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1、 Introduction Basic concepts Origins and History Chapter 1 Introduction to Developmental Biology Part 1 Introduction to Developmental Biology Nature 及其分支杂志在1994年1月 2004 年8月期间刊登了1200多篇发育方面的 论文。 Science 1994年1月2004年8月期间刊 登了1050多篇发育方面的论文。 在Pubmed上可以检索到46.8万篇发育相关 的论文。 Developmental biology is at the cor

2、e of all biology. It deals with the process by which the genes in the fertilized egg control cell behavior in the embryo and so determine its pattern, its form, and much of its behavior. The progress in developmental biology in recent years with the applications of advances in cell and molecular bio

3、logy, has been remarkable and an enormous amount of information is now available. 张红卫等主编，发育生物学， 2001。 樊启昶等主编，发育生物学原理， 2002。 桂建芳等主编，发育生物学， 2002 。 Lewis Wolpert， Principles of Development, Second edition，2002。 Scott F Gilbert，Developmental Biology, Seventh edition，2003。 主要参考教材 Genes and Development， D

4、evelopmental Cell， Development, Developmental Biology, Mechnisms of Development, Annual Reviews of Cell and Developmental Biology, Current Opinion in Genetics and Development. 发育生物学（developmental biology）是应 用现代生物学的技术研究生物发育本质的 科学，主要研究多细胞生物体从生殖细胞 的发生、受精、胚胎发育、生长、衰老和 死亡即生物个体发育（ontogeny）中生命过 程发展的机制。同时，发育

5、生物学也研究 生物种群系统发生（systematics development）的机制。 与传统的胚胎学（embryology）不同，发育 生物学是在20世纪50年代以后，由于分子 生物学、细胞生物学、遗传学以及生物化 学等其他生命学科的发展，并与胚胎学的 相互渗透，才逐渐发展和形成的一门新兴 的生命科学。 传统的胚胎学是研究从动物受精到出生之 间有机体的发育，即胚胎发育。但有机体 的发育在出生后并未停止，甚至大多数成 年生物体也依然继续发育。 随着生长的进行， 人类胚胎在大小和 形态上都发生显著 的变化。 人类身体各部分生长的速度并不相同，九周以后 身体其他部位的生长速度超过了头部。 一些动

6、物能够再 生出失去的器官。 一种蜥蜴（South eastern five-lined skink,东南五线石 龙子）在防御中 丢弃自己的尾巴。 有尾两栖类蝾螈 晶状体的再生 发育生物学的形成和发展本身是多学科相 互渗透的结果，代表了现代生命科学的结 晶。 发育生物学既是重要的基础生命科学，其 研究成果又具有广阔的应用前景，已经成 为当代最活跃的生命科学研究领域之一。 个体发育的基础是细胞分化（cell different- iation）。从个体发育的角度来说，一个单 细胞受精卵如何通过一系列的细胞分裂和 细胞分化，产生有机体内所有形态和功能 不同的细胞，这些细胞之间又如何通过细 胞之间的相

7、互作用共同构建各种组织和器 官，建成一个有机体并完成各种发育过程， 这些都是发育生物学的主要任务。 从另一个角度来讲，发育是遗传信息按一 定的时间和空间顺序表达的结果。发育具 有严格的次序性，发育并不是个别基因的 表达，而是众多基因表达在时间和空间上 的联系和配合。 发育生物学的主要任务是研究生物体发育 的遗传程序及其调控机制。 体节极性基因的不同表达区域表明果蝇体节 的前后轴由不同基因共同控制 hedgehog， wingless和 engrailed基因 在体节分界处 相互作用决定 果蝇腹部刚毛 （小齿）的模 式。 基因控制前后体轴形成的模式图 体轴决定 中胚层分化与器官发生 细胞分化（干

8、细胞、细胞凋亡、细胞分化 决定、基因的重编程、体细胞克隆） 神经发育 发育调节与信号通道 发育与进化 Part 2 Basic concepts of Developmental Biology 发育的主要特征是具有严格的时间和空间 的次序性，这种次序性由发育的遗传程序 控制。 发育是有机体的各种细胞协同作用的结果， 也是一系列基因网络性调控的结果。 多细胞有机体的发育有两个主要的功能： 1. 产生细胞的多样性，并使各种细胞在本世 代有机体种有严格的时间和空间的次序性。 2. 通过繁殖（reproduction）产生新一代的 个体，保证世代的交替和生命的连续。 新个体的生命开始于两性配子 （g

9、amete）精子和卵子的融合，其 融合过程称为受精（fertilization）。 通过受精激活发育的程序，受精卵 开始胚胎发育（embryogenesis）。 海胆卵子细胞表面Bindin受体的不均匀分布 大多数动物的胚胎发育要经过受精、卵裂 （cleavage）、原肠胚形成（gastrulation）、神 经胚形成（neurulation）和器官形成 （organogenesis）等几个主要的胚胎发育阶段 才能发育成为幼体，通过生长发育成为成体。 有些动物如两栖类的个体发育还必需经历变态 （metamorphosis），才能发育成为成体。 哺乳动物卵细胞的受精 爪蟾受精卵的卵裂 胚胎发育过

10、程中身体的主轴 海胆的原肠作用 某些特殊细胞的局 部收缩导致整个片 层的细胞形成褶。 细胞行为建立起基 因活性和发育过程 之间的联系。 基因通过控制细胞 合成的蛋白质控制 细胞的行为。 胚层的形成 发育过程中的决定（定型）和分化。 发育是一个渐进的过程，细胞的发育命运随时间逐渐发生定型。 胞质决定子的位置和不对 称细胞分裂使细胞之间产 生差异。 诱导可使细胞产生诱导可使细胞产生 差别差别，诱导信号能 够以三种方式在细 胞之间传递 。 脊椎动物骨骼肌的分化主要特征 多能造血干细胞形成各种血细胞 法国国旗用于说明模 式建成过程中包括对 位置信息的诠释。 发生分化的细胞 常常分泌一种抑 制性信号作用

11、于 相邻的细胞，结 果形成侧面抑制。 侧面抑制能够形 成空间的模式。 鸡胚的肢芽 胚胎及胚后发育 从受精卵发育成为有机体，实际上 是从一个全能细胞通过一系列的细 胞分化产生有机体全部细胞表型的 过程。细胞分化的结果是形成一定 的细胞表型。人的受精卵通过细胞 分化至少产生250种以上的细胞。 Part 3 Origins and History of Developmental Biology 发育是生物学中古老的话题，而发育生物 学是在胚胎学的基础上发展和形成的一门 新型的生命科学，它揭示了生物体生命周 期动态演变的规律，是生命科学中的新主 角。 生命科学中最活跃的发育生物学古老而又 年轻。

12、发育生物学的发育生物学的 起源起源 最早试图解释发育问 题的是公元前5世纪希 腊的希波克拉底 （Hippocrates）。他用 当时时兴的物理学上 的热、湿度和凝固等 理论来解释发育。 后成论与先成论的持久论争后成论与先成论的持久论争 早在公元前4世纪，Aristotle对于动物胚胎 的不同部分和成体动物各种结构形成的原 因就提出了自己的观点。在观察鸡、星鲛 和一些无脊椎动物胚胎发育的基础上，他 首先提出了胚胎是由简单到复杂逐渐发育 形成的，这个理论后来称为后成论（theory of epigenesis），也称渐成论。他的思想在 19世纪末之前一直占有主要地位 。 William Harve

13、y (1578-1657) Little progress has been made in the next 2000 years after Aristotle. 1st one saw the blastoderm of the chick embryo and noticing the “island” of blood cells. Ex ovo ominia (All from the egg.) 直到公元17世纪后期和18世纪，以精源学精源学 说和卵源学说为代表的先成论说和卵源学说为代表的先成论（theory of performation）占据了统治地位。 两种学说的共同点认为

14、胚胎是成体的雏形， 是配子中固有的结构，胚胎发育仅仅是原 有结构的增大。这两种学说还认为卵子中 含有所有后代的微小胚胎，一个世代包含 下一个世代，使种族得以延续。 Malpighis description of chick embryo in 1673。 Early embryo (top) and 2 days incubation (bottom) 17世纪意大利杰出的胚 胎学家马尔比基（M Malpighi）对鸡胚的发育 作了相当细致的描述， 但也未能摆脱后成论观 点的束缚，他仍然深信 胚胎在形成之初就已经 存在了。 Some performationists believed tha

15、t a homunculus was curled up in the head of each sperm. 1759年，德国科学家Wolff根据自己对鸡胚 发育的仔细观察，认为卵子中并不存在胚 胎结构，胚胎与成体并不相同，胚胎发育 是逐渐变化的过程。 后成论的观点直到19世纪才为人们接受。 细胞理论改变了胚胎发育和遗传学细胞理论改变了胚胎发育和遗传学 的基本原理的基本原理 1839年，德国著名植物学家Schleiden和生理 学家Schwann指出细胞是生命的基本单位； 通过细胞的有丝分裂产生其他的细胞。 发育也必然是逐渐变化的过程。在胚胎发育 过程中，通过受精卵的分裂产生许多新细 胞，同

16、时产生新的细胞类型。人们对受精 以及减数分裂等过程的认识揭开了发育生 物学甚至是整个生物学的新篇章。 发育的嵌合型合调整型发育的嵌合型合调整型 19世纪80年代，Weismann就提出了关于细 胞、染色体和基因与胚胎发育关系的理论。 他认为合子的细胞核含有大量特殊的信息 物质决定子（determinant），在卵裂的 过程中这些决定子被不均匀地分配到子细 胞中去控制子细胞的发育命运。 细胞的命运实际上是由卵裂时所获得的合子 核信息早已预定的，这一类型的发育我们 称为嵌合型发育（mosaic development）。 德国生物学家魏斯曼（August Wisman）发现动物的细胞可以分为 体细

17、胞（somatic cell）和生殖细胞（germ cells）他认为后代的遗传 特征不是来自体细胞，而是来自生殖细胞，生殖细胞并不受体细胞 的影响。 胚胎学家Roux（1887）的实验结果支持Weismannn 的理论。蛙的发育存在嵌合型发育机制。 Driech（1891）首先证明海胆发育过程中存在调整型发 育（regulative development）：胚胎为保证正常的发育， 可以产生胚胎细胞位置的移动和重排。 诱导现象的发现 1924年Spemann和助手Mangold进行了著名 的蝾螈胚孔背唇移植实验蝾螈胚孔背唇移植实验，发现胚孔背唇 具有调控和组织一个几乎完整的胚胎产生 的特殊能

18、力，故称为组织者组织者（organizer）。 发育中诱导和细胞之间相互作用发育中诱导和细胞之间相互作用的重要性 才得到充分的重视。 诱导现象（诱导现象（induction）使人们认识到细胞 之间的相互作用是胚胎发育最重要的核心 问题。 诱导是指一类组织与另一类组织的相互作用， 前者称为诱导者（inducer），后者称为发 应组织，诱导者可指令邻近反应组织的发 育。 遗传学与胚胎学相伴而来 1. 基因论源于胚胎学 由基因型（genotype）控制发育，同时有机 体的表型（phenotype）又受到环境因子与 基因型的共同影响。从基因型到表型的唯 一途径是胚胎发育。 遗传学和发育生物学相伴而生。

19、 基因型和表型的差异 2. 性染色体架起了基因与发育之桥 Morgan等对果蝇伴性遗传（sex-linked inheritance）性状的鉴定以及由此进行的一 系列研究架起了基因与发育之桥。也正是 由于基因论的影响，才推动了以描述形态 为主的胚胎学向致力于阐明发育机制的发 育生物学的进步和发展。 3. 发育遗传学的出现 遗传学家和胚胎学家对发育的争论促进了 发育遗传学理论的建立。 遗传和发育是个体发生过程的两个方面：发 育受遗传程序的控制，遗传特性通过发育 展现出来。遗传学不但与发育生物学相伴 而来，而且相伴而兴。 分子生物学与发育生物学的结合 关于发育的研究虽然已有很长的历史，但 发育生物

20、学是20世纪50年代后才逐渐形成 的。分子生物学的迅速发展促使人们对编 码在DNA上的遗传信息如何控制生物体的 发育等问题进行了深入的探讨。 发育生物学已成为当代生命科学研究的前沿 和热点领域之一。 在许多学者的共同努力下，目前对于果蝇 和线虫发育的分子控制机制已基本得到阐 明。在深入了解果蝇和线虫发育机制的基 础上，近年来又利用发育调控基因在进化 上的保守性，开展了脊椎动物发育分子机 制的深入研究，对于斑马鱼、爪蟾等模式 动物的研究叶取得一系列重大的突破。 胚胎不但要产生不同类型的细胞（细胞分 化），而且要由这些细胞构成功能性的组 织和器官并形成有序空间结构的形体模式 （body plan）

21、。 胚胎细胞形成不同组织、器官，构成有序 空间结构的过程称为图式形成（pattern formation）。 在动物胚胎发育中，最初的图式形成主要 涉及胚轴（embryonic axes）形成及其一系 列相关的细胞分化过程。胚轴指胚胎的前 后轴（anterior -posterior axes）和背 腹 轴（dorsal -ventral axis）。 胚轴的形成是在一系列基因的多层次、网 络性调控下完成的。 爪蟾尾芽期胚胎的前后轴、背腹轴和左右轴（中侧 轴），互成垂直角度。 现已筛选到与胚胎前后轴和背腹轴形成有 关的约50个母体效应基因（maternal effect gene）和120个合

22、子基因（zygotic gene）。 通过对这些基因的研究，我们对果蝇胚轴 形成的调控机制已有了一个较为清晰的认 识。 在果蝇最初的发育中，由母体效应基因构 建位置信息的基本网络，激活合子基因的 表达，控制果蝇形体模式的建立。 一、果蝇胚胎的极性一、果蝇胚胎的极性 果蝇的卵、胚胎、幼虫和成体都具有明确 的前-后轴和背-腹轴。 果蝇形体模式的形成是沿前-后轴和背-腹轴 进行的。果蝇胚胎和幼虫沿前-后轴可分为 头节、3个胸节和8个腹节，两末端又分化 出前面的原头（acron）和尾端的尾节（ telson）；沿背腹轴分化为背部外胚层、腹 侧外胚层、中胚层和羊浆膜。 果蝇沿前 后轴、背 腹轴和中 侧轴

23、建立 形体模式 。 果蝇的原 肠作用。 AB，腹 沟的形成与 闭合；C， 极细胞的形 成；DE ，生殖带的 迁移和逆转 ；F，一龄 幼虫。 果蝇幼虫与成体分节的比较。 早在20 世纪初，胚胎学家就注意到很多动 物定位于受精卵中特定部位的细胞质与胚 胎某些特定部位的发育有关。果蝇卵前、 后极少量细胞质的流失，会分别造成胚胎 缺失头胸部和腹部结构，其他部位细胞质 的少量流失都不会影响形体模式形成。这 说明果蝇卵子前后极的细胞质中含有与果 蝇图式形成有关的信息。 果蝇早期胚轴形成涉及一个由母体效应基 因产物构成的位置信息网络。在这个网络 中，一定浓度的特异性母源性RNA和蛋白 质沿前 后轴和背 腹轴

24、的不同区域分布 ，以激活胚胎基因组的程序。 有4组母体效应基因与果蝇胚轴形成有关， 其中3组与胚胎前 后轴的决定有关，另一 组基因决定胚胎的背腹轴。 决定前后轴的3组母体效应基因包括：前端 系统（anterior system）决定头胸部分节的 区域，后端系统（posterior system）决定分 节的腹部，末端系统（terminal system）决 定胚胎两端不分节的原头区和尾节。 另一组基因即背腹系统（dorsoventral system），决定胚胎的背 腹轴。 在卵子发生过程中，这些母体效应基因的 mRNA由滋养细胞合成转运至卵子，定位于 卵子的一定区域。这些mRNA编码转录因子

25、 或翻译调控蛋白因子，它们在受精后立即 翻译且分布于整个合胞体胚盘中，激活或 抑制一些合子基因的表达，调控果蝇胚轴 的形成。 这些母体效应基因的蛋白质产物又称为形 态发生素（morphogen）。 滋养细胞合成mRNA, rRNA，甚至是完整的核糖体， 并通过细胞间桥的胼合体，单向转运到卵母细胞里。 二、果蝇前二、果蝇前 后轴的形成后轴的形成 1. 果蝇前后极性的产生果蝇前后极性的产生 果蝇的胚胎，幼虫、成体的前后极性均来 源于卵子的极性。 对于调节胚胎前 后轴的形成有4个非常重 要的形态发生素：BICOID(BCD)和 HUNCHBACK(HB)调节胚胎前端结构的形 成，NANOS(NOS)

26、和CAUDAL(CDL)调节胚 胎后端结构的形成。 形态发生素调节首先表达的合子基因，即 缺口基因（gap gene）的表达。 不同浓度缺口基因的蛋白质产物引起成对 控制基因（pair-rule gene）的表达，形成与 前后轴垂直的7条表达带。 成对控制基因蛋白质产物激活体节极性基 因（segment polarity gene）的转录，进一步 将胚胎划分为14个体节。 缺口基因、成对控制基因以及体节极性基 因共同调节同源异型基因（homeotic gene） 的表达，决定每个体节的发育命运。 母源性基 因系统突 变后产生 的结果 。 果蝇形体模式建成过 程中沿前后轴不同层 次基因内的表达。

27、 不同组的基因 顺序表达沿前 后轴建立身体 的模式。 2. 前端组织中心前端组织中心 BICOID（BCD）蛋白浓度梯度 前端系统至少包括4个主要基因，其中bicoid （bcd）基因对于前端结构的决定起关键的作 用。BCD具有组织和决定胚胎极性与空间图 式的功能。 bcd是一种母体效应基因，其mRNA由滋养细 胞合成，后转运至卵子并定位于预定胚胎的 前极。exuperantia、swallow和staufen基因与 bcd mRNA的定位有关。 bcd mRNA由滋养细胞合成，后转移至卵细胞中并定 位于卵细胞的前极。 bicoid基因 对前端结构 的发育是必 需的 。 bcd mRNA 3末

28、端非翻译区中含有与其定位 有关的序列。 受精后bcd mRNA迅速翻译，BCD蛋白在前 端累积并向后端弥散，形成从前向后稳定 的浓度梯度，主要覆盖胚胎前2/3区域。 母源性基因bicoid mRNA在卵子中的分 布以及受精后biocoid 蛋白的浓度梯度。 随着BCD蛋白在胚胎中的扩散 ，这种蛋白质也开始降解 它有着大约30分钟的半衰期。 这种降解对于建立起前后浓度 梯度是非常重要的。 bcd mRNA在 受精后迅速翻 译，形成BCD 蛋白从前到后 的梯度。突变 型的BCD均匀 分布，不能形 成前后浓度梯 度 bcd 基因编码的BCD蛋白是一种转录调节因 子。另一母体效应基因hunchback

29、（hb）是 其靶基因之一, 控制胚胎胸部及头部部分结 构的发育。 hb在合胞体胚盘阶段开始翻译，表达区域 主要位于胚胎前部，HB蛋白从前向后也形 成一种浓度梯度。hb基因的表达受BCD蛋 白浓度梯度的控制，只有BCD蛋白的浓度 达到一定临界值才能启动hb基因的表达。 母源性bicoid蛋白控制合子型基因hunchback 的表达。 四种形态发生素在 果蝇受精卵和胚胎 中沿前后轴分布的 浓度变化。 hunchback又可开启一些 缺口基因如giant、krppel 和knips等基因的表达。缺 口基因按一定顺序沿前后 轴进行表达 。 krppel基因的活性受hunchback蛋白的控制。 不同靶

30、基因的启动子与BCD蛋白具有不同 的亲和力，BCD蛋白的浓度梯度可以同时 特异性地启动不同基因的表达，从而将胚 胎划分为不同的区域。 btd、ems和otd基因很可能也是BCD蛋白的 靶基因。 浓度梯度建立位 置信息的模型 3. 后端组织中心：后端组织中心： NANOS蛋白和CAUDAL蛋白浓度梯度 后端系统包括约10个基因，这些基因的突 变都会导致胚胎腹部的缺失。在这一系统 中起核心作用的是nanos（nos）基因。 后端系统在控制图式形成中起的作用与前 端系统有相似之处，但发挥作用的方式与 前端系统不同。 后端系统并不像BCD蛋白那样起指导性的 作用，不能直接调节合子基因的表达，而 是通过

31、抑制一种转录因子的翻译来进行调 节。 在果蝇卵子发生过程中，nos mRNA定位于 卵子后极。nos基因的编码产物NANOS（ NOS）蛋白活性从后向前弥散形成一种浓 度梯度。NOS蛋白的功能是在胚胎后端区 域抑制母性hb mRNA的翻译。 Nanos mRNA也是由滋养细胞合成，后转运至卵细胞中 ，定位于卵细胞的后极。 母源性hunchback蛋白浓度梯度的建立 hb基因是在卵子发生过程中转录的母体效 应基因，hb mRNA在卵子中是均匀分布的 。在卵裂阶段HB蛋白开始合成。分布在胚 胎后部的hb mRNA的翻译被NOS的浓度梯 度所抑制，而在前部BCD蛋白浓度梯度可 以激活合子hb基因的表

32、达。结果HB蛋白的 分布区域只位于胚胎前半部分。 NOS对hb和bcd基因表达的抑制作用是在翻 译水平上进行的。 另一个重要的母源性产物caudal（cdl） mRNA最初也是均匀分布于整个卵质内， BCD能抑制cdl mRNA的翻译。在BCD活性 从前到后降低的浓度梯度作用下形成CDL 蛋白从后到前降低的浓度梯度。 cdl基因的突变导致腹部体节发育不正常。 四种形态发生素在 果蝇受精卵和胚胎 中沿前后轴分布的 浓度变化。 前端系统和后端 系统蛋白因子之 间的翻译调控确 立了果蝇的前后 轴。 4. 末端系统：末端系统：TORSO信号途径信号途径 末端系统包括约9个母体效应基因。这个系 统基因的

33、失活会导致胚胎不分节的部分， 即前端原头区和后端尾节，缺失。在这一 系统中起关键作用的是torso（tor）基因。 如果前端和后端系统都失活，果蝇胚胎仍 可产生某些前后图式，形成具有两个尾节 的胚胎。 tor基因编码一种跨膜酪氨酸激酶受体（ receptor tyrosine kinase，RTK），在整个合 胞体胚胎的表面表达。 其NH2基端位于细胞膜外，COOH基端位 于细胞膜内。当胚胎前、后端细胞外存在 某种信号分子（配体）时可使TOR特异性 活化，最终导致胚胎前、后末端细胞命运 的特化。torso-like （tsl）基因可能编码这 一配体。 末端系统：Torso信号途径 受体蛋白to

34、rso参与 胚胎末端的特化。 TOR与配体结合后，引起自身磷酸化，经一系 列信号传递，最终激活合子靶基因的表达。在 卵子发生过程中，tsl在卵子前极的边缘细胞和 卵室后端的极性滤泡细胞中表达。TSL蛋白被 释放到卵子两极处的卵周隙中，由于TOR蛋白 过量，TSL不会扩散末端区以外，从而保证tor 基因只在末端区被活化。 除TSL外，末端系统所需要的其他成分如trk、 fssDN和fssDph在胚胎中都是均匀分布的。 Torso信号传 导途径 影响果蝇胚胎前后极性的母体效应基因 A，母源性转录因 子调控缺口基因的 转录；B，母源性 转录因子在确定缺 口基因表达位置时 发挥重要作用。 三、果蝇背三

35、、果蝇背 腹轴的形成腹轴的形成 与果蝇胚轴形成有关的4组母体效应基因中 ，背腹系统最为复杂，涉及约20个基因。 其中dorsal（dl）等基因的突变会导致胚胎 背部化，即产生具有背部结构而没有腹部 结构的胚胎。与此相反，cactus等基因的突 变则引起胚胎腹部化，产生只具有腹部结 构的胚胎。 背腹系统的作用方式与末端系统有相似之 处。通过一种局部分布的信号分子，即定 位于卵子腹侧卵黄膜上的配体激活分布于 腹侧卵黄膜上的受体，进而调节合子基因 的表达。 背-腹系统对合子靶基因表达的调节方式与 前端系统相似，通过一种转录因子的浓度 梯度来完成。 但背腹系统浓度梯度形成的方式却与前端 系统完全不同。

36、dl基因是这一信号传导途径 的最后一个环节，它编码一种转录调节因 子。dl mRNA和DL蛋白在卵子中是均匀分 布。当胚胎发育到第9次细胞核分裂之后， 细胞核迁移到达合胞体胚盘的外周皮质层 ，在腹侧的DL蛋白开始往核内聚集，但背 侧的DL蛋白仍位于胞质中。从而，使DL蛋 白在细胞核内的分布沿背腹轴形成一种浓 度梯度。 DL蛋白定位于细胞 核中的机制。 cactus基因与DL蛋白能 否进入细胞核这一调控 过程有关。CACTUS与 DL结合时，DL蛋白不 能进入细胞核。 toll基因在这一系统中具有及其重要的作用 。TOLL是一种跨膜受体蛋白，其配体分子 也是母源性产物，是sptzle基因编码蛋白

37、的 裂解片段。Sptzle蛋白由卵室腹侧的特异性 滤泡细胞产生，在胚胎发育的早期被释放 定位于卵周隙中。 Sptzle蛋白与DL受体结 合并使之活化，进而激发一系列细胞内信 号传导，最终使CACTUS蛋白降解，DL蛋 白释放进而进入细胞核。 DL蛋白的浓度梯度通过对下游靶基因的调 控，控制沿背-腹轴产生区域特异性的位置 信息。这种浓度梯度在腹侧组织中可活化 合子基因twist （twi）和snail （sna）的表达 ，同时抑制dpp和zen基因的表达，进而指导 腹部结构的发育。dpp和zen基因在胚胎背侧 表达，指导背部结构的发育。 Toll蛋白的活化导致沿背腹轴方向细胞核之间dorsal蛋

38、 白梯度的形成。 果蝇核蛋白dorsal沿背腹 轴的梯度将身体分为不同 部分的模型。 twist和dpp等基因的激活解读dorsal蛋白的浓度梯度 Dpp蛋白的活性在sog蛋白的拮抗作用下局限于胚胎最 背部的区域。 卵子发生过程中体轴的极化卵子发生过程中体轴的极化 果蝇卵子发生过程中，母源性的mRNA和蛋 白是如何进入卵子的？它们又是如何定位 于卵子中特定位置的呢？ 滋养细胞（nurse cell）合成大量的蛋白和 mRNA通过胞质桥（cytoplasmic bridge）转 运至卵细胞中。滤泡细胞在决定卵轴极性 方面发挥这重要的作用。 果蝇卵子的发育 果蝇卵子与15个滋养细胞相连，被一层滤泡

39、细胞（ 700个左右）覆盖。卵细胞和滤泡细胞协同作用确定 将来卵子的背腹轴。图示一个基因仅在卵细胞背前方 的滤泡细胞中表达。 果蝇的卵细胞进入卵室（egg chamber）的 后端，与后端的滤泡细胞建立联系。但卵 细胞与前端的滤泡细胞被滋养细胞隔开。 卵细胞中合成gurken mRNA，而gurken蛋白 在局部分泌。Gurken蛋白与后极滤泡细胞 上表达的受体torpedo的结合引起相邻的滤 泡细胞特化为后极滤泡细胞。 后极滤泡细胞发送信号至卵细胞，重排细 胞骨架微管，从而将BCD和oskar蛋白分别 定位于卵的前端和后端确定了卵的前后轴 。随后卵细胞的核运动到将来的背侧， gurken蛋白

40、的局部释放使相邻的滤泡细胞特 化为背部的滤泡细胞，卵子将来的背方也 得到确定。 果蝇卵子 发生过程 中前后和 背腹轴的 特化。 滤泡细胞的 相互作用可 引起卵母细 胞前后和背 腹轴的特化 。 在卵子发生过程中，滤泡细胞背腹极性的 获得是由卵细胞的信号调控的。这个过程 与TOR途径有相似之处，但是信号传递的 方式却相反。这个信号传递途径至少包括7 个基因，这些基因的突变会影响卵壳和卵 的极性。grk、top或cni的突变产生腹部化的 胚胎，而fs(1)k10、sqd、spir或capu的失活 则产生背部化的卵和胚胎。 四、分节基因与胚胎体节的形成四、分节基因与胚胎体节的形成 分节基因的功能是把早

41、期胚胎沿前 后轴 分为一系列重复的体节原基。分节基因的 突变可使胚胎缺失某些体节或体节的某些 部分。根据分节基因的突变表型及作用方 式可分为三类：缺口基因、成对控制基因 和体节极性基因，这三类基因的调控是逐 级进行的。 首先由母体效应基因控制缺口基因的活化 ，其次缺口基因之间互相调节彼此的转录 且共同调节成对控制基因的表达，然后成 对控制基因之间相互作用，把胚体分隔成 为一系列重复的体节，并且进一步控制体 节极性基因的表达。所以，胚盘末期的每 一个体节原基都具有其独特基因表达的组 合，从而决定每个体节的特征。 缺口基因（gap gene）的表达区域为一些较 宽的区域，每个区域的宽度约相当于3个

42、体 节，表达区之间可有部分重叠。当缺口基 因突变时胚胎缺失相应的区域。缺口基因 直接受母体效应基因的调控。 缺口基因最初通常在整个胚胎中都有较弱的 表达，然后随着卵裂的进行逐渐变成一些 不连续的区域。缺口基因的表达最初由母 体效应基因启动，其表达图式的维持可能 依赖于缺口基因之间的相互作用。 Gap基因 Krppel在果蝇 胚胎发育过程 中不同时期的 表达。 成对控制基因（pair-rule gene)的表达区域以 两个体节为单位且具有周期性，在相互间 隔的一个副体节中表达。这些基因的功能 是把缺口基因确定的区域进一步分成体节 。 成对控制基因的表达是胚胎出现分节的最 早标志，它们在细胞化胚盘

43、期第13次核分 裂时表达。表达图式沿前后轴形成一系列 斑马纹状的条带，将胚胎分为预定体节。 hunchback又可开启一些 缺口基因如giant、krppel 和knips等基因的表达。缺 口基因按一定顺序沿前后 轴进行表达 。 果蝇胚胎进行细胞化之前 成对控制基因even-skipped （blue）和fushi tarazu（brown）的条纹状表达模式。 Pair-rule 基因fushi tarazu在果蝇胚胎发育不同时期的 表达。 有三个基因直接受到缺口基因的调控，即 hairy、even-skipped（eve）和runt基因，称 为初级成对控制基因。缺口基因可以识别 初级成对控制

44、基因的启动子。 关于缺口基因的作用方式还不是很清楚。有 些证据表明缺口蛋白对成对控制基因表达 起抑制作用，但也有实验表明缺口基因既 可以在一定的带区活化基因表达，又可同 时抑制其他表达带区的形成。 成对控制基因hairy的表达模式 缺口基因的作用方式： 缺口基因蛋白对even-skipped基因表达的调控。 体节极性基因（segment polarity gene）在每 一体节的特定区域细胞中表达。engrailed（ en）、hedgehog （hh）和wingless（wg）基 因是最重要的体节极性基因。前两者在每 一副体节最前端的一列细胞中表达，而后 者在每一副体节的最后一列细胞中表达；

45、 这两个基因的表达界限正好确立了副体节 的界线。 果蝇晚期胚胎和幼体的每个体节由前一副 体节的后区和后一副体节的前区构成。 果蝇晚期胚胎（11期）中engrailed基因的表达。 体节极性基因engrailed在果蝇胚胎发育不同时期的 表达。 体节极性基因的表达区域。 hedgehog、 wingless和 engrailed基因 和蛋白在区室 分界处的相互 作用控制小齿 模式的建成。 engrailed、wingless和hedgehog的相互作用 hedgehog信号途 径。 果蝇早期胚 胎、晚期胚 胎和成体中 副体节和体 节的对应关 系。 在体节界限确定之后每个体节的结构被进 一步特化，

46、此过程由主调节基因（master regulatory gene）或称为同源异型选择者基 因调控完成。同源异型选择者基因的突变 或异位表达可引起同源转化现象（homeotic transformation）。同源异型选择者基因表达 图式的建立受成对控制基因和缺口基因的 调控。 果蝇大部分同源异型选择者基因位于3号染 色体相邻的两个区域，其一为触角足复合 体Antp-C，另一个为双胸复合体BX-C，二 者统称同源异型复合体HOM-C。 HOM- C基因的结构是十分复杂的，有的基 因有多个启动子和多个转录起始位点。 其 另一个重要特征是都含有一段的保守序列 ，称为同源异型框（homeobox）。含

47、有同 源异型框的基因统称为同源异型框基因（ homeobox gene）。 由同源异型框编码的同源异型结构域（ homeodomain）可形成与DNA特异性结合的 螺旋-转角-螺旋结构（helix-turn-helix）。 HOM-C同源异型框 形成与DNA特异结 合的螺旋-转角-螺旋 结构。 果蝇 HOM-C 的区域表 达进一步 特化体节 。 果蝇HOM-C的表达使每一个体节被进一步特化， 这一机制在无脊椎动物和脊椎动物中都十分保守。 Hox基因在小鼠体节中的表达 目前对果蝇胚胎早期发育机制已基本了解 ，胚胎的前 后轴和背 腹轴分别独立地 由母体效应基因产物决定。这些母体效应 基因主要编码转

48、录因子，它们的产物通常 形成一种浓度梯度并产生特异的位置信息 ，以进一步激活一系列合子基因的表达。 随着这些基因的表达，胚胎被分成不同的 区域。每个区域表达特异性基因的组合， 沿前 后轴形成间隔性的图式，即体节的 前体形式。最后每一体节通过HOM-C基因 的特异性表达而确定其特征。 两栖类是调整型胚胎发育的典型模型，也 是在胚轴形成机制方面了解较多的脊椎动 物。 脊椎动物胚轴的形成不仅与定位于囊胚期 大量分裂球中的各种决定因子相关，更重 要的作用机制则存在于以后的发育阶段， 发生在邻近细胞之间的一系列相互作用。 两栖类胚胎的背- 腹轴和前-后轴是由受精时 卵质的重新分布而决定的。受精时在精子

49、入卵处的对面产生有色素差异的灰色新月 区，由此标志预定胚胎的背侧，精子进入 的一侧发育成为胚胎的腹侧。在动物极附 近的背侧形成头部，而与其相反的一侧形 成尾，从而形成胚胎的背-腹轴和前-后轴。 中侧轴或左右轴是随着脊索的形成而确定 的。 受精时的皮 层转动形成 两栖类的左 右对称。 一、组织者和Nieuwkoop 中心 在原肠作用过程中，由组织者（organizer） 诱导背部外胚层形成中枢神经系统的原基 神经管，并作用于侧中胚层共同形成背- 腹轴和前-后轴。 背唇细胞及其衍生物脊索和脊索中胚层虽 然还不足以作为整个胚胎的诱导者，在以 后器官原基形成和器官形成中都存在诱导 作用，但组织者启动了

50、胚胎发育中的一系 列诱导事件。 组织者细胞在早期胚胎发育中的重要功能： 1）组织者能够启动原肠作用； 2）组织者细胞有能力发育成背部中胚层包 括前脊索板，脊索中胚层等； 3）组织者能够诱导外胚层背部化形成神经 板，并使后者发育为神经管。 4） 组织者能够诱导其周围的中胚层背部化 ，分化为侧板中胚层，而不是腹侧中胚层 。 爪蟾和其他脊椎动物胚胎前-后轴的形成在 背-腹轴形成之后，胚胎的背部一旦建立随 即开始中胚层细胞的内卷运动，并建立前- 后轴。 最先经过胚孔背唇迁入的中胚层细胞产生 前端结构，从侧唇和腹唇迁入的中胚层细 胞形成后端结构。 2. Nieuwkoop中心 在两栖类囊胚中最靠近背侧的