化疗相关性呕吐的研究进展共44页PPT资料课件.ppt

1、Median VAS ScoresCurrent HealthPerfect Health黏膜炎黏膜炎死亡死亡Visual analog scale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由42 条关键途径， 2 种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐化疗所致恶心和呕吐.1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2019;39(8):10741080. Illustration by Kirk Moldoff.中枢途径中枢途径 经P物质激活 由脑中高度聚集的神经激肽 -1 (NK1) 受体介导 经5-羟色胺刺激 由主要位于肠内的5-HT3 受体介导外周途径外周途径皮质类

2、固醇、苯二氮卓类皮质类固醇、苯二氮卓类？ 确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10- 30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2顺铂顺铂 50 mg/m2蒽环类蒽环类

3、环磷酰胺环磷酰胺1500 mg/m2异环磷酰胺异环磷酰胺顺铂顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛 (iv & 口服口服)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体多柔比星脂质体培美曲塞培美曲塞VP-16西妥昔单抗西妥昔单抗赫赛汀赫赛汀(曲妥珠单抗曲妥珠单抗)贝伐单抗贝伐单抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼希罗达希罗达(卡培他滨卡培他滨)PRN推荐推荐(口服抗肿瘤药口服抗肿瘤药)MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer)预期性呕吐预期性呕吐Anticip

4、atory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐 Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天突破性呕吐突破性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类（根据呕吐时间分类）9分级分级1234恶心恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、 脱水或营养不良； IV 补液指征为发病24小时口服热量或液体摄入不足； IV补液、 管饲或TPN 指征为发病24小时危及生命的后果呕吐呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次； IV

5、补液指征为发病24小时24小时发作6次；IV 补液或TPN指征为发病24小时危及生命的后果IV=静脉内静脉内; TPN=全肠外营养全肠外营养.1. NCI 不良事件通用术语标准不良事件通用术语标准 v3.0； 2019. ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf. 2019年年11月月3日访问日访问2022年3月10预期性l发生于化疗开始前发生于化疗开始前l年轻患者更多年轻患者更多l与化疗方案无关，是条件与化疗方案无关，是条件反射所致，反射所致，l止吐药物治疗无效止吐药物治疗无效急性l化疗化疗24h内发生内发生l与与5-HT有关有关迟发性l发生于发生于24h后后l持续

6、时间长达持续时间长达1-5天天l对患者生活质量影响大对患者生活质量影响大l机制不明机制不明 第一、二代NOHNHSS帕洛诺司琼帕洛诺司琼( (欧赛欧赛) )l既往的既往的“司琼司琼”模拟模拟5-HT的吲哚环；的吲哚环；l帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；特异性；l这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。受体拮抗剂不同的药理作用。第一代第一代5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(Competitive Antago

7、nists )*分子结构分子结构5-HT3变构性拮抗剂变构性拮抗剂*（Allosteric Antagonist )* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2019 August,107(2):469-478经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型帕洛诺司琼帕洛诺司琼 3D构型构型22%诱发诱发5-HT5-

8、HT3 3受体内陷，受受体内陷，受体结合位点减少体结合位点减少54%54%，从，从而发挥长效拮抗作用而发挥长效拮抗作用l第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。与受体分离后受体功能立刻恢复。l半衰期半衰期9hl帕洛诺司琼与与5-HT3受体结合后，产生变构受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，l帕洛诺司琼既使与既使与5-HT3受体分离仍可长时受体分离仍可长时间抑制间抑制,从而发挥长效止吐作用。从而发挥长效止吐作用。l半衰期半衰期

9、=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应发挥长效止吐效应012345时间时间 (天天)顺铂顺铂环磷酰胺环磷酰胺/卡铂卡铂呕吐强度呕吐强度阿瑞阿瑞匹坦匹坦+5-HT3RA+ +5-HT3RA+ 地塞米松地塞米松效果明显优于以往治疗效果明显优于以往治疗 SP(P物质): 10 g/kg; Ondansetron (O): 38 mg/kg; Granisetron (G): 840 g/kg; Palonosetron (P): 300 g/kg; Cisplatin: 5 mg/kgRojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2019,3

10、35(2): 362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平血液血液 水平水平Patients on MEC/HEC(n = 2969)S. Y. Barbour, etc. 2019 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091A组组: n=609帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.25mg ivC组组: n=1178昂丹司琼昂丹司琼 32mg/多拉司琼多拉司琼 100mg/格拉司琼格拉司琼 3mg(40ug/kg)B组组: n=1182帕洛诺司琼帕洛诺司琼 0.75mg iv Analysis of phase III

11、 clinical studies for palonosetron, ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.注：注：MEC: 中度化疗引发的恶性呕吐中度化疗引发的恶性呕吐HEC: 重度化疗引发的恶心呕吐重度化疗引发的恶心呕吐1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2019;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2019,98(11): 2473-2482

12、.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2019,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.Ond = 昂丹司琼; Palo = 帕洛诺司琼; Gran = 格拉司琼；Dex = 地塞米松在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是还是0.75mg均较第一代均较第一代5HT3-RAs更为有效更为有效OR=0.89,P0.01OR=0.81,P0.0001OR=0.81, P0.0001S. Y. Barbour, etc. 2019 ASCO Me

13、eting Abstracts 29(Suppl 15): 9091P0.0001P50 mg/m2)引起的呕吐为引起的呕吐为1类证据，其他均为类证据，其他均为2A类证据。类证据。联合用药联合用药1类推荐类推荐 2009年年NCCN指南给予指南给予2B级推荐级推荐2019NCCN指南给予指南给予2A级推荐级推荐2019至至2019NCCN指南给予指南给予1级优先级优先推荐推荐NCCNNCCN指南提示指南提示PALPAL学术地位在逐年提高学术地位在逐年提高从从2B2B级推荐至级推荐至1 1级优先级优先推荐推荐1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止

14、吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐2019至至2019主要区别主要区别1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。2.如果没有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+5HT3 =serotonin receptorantagonistDEX =DEXAMETHASONEAPR =APREPITANTPALO =PALONO

15、SETRONHighAnthracycline + Cyclophosphamide (AC)Moderate (other than AC)LowMinimal5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is thepreferred 5-HT3 receptor antagonist.DRADRA =dopamine receptorantagonist5HT3No guideline was f

16、elt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose (i.e. transplant) chemotherapy.5-HT3 receptor antagonists should be dosed day 1-5, except for palonosetron that should be dosed on days 1, 3 and 5 only.Note:MASCC / ESMO Antiemetic Guideline 2019MASCC:肿瘤支持多国协作组织肿瘤支持多国协作组织多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松1.止若止若单药单药止若止若止吐治疗策略止吐治疗策略（缺乏（缺乏NK-1抑制剂）抑制剂）2止若止若单药单药+DEX3止若止若隔日给药隔日给药+DEX4止若止若+DEX+其他止吐药其他止吐药(胃复安胃复安/苯海拉明苯海拉明) 或抗焦虑抑郁药或抗焦虑抑郁药5. 仍然呕吐？仍然呕吐？ 考虑非化疗催吐性因素或换药考虑非化疗催吐性因素或换药 部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍，脑转移 电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症 尿毒症 其他用药包括阿片类药 肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹谢谢！