合成化学课件：2014 第九章不对称合成（第一章）（第一章）（第一章）.ppt

1、1第九章第九章 不对称合成不对称合成2第一节第一节 不对称合成概述不对称合成概述3p不对称合成又名手性合成CHOCH2OHOHHCHOCH2OHHHO4NNH=OO=O=O=(R)-沙利度胺NHN=OO=O=O=(S)-沙利度胺5p近年来，随着对不对称合成原理认识的不断深入，加上制药等行业对单一对映体手性药物合成技术的强烈需求，不对称合成得到了迅速发展，成为有机合成中最为活跃的的研究领域之一。6pW.Knowles、R.Noyori和K.B.Sharpless由于在不对称合成领域的基础和应用研究中的杰出贡献，分享2001年度诺贝尔化学奖。7p组成生命活动的基本化学物质是手性化合物。p在生物体内

2、仅有一个对映体，生物体选择代谢一对对映体中一个异构体，如人体只吸收右旋葡萄糖，细胞只用左旋氨基酸合成蛋白质。不对称合成的意义不对称合成的意义8p许多药物都是手性的，且只有一种对映体有效：(CH3)2CHCH2CHCOOHOH抗炎药布洛芬 （S)-构型有效9p香料、食品添加剂等也需求单一异构体。 例如：甜味剂阿斯巴甜H2N=OCOOCH3CO2HHNPh(S,S)-阿斯巴甜10p不对称合成的关键在于如何有效地控制反应的立体选择性立体选择性，使涉及形成不对称中心的反应尽可能只产生所需要的立体构型。11异构异构构造异构构造异构立体异构立体异构顺反异构旋光异构旋光异构构象异构CH3C=CCH3HHCH

3、3C=CCH3HHCHOCHOHHOHHOCH2OHCH2OHCH3CH3HHHHCH3CH3HHHH12CHOCH2OHOHHD-(+)-D-(+)-甘油醛甘油醛CHOCH2OHHHOL-(-)-L-(-)-甘油醛甘油醛p具有旋光性的物质称为旋光性物质，或光具有旋光性的物质称为旋光性物质，或光活性物质。活性物质。13p旋光性旋光性： 能使平面偏振光的偏振面旋转的性质能使平面偏振光的偏振面旋转的性质p旋光度：旋光度： 使平面偏振光的偏振面改变的角度，用使平面偏振光的偏振面改变的角度，用表示表示 20D= +11.98(水水，c=20)温度温度钠光谱钠光谱D线线（589.3nm）所测）所测溶剂溶

4、剂浓度浓度（g/ml）14p右旋化合物右旋化合物： 如果从面对光线入射方向观察，使偏振如果从面对光线入射方向观察，使偏振光的振动方向顺时针旋转的物质称右旋体，光的振动方向顺时针旋转的物质称右旋体，用用(+)(+)或字母或字母d d表示。表示。p左旋化合物左旋化合物： 使偏振光的振动方向逆时针旋转的物质，使偏振光的振动方向逆时针旋转的物质，称左旋体，用称左旋体，用(-)(-)或字母或字母l l表示。表示。 20D= +11.98(水水，c=20)15p注意D/L与d/l的区别：D或L是分子的绝对构型，是参照D-或L-甘油醛绝对构型经化学关联而指认的一种分子构型，常用于糖类化合物的结构表示，现在更

5、多是用R和S构型表示。d或l表示化合物的光学活性是左旋还是右旋。16p内消旋体内消旋体：这种分子中虽有手性碳原子，但因有对称因素而使旋光性在内部抵消，成为不旋光的物质。通常以meso表示。 p外消旋体外消旋体：由等量的对映体所组成的混合物。一般用（）表示。这两种组分比旋光度相同，旋光方向相反，旋光性正好互相抵消。17p判断一个化合物是否具有旋光性，看该化判断一个化合物是否具有旋光性，看该化合物是否是手性分子。合物是否是手性分子。如果是手性分子，则该化合物一定有旋光性。如果是手性分子，则该化合物一定有旋光性。如果是非手性分子，则没有旋光性。如果是非手性分子，则没有旋光性。18p判断一个化合物是不

6、是手性分子，一般考判断一个化合物是不是手性分子，一般考查它是否有对称面、对称中心等对称因素。查它是否有对称面、对称中心等对称因素。凡具有对称面或对称中心任何一种对称因素的凡具有对称面或对称中心任何一种对称因素的分子，称为对称分子。分子，称为对称分子。凡不具有任何对称因素的分子，称为不对称分凡不具有任何对称因素的分子，称为不对称分子。子。 19p立体选择性反应分为：对映选择性反应非对映选择性反应20p对映异构体对映异构体 两个具有相同分子式的化合物，分子内所有原子的连接次序也完全相同，但它们的三维结构互相却不能重叠，而是存在实物和镜像的关系。21p非对映异构体非对映异构体 至少含有两个手性中心且

7、互相不为镜像的立体异构体。（L-赤藓糖与L-苏糖）22p手性物质的获得手性物质的获得1.1.天然化合物天然化合物2.2.人工合成人工合成合成外消旋体再拆分合成外消旋体再拆分；不不对称合成对称合成23外消旋体的拆分p机械拆分机械拆分p生物化学拆分生物化学拆分p选择吸附拆分选择吸附拆分p接种结晶拆分接种结晶拆分p化学拆分化学拆分24p不对称合成定义：不对称合成定义： 是这样一个反应，其中底物分子整是这样一个反应，其中底物分子整体中非手性单元，经过反应不等量地生体中非手性单元，经过反应不等量地生成立体异构产物，转化为手性单元。成立体异构产物，转化为手性单元。不对称合成实际上是一种立体选择性反应产物中

8、两种对映体或非对映体的数量差别越悬殊，该不对称合成反应的立体选择性越高。25潜手性分子p一个对称的非手性分子，经过一个基团被取代或发生其他反应的过程，失去其对称性成为一个不对称的手性分子，那么这个对称的分子就称为潜手性分子。O=CH3CH3OH*26不对称合成的效率p在立体选择性反应中，两个立体异构产物的比例可在立体选择性反应中，两个立体异构产物的比例可以用来衡量反应立体选择性的优劣。以用来衡量反应立体选择性的优劣。p实际工作中常用主要异构体超出次要异构体的百分实际工作中常用主要异构体超出次要异构体的百分率来表示反应的立体选择性。率来表示反应的立体选择性。27%e.e.=R%- -S%R%+

9、+S%p反应中一种对映体多于另一种对映体的百分率反应中一种对映体多于另一种对映体的百分率p若生成的两种对映体的比为若生成的两种对映体的比为1：3，则，则%e.e.为为50%对映选择性反应对映选择性反应的效率用对映过量百分率来表示%28p在一般情况下，可假定旋光度与立体异构体的组成成直线关系，所以不对称合成的对映体过量百分数常用测旋光度的实验方法直接测定。p不对称合成的效率用光学纯度百分数表示%o.p.=样品样品纯品纯品%29%d.e.=RR%- -RS%RR%+ +RS%RR%、RS%是两种非对映体所占百分数是两种非对映体所占百分数 非对映选择性反应非对映选择性反应的效率用非对映过量百分率来表

10、示：p反应中一种非对映体多于另一种非对映体的百分率反应中一种非对映体多于另一种非对映体的百分率%30不对称合成分类(一)p1.对映择向合成对映择向合成p2.非对映择向合成非对映择向合成p3.双不对称合成双不对称合成31p1.对映择向合成对映择向合成：把包含潜手性单元的底物分把包含潜手性单元的底物分子转变为不对称化合物的反应。生成不等量的对映体子转变为不对称化合物的反应。生成不等量的对映体产物，通常有引入手性辅基法、试剂控制法、催化剂产物，通常有引入手性辅基法、试剂控制法、催化剂控制法。控制法。O=CXY+ H(S)X-C + X-C + (S)YYOHOHHH光学活性氢化物光学活性氢化物32p

11、2.非对映择向合成非对映择向合成：不对称底物分子中的潜手性不对称底物分子中的潜手性单元与对称试剂反应，潜手性单元转变为不对称单元。单元与对称试剂反应，潜手性单元转变为不对称单元。产物是一对非对映体，但两者的量不同。产物是一对非对映体，但两者的量不同。O=CR*XYHCR*XC+ R*XYOHHYOHH33p3.双不对称合成双不对称合成：通过手性底物分子与手性试通过手性底物分子与手性试剂之间的相互作用，来形成具有多个手性中心的产物剂之间的相互作用，来形成具有多个手性中心的产物的反应。的反应。 是上述两种不对称合成方法的组合，产物的立是上述两种不对称合成方法的组合，产物的立体化学情况更复杂，它不仅

12、与反应物和试剂的绝对构体化学情况更复杂，它不仅与反应物和试剂的绝对构型有关，也与过渡状态的手性中心之间的相互匹配关型有关，也与过渡状态的手性中心之间的相互匹配关系有关。系有关。34不对称合成分类(二)p1.1.底物控制底物控制p2.2.辅基控制辅基控制p3.3.试剂控制试剂控制p4.4.催化剂控制催化剂控制手性底物手性底物 + + 非手性试剂非手性试剂 手性产物手性产物手性底物手性底物 + + 非手性试剂非手性试剂 + + 手性辅基手性辅基 手性产手性产物物非手性底物非手性底物 + + 手性试剂手性试剂 手性产物手性产物非手性底物非手性底物 + + 非手性试剂非手性试剂 + + 手性催化剂手性

13、催化剂 手性产物手性产物35p一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂、溶剂或物理力(光、磁)。3637p新不对称中心是由试剂与底物分子中的潜手性基团反应而形成p反应的立体选择性是由底物分子中已有的手性中心控制或诱导的1. 利用手性底物进行的不对称合成SG* P*G*Y底物底物38de 98%O=O=R2NOHZn(BH4)278O=R2NOHOH397 ： 4O=RRNu+RRHONuRRHONuPhO=HHMeMeMgI+PhHHMeMeOHPhHHMeMeHO40CH3HH3CHN=OH2PdCH3HH3CHNCH3HH3CHNHHHO

14、OH+(S)(S,R)(S,S)*41CHOOHHOHOHHHCH2OHHCNCNOHHCH2OHCNOHCH2OH+COOHOHHOHOHHHCH2OHCOOHOHHOHOHHHCH2OHH3O+OHHHOH+L-阿拉伯糖阿拉伯糖L-甘露糖酸甘露糖酸(主主)L-葡萄糖酸葡萄糖酸(次次)OHHHHOHHOHHHOHOHHHO42p优点：优点：反应的起始原料一般来自于天然的手性化合物，具有很高的光学纯度，对新不对称中心的形成可以达到好的不对称诱导效果。p缺点：缺点：手性原料的种类、来源有限，而且往往只有一种特定的构型易得（糖只有D-型的，氨基酸则为L-型）。432. 手性辅基控制的不对称合成p通

15、过形成化学键的方式将手性基团引入到底物中，在手性辅基的诱导下，邻近的反应中心与反应试剂作用形成新的手性单元，在反应结束后再除去手性辅基。p手性辅助试剂(A*)可回收利用S SA* P*A* P* + A*A*Y底物底物44手性辅基NNH2HOCH3手性肼SAMPHH2NCH3Ph手性胺NHCH2OHH手性脯氨醇45N HCH(CH3)2O 手性噁唑烷N O R HHCH2OHPh手性噁唑啉SORAr：手性亚砜46不是择向合成实例不是择向合成实例O=O=OH丙酮酸丙酮酸EtOHO=O=OEtO=OEtOH*H2OCOOHCOOHOHHHOHCH3CH3+(- -)-乳酸(+ +)-乳酸50%50

16、%Al-Hg不是择向合成不是择向合成47择向合成实例O=O=OH丙酮酸丙酮酸MeHOCHMe2O=O=OMeCHMe2丙酮酸(- -)-薄荷醇酯Al-HgCOOC10H19COOC10H19OHHHOHCH3CH3+(- -)-乳酸(- -)-薄荷醇酯(+ +)-乳酸(- -)-薄荷醇酯(主要主要)(次要次要)48COOHCOOHOHHHOHCH3CH3+(- -)-乳酸(+ +)-乳酸H2O主产物主产物次要产物次要产物择向合成择向合成49双烯合成O=MeOHPhO+O=O=OHB(OAc)3MeOHPhOO=O=OHHHO=50p优点：优点：具有比手性底物控制的反应更为广泛的应用范围反应产物

17、为一对非对映体，具有不同的物理性质或吸附性能，比较容易分离。许多手性辅基A*的一对对映体可得到，因此可得到手性产物P*的一对对映体。p缺点：缺点：此合成方法多了连接和除去辅助基团A*的两个额外反应步骤，因此在一定程度上影响合成效率和原子利用率。513.3.手性试剂控制的不对称合成手性试剂控制的不对称合成p由潜手性的底物S与手性试剂Y*直接反应对映过量的产物P*p是分子间控制的不对称合成S P*Y*底物底物52p常用的手性试剂：手性硼试剂手性硼试剂手性氢负离子还原剂手性亲核试剂氢化铝锂与手性配体修饰或产生的衍生物53BH2+B2HOHH左旋二异松崁基硼烷左旋二异松崁基硼烷OR-(- -)-2-丁

18、醇丁醇54BH2+B2HOHH右旋二异松崁基硼烷右旋二异松崁基硼烷OS-(+ +)-2-丁醇丁醇55BH2+左旋二异松崁基硼烷左旋二异松崁基硼烷Oee 99%H2O/OHOHO56p优点：优点：反应具有较为广泛的底物适用范围避免了使用辅助基团的连接和去除两个额外的步骤p缺点：缺点：目前手性试剂的种类有限，所以并非每一类型的手性化合物都可通过此途径制得。574.手性催化剂控制的不对称合成p光学纯手性试剂常常价格昂贵p本不对称合成，只需要催化剂量的手性化合物，更经济。S + Y P*C* (cat.)58治疗帕金森综合症药物L多巴胺的合成AcOOMeNHAcCOOH+ H2AcOOMeNHAcCO

19、OHHRh(dipamp)*95%e.e.Rh(dipamp)* =OMeMeOPPRhOMeOMeHHL多巴胺59恶唑啉铜BnOO=H+ SBu-tOSiMe3Cat*BnOSBu-tO=OHCat* =NNCu NOPhOPh硅烯醇醚99% (ee)60p许多情况下手性催化剂可以回收利用，并常具有广泛的底物适用范围，因此这是一种最为经济、最具有工业应用潜力的不对称合成途径。61双不对称合成p在手性底物和手性试剂或手性催化剂双重手性因子控制下的不对称合成S* + Y* P*或C* (cat.)62p在双不对称反应中，产物的立体化学情况更为复杂，它不仅与底物、试剂的绝对构型有关，而且也与过渡状

20、态的手性中心的相互匹配关系有关。p两个手性因子控制的双不对称反应与只有一个手性因子控制的反应相比，若反应的立体选择性提高了，这两个手性因子就称为“匹配对”；反之为“错配对”。63双不对称合成OHC+NO=OPhOB(Bu-n)2NO=OPhO=OH+NO=OPhO=OH600：164O=PhOO=CH2PhOH+OO=PhOCH3H3COO=OHCH2Ph+OO=PhH3COO=OHCH2Ph1 ： 265p前面所涉及的不对称合成都是在反应体系中引入了分子不对称源，所以这些不对称反应称为相对不对称合成。66绝对不对称合成p在反应中引入或使用非分子的不对称源（如偏振光或磁场），来促使不对称反应的发生，这种不使用任何外界手性诱导试剂的不对称合成。67结 束！