口服降糖药&新型药物课件.ppt

1、口服降糖药物&新型药物目 录一、治疗指南二、口服降糖药分类三、新型药物口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.选择降糖药物应注意的事项l使用口服药前提：患者须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已。l肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择。

2、l联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物。l口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗。l三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估。l严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案。中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.糖尿病治疗药物学上的里程碑 磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 1997 那格列奈 2000 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 G

3、LP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007口服降糖药（年）朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.1: 1-2.目 录一、治疗指南二、口服降糖药分类三、新型药物 口服降糖药物（oral antidiabetes drugs，OAD） 双胍类 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） a-糖苷酶抑制剂 促泌剂：磺脲类、格列萘类葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉小肠IG碳水化合物胃磺脲类和格列奈类双胍类Ref:Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32

4、S40.噻唑烷二酮类药物口服降糖药的主要作用位点 -糖苷酶抑制剂双胍类药物(Biguanides)双胍类药物作用机制：1、抑制肝糖异生，减少肝糖输出，降低基础血糖2、增加外周组织对胰岛素的敏感性3、增加骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游离脂肪酸浓度和脂质氧化主要作用部位：肝脏代表药物 商品名 二甲双胍格华止（上海施贵宝）卜可（万辉双鹤）美迪康（深圳中联）君力达（北京圣永）泰白（正大天晴）苯乙双胍降糖灵苯乙双胍（phenformin，降糖灵）l 欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。l 每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老

5、年患者每日剂量不超过75mg为宜。二甲双胍Metforminl作用特点： 1、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显； 2、轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及 升高HDL胆固醇； 3、不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关。l适应症：无肝、肾损害的DM患者。l用法用量：餐中服用，起始每日3次，每次250mg， 最大剂量每日3-4次，每次500-750mg或遵医嘱。二甲双胍的禁忌症l 肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dll 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者l 年龄80岁，除非肌酐清除率显

6、示其肾功能还允许使用l 肝脏疾患l 长期酗酒者l 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病l 静脉注射造影剂期间Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723双胍类药物不良反应l 消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻l 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见l 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收 不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722双胍类药物总结l 由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者l 乳酸性酸中毒在苯乙双

7、胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见l 单独使用不会引起低血糖肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平 男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2噻唑烷二酮类药物（TZDs）噻唑烷二酮类药物（TZDs）作用机制：1、增加组织细胞对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素作用2、主要使脂肪组织葡萄糖氧化，肌肉组织葡萄糖摄取和氧化增加，使外周胰岛素水平降低，对胰岛素分泌无直接刺激作用3、改善脂质代谢主要作用部位：细胞代

8、表药物 商品名 罗格列酮Rosiglitazone (由于存在引发心血管疾病风险，文迪雅2010年10月停止在中国推广)文迪雅 （葛兰素史克）太罗（太极）吡格列酮Pioglitazone（201l年11月8日国家食品药品监督管理局发布第42期药品不良反应信息通报，提醒医务人员和患者关注吡格列酮可能引起膀胱癌的风险）艾汀（北京太洋）瑞彤（江苏恒瑞）卡司平 （中美华东）列洛（万辉双鹤）安可妥（成都迪康）顿灵（淄博新达）贝唐宁(四川宝光)噻唑烷二酮类l 降低空腹及餐后血糖l 主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出l 适应症：无肝肾损害的T2DMl 不良反应： 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者

9、的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少风险文迪雅：增加患者心衰及骨折风险，在中国限用：2010年10月16日，中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文，表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用，但新糖尿病患者或者65岁以上患者，不考虑使用；对于其他患者，必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。可能原因TZD的不良反应水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管

10、活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道 -糖苷酶抑制剂(- glycosidase inhibitors，AGI ) -糖苷酶抑制剂(AGI)作用机制：在小肠粘膜竞争性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶，延缓葡萄糖和果糖等的吸收主要作用部位：肠道代表药物 商品名 阿卡波糖拜唐苹（拜耳医药）卡博平（中美华东）阿卡波糖胶囊（绿叶宝光）伏格列波糖倍欣 （天津武田）米格列醇奥恬苹（四川维奥）-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降

11、低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡阿卡波糖l 特点：抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收；减轻餐后高血糖；单独应用不引起低血糖；不增加体重。l临床应用：进餐时服药；以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量。起始每次25-50mg（阿卡波糖），最大剂量每次100mg （阿卡波糖）或遵医嘱。l 主要不良反应：消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃

12、疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床 20世纪60年代开始用于临床 20世纪90年代初期用于临床 20世纪90年代后期开始用于临床 甲苯磺丁脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂 瑞格列奈 那格列奈磺脲类(sullfonylureas，SUs)作用机制：促进胰岛细胞分泌胰岛素

13、主要作用部位：胰腺代表药物 商品名 第二代磺脲格列苯脲优降糖（太洋药业等5070家）格列赫素片（德国赫素）格列齐特达美康（法国施维雅）格列吡嗪美吡达（海南赞邦）瑞易宁（辉瑞）迪沙片（威海迪沙）唐贝克（康恩贝）格列喹酮糖适平（万辉双鹤）第三代磺脲格列美脲亚莫利（赛诺菲安万特）佑苏（扬子江）万苏平（江苏万邦）佳和洛（山东新华）磺脲类促泌剂细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK +磺脲类药物作用机理作用机理

14、：刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193格列齐特（Gliclazide，达美康）l为中效磺脲类降糖类药l在血中持续作用时间可达10-15小时l对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194. 格列吡嗪（Glipizide，美

15、吡达）l 吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。l 降糖效果等同于格列本脲。l 应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁）l 是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。l 每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。l 降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平）l 迅速吸收。l 口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。l 主要由肝脏代谢。l 对轻度肾功能损

16、害患者可考虑应用。朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利） l 对细胞KATP通道的选择性更强。l 不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌。l 口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。l 在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。l 每日一次给药，剂量范围18mg。l 低血糖发生率低于格列本脲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应

17、l 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大l 体重增加（高胰岛素血症）l 5%的胃肠道反应l 皮肤瘙痒、斑丘疹l 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195. 磺脲类药物的失效l 原发性失效 在使用口服药治疗的第一个月内，无法达到满意的血糖控制(FPG 14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。l 继发性失效 口服药治疗一年以上，曾经能有效控制血糖，最近2-3个月内，口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖，即： 空腹血糖 7.8mmol/L。 口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在 B细胞

18、功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因 补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段格列奈类作用机制：促进胰岛细胞分泌胰岛素主要作用部位：胰腺代表药物 商品名 瑞格列奈苯甲酸衍生物诺和龙（诺和诺德）孚来迪（江苏豪森）那格列奈苯甲氨酸衍生物唐力（北京诺华）唐瑞（江苏恒瑞）贝加(正大天晴)瑞格列奈l 治疗方案： 单一疗法 联合其他口服药治疗l 用法用量： 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次l 起始剂量： 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mgl 1-2周可见最大药效甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）l 与磺脲类药物不同，该药不进入细

19、胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌。l 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值， 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。l 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。l 主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出。l 老年及肾功能不全患者可以安全使用。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞 格格 列列 奈奈 浓浓度度 (ng/ml)(ng/ml)25252020151510105 50 0300300400400起效时间

20、：起效时间：030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1小时小时半衰期：约半衰期：约1小时小时4-6小时被清除小时被清除8经肾排出经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙 ）参考参考SFDA批准的药品说明书批准的药品说明书胰岛素促泌剂： 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物 增加基础/餐后胰岛素水平 依靠细胞功能 减少糖化血红蛋白1%-2% 用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天 体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物 禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病 推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg

21、 QD 或分次给药 调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)那格列奈l D-苯丙氨酸衍生物l 刺激细胞分泌胰岛素：迅速，持续时间短，依赖葡萄糖水平l 餐时服用l 控制餐后高血糖及改善血糖控制l 减少低血糖风险格列奈类VS磺脲类 与磺脲类相比 优点：格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较磺脲类强，控制餐后血糖较磺脲类佳，低血糖发生率少，体重增加少。 缺点：服药次数更频繁，价格高。胰岛素促泌剂 降低空腹和餐后血糖（格列奈类主要降餐后）。 适应症：胰岛尚具有一定的胰岛素分泌功能的T2DM患者。 用法用量：磺脲类餐前半小时服，起始常从1片开始，格列奈类餐前即时服，1日3次。 不良反应：低血糖几率高

22、于其它口服药，有体重增加倾向。 禁忌症：有严重肝、肾损害者,1型糖尿病和分泌胰岛素功能很差的2型糖尿病患者 。干预措施A1C预期降低值（%）优点缺点生活方式干预1-2费用低，多重益处多数患者在第一年就失效二甲双胍1.5体重影响不明显，价格经济，不引起低血糖胃肠道副作用，乳酸性酸中毒罕见噻唑烷二酮类0.5-1.4可改善血脂谱体液潴留，增加体重，价格昂贵-糖苷酶抑制剂0.5-0.8体重影响不明显，无低血糖反映胃肠道反应常见，每天给药3次，价格昂贵磺脲类1.5价格经济可引发低血糖，增加体重格列奈类1-1.5+药物作用持续时间短每天给药3次，价格昂贵胰岛素1.5-2.5无剂量限制，价格经济，可改善血脂

23、谱需注射，需监测血糖，可引发低血糖，增加体重Ref:1Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29:196319722Nathan DM, et al. Diabetologia 2006; 49:17111721不同降糖药物单一治疗时的作用特点分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid

24、2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qd糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research2003;1(3): 189-200* 中国市场现有剂量不同降糖药物总结联合用药中口服药选择

25、按不同血糖控制要求选药的参考： 同时改善空腹及餐后高血糖：磺脲类、双胍类、格列酮类 主要改善餐后高血糖：-糖苷酶抑制剂，格列奈类控制良好7.5%Ref:1ISIS Therapy Monitor Phase VI, 2002 (ex-Avandia)2Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatments. 2002. 平均HbA1C (%)n=2729目前的口服降糖药无法达到 HbA1C的良好控制胰岛素的优点 控制血糖能力最强 毒副作用最少 医疗花费不高于口服药物重

26、点小结 双胍类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 噻唑烷二酮类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ a糖苷酶抑制剂的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 磺脲类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 格列萘类药物的降糖机制、分类、不良反应、代表药物？ 胰岛素优点？目 录一、治疗指南二、口服降糖药分类三、新型药物德谷胰岛素德谷胰岛素Degludec分类：超长效胰岛素类似物性状：无色澄清生产企业：诺和诺德商品名： Tresiba上市时间：欧盟、墨西哥和日本获准上市 美国和中国未上市结构： 去掉其B链第30位氨基酸，通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸侧链连接在B29位上。

27、此外，德谷胰岛素制剂中添加了锌、苯酚，与其脂肪酸和连接子形式共同发挥作用，从而达到延长作用时间的效果。 长效作用机制： 经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体。 其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。 多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放单体进入入毛细血管，以上是主要长效机制。 进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会与白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。德谷胰岛素Degludec 作用时间： 单次注射后，血浆浓度约24h达平台，每日注射1次.可达到平稳的血浆胰岛素浓度曲线； 作用持续时间可达

28、48h。 用法： 1天1次注射或每周3次注射（周一、三、五注射，周六日停用）。德谷胰岛素Degludec 优势： 每周注射3次，注射次数更少； 德谷胰岛素能与门冬胰岛素形成复方制剂Ryzodeg ,已在日本获批上市。 劣势： 每周三次注射，患者更容易忘记； 新型药物，缺乏大规模临床使用安全性数据； 多项临床研究证实德谷胰岛素1天1次注射或者1周3次注射降糖疗效和甘精胰岛素相似。德谷胰岛素Degludec 上市被延迟： FDA在一份完整答复信中要求其“开展专门的心血管结局试验以提交额外的心血管数据”，之后才能完成对德谷胰岛素(IDeg)及其与门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)联用的审查，使得该药的上

29、市时间至少推迟1年。德谷胰岛素Degludec胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂l 一种由31个氨基酸组成的肽链1l 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1l 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2l 肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:16961705胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素胰腺胰腺胃胃心脏心脏大脑大脑肝肝Adapte

30、d from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;213157肠肠心血管保护功能心血管保护功能饱腹感饱腹感学习能力和保护神学习能力和保护神经系统经系统 ( (动物实验动物实验) )胃排空胃排空葡萄糖生成葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素葡萄糖依赖性胰高糖素分泌分泌GLP-1的控糖机制GLP-1 L细胞分泌细胞分泌 GLP-1被被 DPP-4 分解分解肠促胰岛激素: GLP-1和GIP由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从

31、而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:

32、51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1受体激动剂 作用机制： 以葡萄糖浓度依赖性方式，与胰腺细胞上GLP1受体结合，促进胰岛素分泌 抑制胰岛细胞分泌胰高血糖素 降低胃动力 特点：仅在高血糖条件下才选择性地增进胰岛素分泌，减少低血糖发生；恢复胰岛功能、降低体重。 副作用：胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻、腹痛和上腹部不适。艾赛那肽商品名：百泌达（BYETTA）通用名：艾赛那肽（Exenatide）厂家：礼来性质：人工合成的多肽

33、，由39个氨基酸组成。上市时间： 2009年8月在中国上市，2004年获批，2005在美国上市，2007在英国上市，被批准上市的第一个GLP-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。规格：5ug、10ug两种，第1月使用5ug/次，第2月改用10ug/次。价格：5ug（900元/支），10ug（1800元/支）（患者用量：每月1支）给药方式：皮下注射，2次/天，分别在早晚餐前1个小时内注射（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）。 （新申请剂型Byetta LAR，每周仅用药一次）风险 风险：美国FDA对百泌达可能的致胰腺炎风险进行警告。曾致患者死亡。 该药上市后，FDA共接收30份

34、其不良反应报告，报告本品与急性胰腺炎相关 2007年10月，FDA曾发布医生用药处方信息，其后又有6例服用本品发生出血性、坏死性胰腺炎报告。 GLP-1 药物研发进展英文名中文名处于阶段开发公司Exenatide艾塞那肽上市礼来/安米林Exenatide LARIII期临床礼来/安米林Liraglutide利拉鲁肽2010年美国上市诺和诺德Semaglutide进入III期临床诺和诺德Taspoglutide他司鲁泰 III期临床中，暂停研发（胃肠道耐受问题）罗氏/益普生Albiglutide阿必鲁泰III期临床葛兰素史克CJC-1134-PCII期临床康久化学Lixisenatide利西拉来

35、 III期临床结束赛诺菲安万特GLP-1类似物作用机制葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌；抑制餐后胰高血糖素的分泌，减少肝糖的释放增强胰岛素的敏感性；减慢胃的排空；抑制食欲。此外，GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受外源性GLP-1治疗，不会引起低血糖的发生。二肽基肽酶-4( DPP-4)抑制剂活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放 餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃肠道DPP-4 酶失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性

36、释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周组织对葡萄的摄取DPP-4抑制剂作用机制DPP-4酶抑制剂的特性 口服治疗 内源性的GLP-1水平随进食短暂增加 DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡

37、萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复DPP-4抑制剂 适应症：T2DM 口服治疗 作用机制：抑制DPP-4作用，延长人体内源性GLP-1的稳定性及作用时间，增强胰岛素分泌、延缓胃排空、降低胰高糖素分泌、抑制细胞凋亡。 风险：美国FDA通知医务工作者及患者关注西格列汀服药后可能导致急性胰腺炎，北京市药监局网站9月也有相关风险报道 。西格列汀商品名：捷诺维（Januvia ）通用名：磷酸西格列汀片（sitagliptin）厂家：默沙东 规格及价格：100mg/片，每盒14片，140元/盒（患者用量：每月2盒）。给药方式：100mg一天一次，口服。于2006年10月被美国FDA批准上市，2007

38、年第三季度磷酸西他列汀销售收入就达到 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大药物，于2010年在我国上市。沙格列汀 商品名：安立泽（ Onglyza ） 通用名：沙格列汀片（ saxagliptin ） 厂家：百时美施贵宝&阿斯利康 规格及价格：5mg/片、2.5mg/片； 铝/铝泡罩包装，7片/盒，10片/盒，14片/盒； 5mg*7片价格：75元/盒。 给药方式：口服，推荐剂量5mg 每日1 次，服药时间不受进餐影响。 副作用：上呼吸道感染、

39、泌尿道感染、头痛。维格列汀商品名：佳维乐（ Galvus ）通用名：维格列汀片（ Vildagliptin ）厂家：瑞士诺华规格及价格：50mg/片，每盒14片，73元/盒（患者用量：每月2-4盒）给药方式： 成人: 佳维乐与二甲双胍或噻唑烷二酮类合用：50 mg早晚给药一次。 与磺脲类合用：50 mg，每天一次早晨服。每日剂量不超过100 mg/天。副作用：鼻塞、头痛、眩晕和上呼吸道感染。阿格列汀 商品名：尼欣那 通用名：阿格列汀片（ Alogliptin ） 厂家：日本武田 规格：25mg*10片/盒 给药方式：推荐剂量为25 mg每日1次，肾功能受损患者需调整剂量。目前中国上市的DPP-

40、4抑制剂捷诺维（西格列汀）安立泽（沙格列汀）佳维乐（维格列汀）中国批准时间20092011.52011.8国外批准情况FDA、EMEAFDA、EMEAEMEA用法用量100mg.qd.5mg.qd.50mg.bid.达峰时间1-4h2h1.7h（空腹）2.5h（餐后）半衰期12.4h2.5h2-3h安全性24h24h24h风险FDA急性胰腺炎皮肤毒性、肝酶升高目前国内市场DPP-4抑制剂进展情况通用名分类厂家国内进展上市情况维格列汀新药1.1北京诺华制药2008年批准生产2011年中国上市新药3.1江苏豪森医药2013年申报生产 西格列汀进口默沙东2010年批准生产2009年中国上市沙格列汀进

41、口百时美施贵宝2008年批准临床2011年中国上市瑞格列汀新药1.1江苏恒瑞医药2009年批准临床 贝格列汀新药1.1江苏豪森药业2010年批准临床 依格列汀新药1.1山东轩竹医药2013年批准临床 利格列汀进口勃林格殷格翰2012年批准临床2013年中国上市阿格列汀新药3.1合肥立方制药2011年申报临床 进口武田药品2013年批准临床2013年中国上市新药3.1连云港润众2012年申报临床 新药3.1江苏正大天晴2012年申报临床 新药3.1山东罗欣药业2012年申报临床 新药3.1江苏豪森药业2013年申报临床 新药3.1成都菀东药业2013年申报临床 新药3.1天津汉康医药2013年申

42、报临床 新药3.1合肥拓锐生物2013年申报临床 复格列汀新药1.1重庆复创医药2013年批准临床 吉格列汀进口LG生命科学2013年申报临床2013年韩国上市替格列汀进口田边三菱制药2013年申报临床2012年日本上市新药3.1四川科伦2013年申报临床 艾格列汀新药1.1山东绿叶制药2013年申报临床 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2 ）抑制剂SGLT2抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2 ) 作用机制：特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。其效果也不会随着细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的

43、新途径。SGLT2抑制剂作用机制：1、选择SGLT2作为靶点，一方面是因为它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅表达于肾脏。2、选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿排出，达到降低血糖的目的。 天然产物根皮苷(Phlorizin ) 是第一个被研究的SGLT抑制剂，它是根皮素的 2-D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终Phlorizin没有被发展成抗糖尿病药物。SGLT2抑制剂：根皮苷（Phlorizin）导致根皮苷没能发展成为抗糖尿病

44、药物的原因：第一，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高；第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基；第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有选择性。SGLT2抑制剂:Sergliflozin、Remogliflozin 为了克服根皮苷口服利用率低和选择性差的缺点，将葡萄糖部分做成碳酸酯前药的形式，并且对芳香性苷配基做了重新调整，得到了活性很好的抑制剂依碳酸舍格列净Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列净 Remogliflozin etabonate。SGLT2抑制剂：Dapagliflozin目前该领域的领先者是Bristol-Myers Squibb

45、百时美施贵宝公司和AstraZeneca阿斯利康公司开发的达格列净Dapagliflozin（BMS-512148），目前这一化合物在III期临床实验中已经取得满意的结果。目前SGLT2抑制剂进展情况通用名商品名开发公司所处状态Canagliflozin卡格列净INVOKANA强生，三菱制药美国批准（2013.3）欧洲批准（2013.11）Dapagliflozin达格列净Forxiga(EU),Farxiga(US)阿斯利康欧洲批准（2012.11）美国附带条件批准（2014.1）Ipragliflozin依格列净Suglat安斯泰来，日本寿制药日本批准（2014.1）Empaglifloz

46、in艾格列净BI10773勃林格&礼来美国新药申请（2013.3）欧洲上市申请（2013.3）Luseogliflozin路格列净TS-071Taisho（大正制药）日本新药申请（2013.4）Tofogliflozin托格列净CSG-452Chugai, Sanofi, Kowa日本新药申请（2013.6）Ertugliflozin埃格列净PF04971729辉瑞，默克临床III期LX4211Lexicon完成II期临床恒格列净-恒瑞-G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂GPR119简介l GPRll9属于A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体。在人体内，GPR119主要分布在胰岛细胞、肝脏和

47、胃肠道内分泌细胞(L细胞)表面。l 当激动剂刺激L细胞GPR119后，引起L细胞脱颗粒作用，释放出多肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。PYY和GLP-1进人循环系统后发挥针对外周和中枢的激素效应，如调控胰岛素释放、增饱腹感等。 GPR119的生理功能 GPR119激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现：1.刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌；2.诱导(GIP)和(GLP-1)的释放；3.通过升高cAMP的水平来保护胰岛细胞。 外源性小分子GPR119激动剂l GPR119激动剂已成为众多跨国制药企业新药研发的重点。OSI公司、 Metabolex公司和GSK公司等均合成了一系列活性

48、很高的GPR119小分子激动剂，其中已有小部分化合物进入期临床。l 目前小分子GPR119激动剂根据其结构可分为六元杂环激动剂、五元杂环激动剂、双杂环激动剂和线性激动剂4类。 天然的降血糖药物根皮苷白藜芦醇.“单组分、多靶点”天然药物在代谢性疾病的治疗方面将发挥更大的作用。“An apple a day keeps the doctor away”小檗碱五环三萜Treating diabetes in a natural way! 山茱萸 女贞子 大冬叶青 积雪草 苹果 大花紫薇重点小结 糖尿病新靶点药物有哪些？ 几种新靶点药物的作用机制及代表药物？Thank you！甘李药业市场部此课件下载可自行编辑修改，此课件供参考！此课件下载可自行编辑修改，此课件供参考！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！