生物化学与分子生物学课件：肝的生物化学王涵多.ppt

1、G-6-P 酶：肝糖原分解酶：肝糖原分解糖异生的酶糖异生的酶异构酶异构酶含有含有肝功肝功高血糖高血糖低血糖低血糖长期饥饿只要供水，经糖异生可较长时间的生存。长期饥饿只要供水，经糖异生可较长时间的生存。肝细胞中约肝细胞中约15Glucose经磷酸戊糖途径分解，为经磷酸戊糖途径分解，为 FA和和Ch等等合成提供必须的等等合成提供必须的NADPH。通过糖醛酸代谢生成通过糖醛酸代谢生成UDP-葡萄糖醛酸，参与肝脏生物葡萄糖醛酸，参与肝脏生物 转化作用。转化作用。二、肝脏在蛋白质代谢中的作用二、肝脏在蛋白质代谢中的作用1. 1.肝脏是合成蛋白质的重要器官肝脏是合成蛋白质的重要器官合成特点合成特点数量多数

2、量多:占机体日合成总量的占机体日合成总量的40%速度快速度快清清Pr合成到分泌合成到分泌:20-30分钟。分钟。12克克/天天鼠肝切除鼠肝切除2/3,10-20天恢复天恢复种类多种类多肝自身肝自身Pr和和 酶酶载脂载脂Pr和脂蛋白和脂蛋白分泌Pr清蛋白清蛋白:全部全部,-球蛋白球蛋白75%纤维蛋白原纤维蛋白原凝血因子：凝血因子：8/124. 4. 肝脏是胺类物质解毒的重要器官肝脏是胺类物质解毒的重要器官Phe苯乙胺苯乙胺Tyr酪胺酪胺CO2单胺氧化酶肝氧化分解氧化分解（清除）（清除）肝功下降肝功下降门脉高压门脉高压侧支循环形成侧支循环形成芳香胺类经血脑芳香胺类经血脑屏障进入屏障进入N组织组织-

3、羥化-羥酪胺、羥酪胺、 苯乙醇胺苯乙醇胺抑制儿茶抑制儿茶酚胺合成酚胺合成肝性脑病肝性脑病“假神经递质假神经递质”学说学说结构与儿茶结构与儿茶酚胺相似酚胺相似 儿茶酚胺是含有儿茶酚胺是含有邻苯二酚邻苯二酚(即即儿茶酚儿茶酚)的胺类的胺类化合物。通常，儿茶酚胺是指去甲肾上腺素、肾化合物。通常，儿茶酚胺是指去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺。这三种儿茶酚胺都是由酪氨酸上腺素和多巴胺。这三种儿茶酚胺都是由酪氨酸代谢生成。代谢生成。 肝脏参与肝脏参与Vit的吸收、储存、运输和转化作用的吸收、储存、运输和转化作用1.吸收吸收 胆汁酸盐既帮助脂类吸收，也促使脂溶性胆汁酸盐既帮助脂类吸收，也促使脂溶性Vit的吸收

4、。的吸收。当：当： 胆汁酸盐胆汁酸盐脂溶性脂溶性Vit缺乏缺乏肝功肝功2. 储存：储存： 肝脏是体内储存肝脏是体内储存Vit最多的地方最多的地方表现在表现在数量多：VitA95在肝（需要量的60倍）种类多：A、E、K、B2、PP、B6、B12等 中医有：中医有：“肝开窍于目肝开窍于目”和和“以脏补脏以脏补脏”的理的理论。论。3. 运输运输肝合成肝合成视黄醇结合视黄醇结合PrVitD结合结合Pr：85VitD代谢物与之结合运输代谢物与之结合运输肝病时肝病时Vit存储存储易患易患Vit缺乏症。如缺乏症。如夜盲症夜盲症A3. 运输运输肝合成肝合成视黄醇结合视黄醇结合PrVitD结合结合Pr：85Vi

5、tD代谢物与之结合运输代谢物与之结合运输肝病时肝病时Vit存储存储易患易患Vit缺乏症。如缺乏症。如夜盲症夜盲症2. 临床维生素类用药会趋向于由原型向转化型临床维生素类用药会趋向于由原型向转化型3. 维生素维生素C的氧化型对机体有不利影响，要避光保存。的氧化型对机体有不利影响，要避光保存。 维 生 素 肝内转化利用产物-胡萝卜素胡萝卜素 Vit AVit D3 25-OH-D3B1 TPPB2 FMN、FADPP NAD、 NADP泛酸泛酸 CoA-SH叶酸叶酸 FH4B6 吡哆酸吡哆酸PP（甲基化）（甲基化） 甲基烟酸、甲基烟酰胺甲基烟酸、甲基烟酰胺4. 转化和利用（下表）转化和利用（下表）

6、1. 有何作用？有何作用？ a.对激素起灭活与调节的作用对激素起灭活与调节的作用 b.合成某些合成某些Pr作为激素运输的载体作为激素运输的载体 如：清如：清Pr、1-球蛋白球蛋白固醇类激素：糖、盐皮质激素、性激素固醇类激素：糖、盐皮质激素、性激素Pr、多肽、多肽、AA衍生物：胰岛素、衍生物：胰岛素、ADH等等其他：如其他：如 甲状旁腺素等甲状旁腺素等3. 怎样灭活？方式怎样灭活？方式氧化还原氧化还原酶促水解酶促水解结合结合（生物转化）（生物转化）严重肝病患者严重肝病患者激素灭活能力激素灭活能力雌性激素、醛固酮、雌性激素、醛固酮、ADH出现出现蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌水钠潴留水钠潴留NH2NH2HO

7、物质物质酶名称酶名称 定位定位供体供体被结合对象被结合对象GAGA基转移基转移酶酶微粒体微粒体UDPGA胆红素、雌性激素、醛固胆红素、雌性激素、醛固酮、酚、吗啡酮、酚、吗啡 等等H2SO4硫酸基转移硫酸基转移酶酶胞浆胞浆PAPS酚、醇、芳香胺等酚、醇、芳香胺等乙酰基乙酰基乙酰基转移乙酰基转移酶酶胞浆胞浆乙酰乙酰CoA芳香胺、胺芳香胺、胺CH3甲基转移酶甲基转移酶胞浆胞浆SAM生物胺、吡啶、喹啉等生物胺、吡啶、喹啉等甘氨酸甘氨酸酰基转移酶酰基转移酶线粒体线粒体甘氨酸甘氨酸酰基酰基CoA（如：苯甲酰（如：苯甲酰CoA）GSHGSH转转移酶移酶胞浆胞浆GSH环氧化物、卤化物、胰岛环氧化物、卤化物、胰

8、岛素等素等结合反应的物质、酶类、供体与对象结合反应的物质、酶类、供体与对象n催化酶催化酶:1. 1. 与与GAGA结合是最为重要和普遍的结合方式。结合是最为重要和普遍的结合方式。UDPGA UDPGA 为为其活性供体。其活性供体。2. UDPGA 2. UDPGA 转移酶，能将转移酶，能将GAGA基转移到毒物或其他活性物质基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成的羟基、氨基及羧基上，形成GAGA苷。苷。3. 3. 胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在胆红素、类固醇激素、吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与肝脏与GAGA结合而进行生物转化。结合而进行生物转化。4. 4. 临

9、床上，用临床上，用GAGA类制剂类制剂( (如肝泰乐如肝泰乐) )治疗肝病，其目的在于治疗肝病，其目的在于增强肝脏的生物转化功能。给病人输入葡萄糖不但能补增强肝脏的生物转化功能。给病人输入葡萄糖不但能补充热能，减少充热能，减少PrPr消耗，还能增强肝脏的解毒功能。消耗，还能增强肝脏的解毒功能。OOHOHO3SONOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoANCONH2+ S-腺苷甲硫氨酸甲基转移酶NCONH2CH3+ S-腺苷同型半胱氨酸HC O OHHOOHOH3712胆酸胆酸结构特点：结构特点：1. 24个个C原子组成，原子组成，A/B顺式；顺式；2. 17-

10、碳上连五碳羧酸；碳上连五碳羧酸；3. 3，7，12碳上有碳上有2或或3个个-OH;4. -COOH常与常与Gly或牛磺酸结合成结或牛磺酸结合成结合型初级胆汁酸合型初级胆汁酸H2NCH2COOH （甘氨酸）（甘氨酸）H2N（CH2）2SO3H （牛磺酸）（牛磺酸）胆固醇胆固醇原料：胆固醇原料：胆固醇条件：条件：NADPHH部位：肝细胞部位：肝细胞产物：游离型和结合型初级胆汁酸产物：游离型和结合型初级胆汁酸牛磺酸牛磺酸合成过程：合成过程：NADPHNADP +H +7- 羟化酶羟化酶7- 羟化羟化ChNADP +NADPHH +胆酸胆酸鹅脱氧鹅脱氧胆酸胆酸 甘氨胆酸甘氨胆酸 牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨鹅

11、脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸Gly3-, 12- 羟化酶羟化酶+结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸游离型胆汁酸游离型胆汁酸HCOOHOHOHOH3127HCOOHOHOH3127HCOOHOH3127HCOOHOHOH3127HCOOHOHO HO H312724HOHOH3712HOHOHOH3127HOHOHOH3127131498101711151656142OHCH3OHCH3COHNCH2HOOCCH3OH 部位部位: :肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中 原料原料: :胆固醇胆固醇NN HNNOCOOOHCOHHOHH胆红素的生成过程示意图胆红素的生成

12、过程示意图NNNNHOOCFe2+HOOC2O2NADPH+H+NADP+CO +H2OFe3+HNHNPNPHNOONADPH+H+NADP+HNHNPPHNOOHH血 红 素胆 绿 素胆 红 素血 红 素 加 氧 酶胆 绿 素 还 原 酶HN（二）、胆红素在血液中的运输（二）、胆红素在血液中的运输 胆红素性质胆红素性质疏水疏水亲脂亲脂 运输需解决运输需解决增加水溶性增加水溶性与清蛋白结合与清蛋白结合防止扩散入细胞防止扩散入细胞运输方式：清蛋白运输方式：清蛋白BR(胆红素胆红素Bilirubin)运输能力：运输能力：2025mg/100ml血浆（血浆（16mgBR/g Alb)注意：注意：A

13、lb与与BR的结合是可逆的，与某些有机阴离的结合是可逆的，与某些有机阴离 子存在竞争性。子存在竞争性。有毒性有毒性Alb +胆红素胆红素竞争竞争有机阴离子有机阴离子胆红素胆红素进入细胞进入细胞大脑基底核大脑基底核胆红素脑病胆红素脑病核黄疸核黄疸磺胺类药物磺胺类药物胆汁酸、脂肪酸胆汁酸、脂肪酸水杨酸水杨酸 、利尿剂等、利尿剂等Alb-有机阴离子有机阴离子抗生素抗生素胆红素葡糖醛酸二脂的结构胆红素葡糖醛酸二脂的结构指出：指出：1. Alb-BR又叫又叫未结合未结合胆红素（侧链丙酸基为自由羧基的胆红素）胆红素（侧链丙酸基为自由羧基的胆红素）间接间接胆红素胆红素 或血胆红素或血胆红素GA BR又叫又叫

14、结合结合胆红素（侧链丙酸基与胆红素（侧链丙酸基与GA结合的的胆红素）结合的的胆红素）直接直接胆红素或肝胆红素胆红素或肝胆红素直接胆红素直接胆红素 重氮试剂重氮试剂紫红色紫红色（直接反应阳性直接反应阳性）间接间接胆红素胆红素重重 氮氮 试试 剂剂不起反应不起反应乙醇或尿素乙醇或尿素 紫紫 红红 色色（间接反应阳性）（间接反应阳性）称为称为“凡登白试验凡登白试验”：“Van den Bergh test”1. 1. 结合胆红素排入毛细胆管是一个逆浓度梯度的耗结合胆红素排入毛细胆管是一个逆浓度梯度的耗能过程，也是肝脏处理胆红素的一个薄弱环节，能过程，也是肝脏处理胆红素的一个薄弱环节，容易受损。排泄过

15、程如发生障碍，则结合胆红素容易受损。排泄过程如发生障碍，则结合胆红素可返流入血，使血中结合胆红素水平增高。可返流入血，使血中结合胆红素水平增高。2. 2. 糖皮质激素不仅能诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成糖皮质激素不仅能诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成，促进胆红素与萄萄糖醛酸结合，而且对结合胆，促进胆红素与萄萄糖醛酸结合，而且对结合胆红素的排出也有促进作用。因此，可用此类激素红素的排出也有促进作用。因此，可用此类激素治疗高胆红素血症。治疗高胆红素血症。3. 3. 由于新生儿在出生由于新生儿在出生7 7周后周后Y Y蛋白才达到正常成人水蛋白才达到正常成人水平，故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临平，故易产

16、生生理性的新生儿非溶血性黄疸，临床上可用苯巴比妥治疗。床上可用苯巴比妥治疗。几点说明几点说明黄疽的发生机制黄疽的发生机制1.胆红素形成过多胆红素形成过多2.肝细胞处理胆红素的能力下降肝细胞处理胆红素的能力下降3.胆红素在肝脏外的排泄障碍胆红素在肝脏外的排泄障碍不同黄疸的代谢特点不同黄疸的代谢特点不同黄疸的代谢特点不同黄疸的代谢特点不同黄疸的代谢特点不同黄疸的代谢特点几种常见肝病的生物化学几种常见肝病的生物化学1. 肝硬化的生物化学。肝硬化的生物化学。2. 乙醇性肝病的生物化学。乙醇性肝病的生物化学。3. 肝性脑病的生物化学。肝性脑病的生物化学。4. 胆石症的生物化学胆石症的生物化学5. 肝癌的

17、生物化学肝癌的生物化学v 肝硬化的生物化学机制肝硬化的生物化学机制（1）缺氧或炎症刺激，导致胶原纤维合成增强）缺氧或炎症刺激，导致胶原纤维合成增强（2）体内免疫机制不足，肝细胞反复遭受）体内免疫机制不足，肝细胞反复遭受HBV破坏，以及破坏，以及肝细胞结节状不断再生，纤维组织不断增生肝细胞结节状不断再生，纤维组织不断增生（3）涉及遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反映的独立病）涉及遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反映的独立病原机制原机制 乙醇性肝病的生物化学乙醇性肝病的生物化学 乙醇在体内的代谢乙醇在体内的代谢 部位：肝脏（部位：肝脏（90-98%） 尿液或呼吸排出（尿液或呼吸排出（2-10%）代谢通路代谢通路 (常见）常见）肝性脑病的生化机制肝性脑病的生化机制胆石症的生物化学胆石症的生物化学v胆石症的类型：胆石症的类型：1.胆固醇结石胆固醇结石 2.胆色素结石胆色素结石 3.混合型结石混合型结石肝癌的生化机制肝癌的生化机制肝脏的生物化学肝脏的生物化学 1.肝脏生理生化功能复杂肝脏生理生化功能复杂 2.强大的储备，代谢和再生能力强大的储备，代谢和再生能力 3.肝病不易发现与治疗肝病不易发现与治疗