2021年诺贝尔化学奖有机小分子不对称催化与2022年高考化学复习备考.docx

1、2021 年诺贝尔化学奖与 2022 年高考化学复习备考 10 月 6 日北京时间 17 时 50 分许，德国科学家本亚明利斯特 （Benjamin List）和美国科学家戴维麦克米伦（David MacMillan）， 因 “开发了不对称有机催化”获得 2021 年诺贝尔化学奖。 2021 年诺贝尔化学奖得主： 德国科学家本亚明 利斯特 （Benjamin List） 和美国科学家戴维麦克米伦（David MacMillan） 本亚明利斯特（Benjamin List），德国马克斯普朗克煤炭研究所 （Max-Planck-Institut fr Kohlenforschung）所长、德国科学

2、院院士。 利斯特 1968 年出生于德国法兰克福， 1997 年在法兰克福大学 （University Frankfurt）获得博士学位。1999 年在美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）任副教授，随后加入马克斯普朗克煤炭研究所。 利斯特目前还担任德国科隆大学荣誉教授。他曾于 2009 年获得汤森路透引 文桂冠奖（Thomson Reuters Citation Laureate），2016 年获得莱布尼茨 奖（Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize）。 戴维麦克米伦（David MacMillan），美国普林斯顿大学（Princ

3、eton University）化学教授，美国国家科学院院士。麦克米伦 1968 年出生于 英国苏格兰的贝尔斯希尔（Bellshill），1996 年在美国加利福尼亚大学 尔湾分校（University of California, Irvine）获得博士学位，随后进 入美国哈佛大学 （Harvard University） 从事博士后研究。 1998 年-2006 年 先后在美国加利福尼亚大学伯克利分校、加州理工学院任教。2006 年加入 普林斯顿大学。他曾获得 2004 年英国皇家化学会 Corday-Morgan 奖章、 2015 年 Harrison Howe 奖、2017 年野依良治

4、奖等多个化学领域奖项，同 时还是英国皇家化学会旗下著名期刊Chemical Science的创刊主编。 诺奖官方解读 他们的工具彻底改变了分子合成 化学家可以将小的化学构件连接在一起，以此创造新分子，但控制看 不见的化合底物，并令它们以所需的方式结合是非常困难的。本亚明利 斯特和戴维麦克米伦因开发了有机催化（organocatalysis）这种全新而 巧妙的分子构建工具荣获 2021 年诺贝尔化学奖，这一工具不仅可以被用 来研发新药，还能让化学更环保。 工业界和学界的许多领域都依赖于化学家构建新型功能性分子的能力。 这些新型分子可以用在任何领域：在太阳能电池中捕获光，或在电池中扮 演储能角色；

5、既可以用来制造轻便跑鞋，也能抑制机体疾病进程。 然而，如果将大自然催生化学反应的能力与我们自己的能力进行比较， 我们就会发现，人类像是一直处于石器时代一样停滞不前。演化已经造就 了极其特殊的工具酶，用于构建赋予生命形状、颜色和功能的分子复 合物。化学家们最初将这些化学杰作分离出来时，他们只能对演化投以钦 佩的目光，而他们自己用来构建分子的工具箱里的锤子和凿子既粗钝又不 可靠。因此，当他们复制大自然的产物时，往往会得到很多不需要的副产 品。 精细化学的新工具 化学家向工具箱里添加的每一种新工具，都提高了我们构建分子的精 度。科学家非常缓慢但切实地将化学从凿刻石头发展成为了一门更加精细 的工艺。这

6、对人类有很大好处，其中一些工具已获得了诺贝尔化学奖。 图 2 ：许多分子以两种变体存在，其中一种的结构是另一种的镜像， 它们通常会对人类机体产生完全不同的影响。例如，柠烯（limonene）分 子中的一种具有柠檬香味，而其镜像分子的味道则像橙子。 2021 年诺贝尔化学奖表彰的发现，将人类构建分子的工作提升到了一 个全新的水平。它不仅使化学更加环保，而且使合成不对称分子变得更加 容易。在构建化合物的过程中，我们经常会得到两个结构互为镜像的分子， 就像我们的双手一样。化学家通常只想要其中的一个尤其是在生产药 物时，但他们很难找到有效的方法。本亚明利斯特和戴维麦克米伦开 发的“不对称有机催化”既简

7、单又精彩。事实上，很多人都奇怪为什么我 们没有早点想到它。 到底是为什么？这不是一个容易回答的问题，但在我们尝试之前，须 要快速回顾一下历史。我们将定义“催化”（catalysis）和“催化剂” （catalyst）这两个术语，为 2021 年诺贝尔化学奖做好铺垫。 催化剂：加速化学反应 19 世纪，当化学家开始探索不同化学物质与彼此发生反应的方式时， 他们有了一些奇异的发现。例如，如果他们将银放入装有过氧化氢（H2O2 ） 的烧杯中，过氧化氢会突然开始分解为水（H2O）和氧气（O2），但触发这 一过程的银似乎完全没有受到反应的影响。同样地，从发芽的谷物中获取的 一种物质，可以将淀粉分解成葡萄

8、糖。 1835 年， 著名的瑞典化学家雅各布斯贝采利乌斯 （Jacob Berzelius） 在其中发现了规律。在一次描述物理和化学最新进展的瑞典皇家科学院 （Royal Swedish Academy of Sciences）的年度报告中，他描述了一种可 以“产生化学活性”的新型“力”。他列举了好些例子，在这些实例中， 一种物质只要“到场”，就能开启化学反应，说明这似乎是一种比此前想 象中要普遍得多的现象。他认为该物质具有催化力（catalytic force）， 并称这种现象本身为催化作用（catalysis）。 催化剂带来了塑料、香水和美味的食物 自贝采利乌斯之后，不计其数的水流从实验化

9、学家的反应器中穿过， 他们发现了许多可以分解分子，或将它们组装在一起的催化剂。多亏这些 催化剂，人们现在才可以生产日常生活中使用的数千种不同的物质，例如 药品、塑料、香水和食用香精。事实上，据估计，全球 GDP 总量的 35% 都 以某种方式与化学催化有关。 原则上，在 21 世纪之前，我们发现的所有催化剂都分属于两大类， 它们要么是金属，要么是酶。金属通常是极好的催化剂，因为它们有一种 特殊能力，可以在化学过程中暂时容纳电子，或将电子提供给其他分子。 这有助于松化分子中原子之间的键，原本很牢固的化学键可能被破坏，并 形成新的键。 然而，一些金属催化剂的问题是，它们对氧气和水非常敏感，因而只

10、能在没有氧气和水的环境下发挥作用，而这在大型工业中难以实现。此外， 许多金属催化剂都是重金属，对环境有害。 生命的催化过程精细至极 第二大类的催化剂由一种叫做酶的蛋白质构成。所有的生物体内都有 成千上万种不同的酶，以驱动生命所必需的化学反应。许多酶是不对称催 化的专家，并且原则上来说它们总能催化产生两种镜像分子中的某一种。 酶也总是协同工作，当一种酶完成反应时，另一种酶就会接手之后的反应。 通过这种方式，酶可以以惊人的精度构建复杂的分子，例如胆固醇、叶绿 素，或是被称作士的宁（strychnine，又称番木鳖碱）的毒素这是我 们所知道的最复杂的分子之一（之后我们还将提到它）。 由于酶是如此有效

11、的催化剂，20 世纪 90 年代的研究人员试图开发新 的酶变体，来驱动人类所需的化学反应。其中一个团队来自美国加利福尼 亚州南部的斯克里普斯研究所（Scripps Research Institute），由已故 的卡洛斯F巴尔巴斯（Carlos F. Barbas III）领导，而当今年诺贝尔 化学奖背后的那个绝妙的点子诞生之时，本亚明利斯特是巴尔巴斯团队 中的博士后。 本亚明利斯特跳出了思维定式. 本亚明利斯特的研究对象是催化抗体。一般来说，抗体会附着在人 体中的外来病毒或细菌上。但斯克里普斯研究所的科学家对其进行了重新 设计，使它们能够驱动化学反应。 在研究催化抗体的过程中，本亚明对酶的实

12、际工作方式展开了思考。 酶通常是由数百个氨基酸构成的大分子，除了这些氨基酸外，酶还有相当 一部分结构中含有帮助驱动化学过程的金属。但问题的关键就在此处，许 多酶并不依靠金属的帮助来催化化学反应。恰恰相反，反应是靠这些酶中 的一个或几个单独的氨基酸驱动的。本亚明跳出了既有的思维定式，提出 了一个问题：氨基酸必须作为酶的一部分，才能催化化学反应吗？单个氨 基酸，或类似的其它简单分子，是否也能起到相同的作用？ 革命性成果诞生 本亚明知道，从 20 世纪 70 年代早期开始，就有研究使用一种名为 脯氨酸 （proline） 的氨基酸作为催化剂但那是至少 25 年前的事情了。 如果脯氨酸当真是一种有效的

13、催化剂，应该会有人继续研究它吧？ 本亚明或多或少是这么想的：没有人继续研究这一现象，是因为它并 不是十分有效。在不抱任何实际希望的情况下，他对脯氨酸是否能催化两 个不同分子的碳原子相结合的羟醛缩合反应进行了测试。令人惊讶的是， 这次简单的尝试，立刻获得了成功。 图 3：1-酶由数百个氨基酸构成，但与化学反应相关的往往只是其中 的极少数氨基酸。本亚明利斯特开始思考，想获得一种催化剂，是否一 定需要完整的酶？2-本亚明利斯特测试了一种名为脯氨酸的氨基酸是否 能够催化化学反应。尽管很简单，但脯氨酸的催化十分有效。脯氨酸的一 个氮原子能够在化学反应中提供或容纳电子。 本亚明利斯特找到了未来的方向 本亚

14、明利斯特的实验中不仅证明了脯氨酸是一种有效的催化剂，还 证明了这种氨基酸能够驱动不对称催化（asymmetric catalysis）：在一 个分子的两种镜像异构中，其中的一种异构体比另一种是更为普遍的催化 产物。 与那之前测试了脯氨酸催化剂的研究者不同，本亚明利斯特弄清了 脯氨酸的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。 它是一种十分简单、廉价且对环境友好的分子。在 2000 年 2 月发表这一 发现时，利斯特描述了有机分子不对称催化这一潜力巨大的全新概念： “这 些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一。” 不过，这些研究并非只有他一个人在做。在美国加利福尼亚北部的一 个实

15、验室里，戴维麦克米伦也在朝着相同的目标努力。 戴维麦克米伦放弃了“娇气”的金属 上面故事发生的两年前，戴维麦克米伦离开哈佛大学，加入了加利 福尼亚大学伯克利分校。在哈佛，他曾致力于利用金属改进不对称催化。 这个领域吸引了大量研究人员的注意力，但戴维麦克米伦发现，开发出 的金属催化剂极少在工业中得到应用。他开始思考原因，并认定，敏感金 属的应用太过复杂、昂贵。在实验室中实现某些金属催化剂所需的无氧和 无水条件相对容易，但在大规模工业生产中实现这种条件是十分复杂的。 他总结认为，自己有必要重新思考正在开发的化学工具是否有用。因 此，在加入伯克利时，他把金属留在了身后。 开发更简单的催化剂形式 与金

16、属相反，戴维麦克米伦开始开发一种简单的有机分子。它能够 像金属一样暂时提供或容纳电子。这里我们需要对有机分子简言之， 所有生物的构成分子给出定义。有机分子有一个稳定的碳原子骨架， 活性化学基团附着在碳骨架上，通常含有氧、氮、硫或磷。 有机分子由简单的常见元素构成，但根据构成方式的不同，它们可能 具有复杂的性质。戴维麦克米伦的化学知识告诉他，若要有机分子催化 他感兴趣的反应，它必须能够形成亚胺离子。它包含氮原子，对电子有亲 和力。 他 选 择 了 几 种 具 有 所 需 性 质 的 有 机 分 子 ， 测 试 了 它 们 驱 动 Diels-Alder 反应的能力。化学家们用这种反应来构建碳原子

17、环。正如他 所期望和相信的，这些分子的催化作用十分出色。一些有机分子在不对称 催化上也表现优异。在两种可能的镜像异构产物中，其中一种占到了 90% 以上。 图 4：1-戴维麦克米伦曾研究的金属催化剂极易被湿度破坏。他由 此开始思考，是否存在开发一种更加耐久的催化剂的可能性。2-他设计了 一些能够生成亚胺离子的简单的分子，其中之一被证明在不对称催化中表 现优异。 “有机催化”术语的诞生 当戴维麦克米伦准备发表结果时，他意识到他发现的催化概念需要 一个名字。事实上，此前已经有研究人员成功地使用有机小分子催化化学 反应，但这些都是孤立案例，没有人意识到这种方法可以推广。 戴维麦克米伦想找到一个术语来

18、描述该方法，以便其他研究人员了 解 还 有 更 多 的 有 机 催 化 剂 等 待 发 现 。 他 的 选 择 是 有 机 催 化 （organocatalysis）。 2000 年 1 月，就在本亚明利斯特发表他的发现之前，戴维麦克 米伦向科学期刊提交了他的手稿。他在论文导语中宣布：“在此，我们引 入了一种新的有机催化策略，我们预计该策略将适用于一系列不对称转 化。” 有机催化得到大量使用 本亚明利斯特和戴维麦克米伦各自独立地发现了一个全新的催化 概念。自 2000 年以来，该领域的发展几乎像一场淘金热，其中利斯特和 麦克米伦保持领先地位。他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用 于驱动各

19、种各样的化学反应。 有机催化剂不仅通常由简单分子组成，在某些情况下还可以应用于流 水线，就像自然界的酶一样。过去在化工生产过程中，需要对每个中间产 品进行分离纯化，否则会产出过多的副产品。这导致在化学合成的每个步 骤中都会丢失一些物质。 有机催化剂的宽容度要高得多，因为相对而言，在更多的情况下，生 产过程中的几个步骤可以连续执行。这称为级联反应（cascade reaction） ， 可以显著减少化学制造中的浪费。 士的宁合成效率提升 7000 倍 体现有机催化如何让化学合成更高效的一个例子，就是合成天然存在 且极其复杂的士的宁分子。许多人从“谋杀小说女王“阿加莎克里斯蒂 （Agatha Ch

20、ristie）的书中知道了士的宁。然而，对于化学家来说，士的 宁就像一个魔方：一个你想用尽可能少的步骤解决的挑战。 1952 年士的宁被首次合成时，它需要 29 次不同的化学反应，只有 0.0009% 的初始材料合成了士的宁。剩下的就浪费了。 到 2011 年，研究人员能够使用有机催化和级联反应，仅用 12 步就 合成了士的宁，并且生产过程的效率提高了 7000 倍。 有机催化在药物生产中的重要地位 有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在化学 家实现不对称催化之前，许多药物都包含一个分子的两个镜像，其中一个 是具有疗效的，而另一个有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是 196

21、0 年代的沙利度胺（thalidomide）丑闻，该药物分子中的一个镜像结构可导 致发育中的人类胚胎严重畸形，多达数千人受害。 如今，使用有机催化，研究人员得以通过相对简单的方式大量制造多 种不对称分子。例如，他们可以人工合成候选药物成分，而这些成分原本 只能从稀有植物或深海生物中少量提取。 在制药公司，该方法还用于简化现有药物的生产。这方面的例子包括 用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀（paroxetine），以及用于治疗呼吸道感 染的抗病毒药物奥司他韦（oseltamivir）。 最简单的想法往往最难想象 我们可以列出数千个有机催化应用案例，但为什么没有人更早地提出 这种简单、绿色和廉价的非对称催化概念？这个问题有很多答案。其一是 简单的想法往往最难想象。我们的观点被与世界应该如何运作有关的强烈 先入之见所掩盖，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。本亚明利 斯特和戴维麦克米伦成功地打破了这些先入之见，找到了一个巧妙的解 决方案，解决了化学家几十年来一直在努力克服的问题。如今，有机催化 剂才得以为人类带来最大利益