白三烯拮抗剂在儿童过敏性疾病的应用课件.ppt

1、内容摘要内容摘要l过敏性疾病的概述l白三烯受体拮抗剂的作用和地位 -白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘 -运动诱发哮喘 -婴幼儿喘息 -慢性咳嗽 -白三烯受体拮抗剂在儿童过敏性鼻炎 -白三烯受体拮抗剂在儿童皮炎过敏性疾病概况过敏性疾病概况l过敏性疾病定义：由过敏原引起，IgE介导的全身性免疫功能紊乱其主要靶器官：鼻、肺/支气管、皮肤；l过敏性疾病的流行病学：发展迅速：过去20年成3倍增长；SAR（在英国）20-30%;u原因：空气污染、工业发达化BMJ. 2000;321:88-92.Clin Exp Allergy. 1998;28(suppl 2):3-10Ann Allergy Ashma Im

2、munol. 1999;82:233-252过敏反应在靶器官的临床表现过敏反应在靶器官的临床表现过敏性疾病过敏性疾病/ /反应反应靶器官靶器官/ /位点位点临床表现临床表现鼻炎鼻炎鼻鼻喷嚏喷嚏, , 鼻溢鼻溢, , 鼻痒鼻痒, , 鼻堵鼻堵哮喘哮喘肺肺咳嗽咳嗽, , 喘喘, , 呼吸短促呼吸短促皮炎皮炎皮肤皮肤痒痒, , 疹疹结膜炎结膜炎眼眼痒痒, , 红红, , 流泪流泪过敏症过敏症全身全身/ /系统系统低血压低血压, , 休克休克, , 死亡死亡食物食物肠肠胃气胀胃气胀, , 恶心恶心, ,呕吐呕吐, , 痛性痉痛性痉挛挛肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒释放出的活性介质，包括预先储存的介质和受

3、刺激后新产生的介质两大类颗粒内预先储存的介质1.组胺（histamine）2.嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF-A），对嗜酸性粒细胞具有趋化作用的四肽3.激肽（Kinin）激肽原酶从颗粒中释出后作用于九肽即缓激肽参与过敏反应的主要活性介质参与过敏反应的主要活性介质细胞内新合成的介质1.白三烯（LT）是活化的肥大细胞、嗜碱性粒细胞膜内磷脂代谢过程中产生的花生四稀酸经脂氧合酶形成的衍生物，包括LTC4、LTD4和LTE42.前列腺素（PG）是花生四稀酸经环氧合酶代谢产生的介质，包括PGD、PGE1、PGE2和PGF23.血小板活化因子（PAF）也是花生四稀酸的衍生物，可能由巨噬细胞等其他细胞释放参与过

4、敏反应的主要活性介质参与过敏反应的主要活性介质与过敏反应致病作用有关的活性介质与过敏反应致病作用有关的活性介质过敏性疾病的病理过程过敏性疾病的病理过程 过敏性疾病代表了针对抗原的过度的免疫反应，病理机制包括：早期相（速发过敏性反应）接触抗原后数分钟开始，30-90分钟逐渐消退，晚期相（迟发性过敏反应）通常在早期相后4-8小时发生，持续数天慢性炎性反应过程免疫反应免疫反应-早期相早期相 l抗原和肥大细胞的抗体结合引起早期反应的发生，肥大细胞脱颗粒，释放炎性前分子，如组胺、白三烯、前列腺素和血小板激活因子PAF。早期相的临床表现早期相的临床表现l呼吸道表现主要为：喘鸣、鼻痒、喷嚏等l皮肤主要表现为

5、荨麻疹。免疫反应免疫反应晚期相晚期相l嗜酸性粒细胞和淋巴细胞是最基本的效应细胞l嗜碱性粒细胞和中性粒细胞也有参与晚期相的临床表现晚期相的临床表现l呼吸道：鼻部充血、鼻粘膜分泌增加和气道高反应性，l皮肤：红斑、瘙痒和水肿。 嗜酸性粒细胞产生独特的毒性物质，在颗粒中储存，细胞激活后合成以上提到的主要的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞神经毒素、基本蛋白和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等物质，引起炎性前效应和细胞毒性效应。慢性炎性过程慢性炎性过程嗜酸细胞的组织破坏作用嗜酸细胞的组织破坏作用 过敏性疾病的新认识过敏性疾病的新认识l过敏性疾病是一种全身性的炎性反应性过程，是局部变态反应相互作用影响因素的主要原

6、因。l对过敏性疾病的治疗，不仅要治疗局部反应，还需要考虑对全身性的炎性反应过程的治疗。内容摘要内容摘要l过敏性疾病的概述l白三烯受体拮抗剂的作用和地位 -白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘 -运动诱发哮喘 -婴幼儿喘息 -慢性咳嗽 -白三烯受体拮抗剂在儿童过敏性鼻炎 -白三烯受体拮抗剂在儿童皮炎白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘中的地位在儿童哮喘中的地位白三烯受体在气道的表达白三烯受体在气道的表达55岁儿童哮喘的长期治疗方案（岁儿童哮喘的长期治疗方案（GINA2009)GINA2009)55岁儿童哮喘的长期治疗方案岁儿童哮喘的长期治疗方案( (GINA2009)GINA2009)或或儿童持续性

7、哮喘的初始控制治疗采用儿童持续性哮喘的初始控制治疗采用ICS ICS 或或 LTRALTRA PRACTALL EAACI / AAAAI 共识报告共识报告摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):534.l持续性哮喘的一线治疗l当哮喘控制不理想时应作为初始维持治疗 l遗传过敏性和肺功能较差预示治疗反应较好l如果低剂量ICS控制不理想，明确原因。 如果有指征，应考虑增加ICS剂量或增加LTRA或LABAl年龄较大的儿童，一旦治疗停止，疗效便开始消失l新的数据未发现学龄前儿童停药后具有改变疾病状态的作用持续性哮喘的一线治疗之一持续性哮喘的一线治疗之一

8、 有证据支持有证据支持 LTRALTRA用于儿童轻度哮喘的用于儿童轻度哮喘的初始控制治疗初始控制治疗 年幼（年幼（1010岁以下）和尿白三烯水平高岁以下）和尿白三烯水平高预示治疗反应较好预示治疗反应较好可用于治疗无法使用或不愿使用可用于治疗无法使用或不愿使用ICSICS的的患者患者也可作为也可作为ICSICS的添加治疗的添加治疗: :不同和互补不同和互补的作用机制的作用机制 建议病毒诱发喘鸣的低龄儿童使用建议病毒诱发喘鸣的低龄儿童使用最小可用于最小可用于6 6个月患儿个月患儿如果患者合并鼻炎，如果患者合并鼻炎，LTRALTRA尤其有益尤其有益ICSICS(200 (200 g BDP g BD

9、P 等效剂量等效剂量) )LTRALTRA( (剂量随着年龄而变化剂量随着年龄而变化) )PRACTALL PRACTALL 建议：建议：儿童（儿童（2-52-5岁）在岁）在ICSICS应用方面问题应用方面问题l不正确的吸入方法不正确的吸入方法l笨重昂贵的设备笨重昂贵的设备lICSICS不是特别有效不是特别有效Adapted from 16岁）自己所述现有的和完全控制的哮喘症状. “实际控制” 的定义源自美国哮喘调查结果。此调查发现根据1997年国立卫生研究院（NIH)指南（一周症状2），34%的成人患者所述症状可归类为轻度间歇性哮喘 ；这和2007年 NHLBI 对症状控制良好（每周2天）的

10、成人哮喘分类中“实际控制”定义是相互联系的。此定义并未参考NHLBI 定义控制良好哮喘的其它标准。照顾者高估了儿童哮喘的控制水平*和其它年龄组相比成人组治疗效果更显著和其它年龄组相比成人组治疗效果更显著 (p=0.004). (p=0.004).-4-3-2-10 10 岁岁11-17 岁岁 18 岁岁*布地奈德疗法布地奈德疗法参考疗法参考疗法BDBD应用后应用后 FEV FEV1 1 变化变化(% (% 预计值预计值) )Reprinted with permission from Pauwels RA, et al. Lancet. 2003;361:1071-6.LABALABA对儿童哮

11、喘急性加重的疗效对儿童哮喘急性加重的疗效0.1 0.20.512510RR (95% Cl )Bensch8Von Berg11Lenney9Zarkovic5Langton Hewer12Tal13Akpinarli7Verbene1021.735.026.011.61.21.30.03.2权重权重 (%)倾向倾向LABA倾向对照药物倾向对照药物204030比例比例%0-34-67-910-12加重比例加重比例LABASABABisgaard H. Pediatr Pulmonol. 2003;36:391398.结论结论: 2010: 2010年年2 2月月美国美国 FDA FDA 关于关

12、于LABALABA安全性会议安全性会议l LABA不能单用，必须和ICS一起使用lLABA应该在控制药物治疗无效以后加用lLABA应该在哮喘控制后尽快停用，继续使用控制药物白三烯受体拮抗剂在儿童哮喘中的作用白三烯受体拮抗剂的作用白三烯受体拮抗剂的作用抑制气道嗜酸粒细胞炎症抑制炎症介质和细胞因子释放降低呼出气一氧化氮抑制气道LTC4释放改善肺功能，降低气道的高反应性抑制气道重塑*p0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868

13、. 0.120.100.080.060.040.020Eosinophilcounts(changefrom baseline 103/l)PlaceboBeclomethasoneMontelukast+ beclomethasoneMontelukast*1*Treatment groupLTRA Montelukast Further Reduced Asthmatic InflammationLTRA Montelukast Further Reduced Asthmatic InflammationComplementary therapy that targets dual pat

14、hways of inflammation provided better control of inflammation*1*外周气道炎症与夜间哮喘的关系（外周气道炎症与夜间哮喘的关系（1）外周气道炎症与夜间哮喘的关系（外周气道炎症与夜间哮喘的关系（2）Montelukast抑制哮喘豚鼠模型外周气道炎症抑制哮喘豚鼠模型外周气道炎症Montelukast抑制哮喘豚鼠模型抑制哮喘豚鼠模型外周气道痉挛外周气道痉挛block steroid-sensitivemediatorsblocks the effects of CysLTsInhaled steroidsMontelukastMontelu

15、kast Combined with a Steroid Affects the Dual Montelukast Combined with a Steroid Affects the Dual Pathways ofPathways of InflammationInflammationThe slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2

16、001;56(suppl 66):7-11. Steroid-sensitive mediatorsplay a key role in asthmatic inflammationCysLTsplay a key role in asthmatic inflammationSteroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patientsDUAL PATHWAY白三烯的形成和白三烯受体拮抗剂的作用靶位白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂在过敏性鼻炎中的地位和作用在过敏性鼻炎中的地位和作用ARIA 2008ARI

17、A 2008l鼻用糖皮质激素是中-重度AR患者的一线治疗lH1抗组胺药对于所有患者而言是重要的治疗药物l白三烯受体拮抗剂对于AR伴哮喘患者是非常重要的药物l舌下特异性免疫治疗被证明是一种安全和有效的疗法Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol 2001Bousquet J, et al. Allergy, 2008: 63 (Suppl. 86): 8160. ARIA ARIA 纲要纲要2022-3-1938轻度间歇性中-重度间歇性轻度持续性中-重度持续性鼻用糖皮质激素鼻用色酮类药物口服抗组胺药（二代无镇静）鼻内减充血制剂（10天）或口服减充血制剂避

18、免接触变应原或刺激物免疫治疗白三烯受体拮抗剂ARIA指南指南CS=corticosteroids. Adapted from ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Reference. 2007. www.whiar.org. Accessed 24 October 2007过敏性鼻炎诊断 在中到重度鼻炎和在中到重度鼻炎和/或持续鼻炎的患者或持续鼻炎的患者中评估哮喘中评估哮喘 间断症状持续症状轻轻中中-重重轻轻中中- -重重顺序无差别 口服抗H1 组胺药或鼻用抗H1-组胺药和/或减轻充血药或白三烯受体拮抗剂a顺序无差别 口服抗H1 组胺药或鼻用抗H1-组

19、胺药和/或减轻充血药或或鼻内糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂a 顺序无差别 鼻内糖皮质激素 H1-抗组胺药或白三烯受体拮抗剂a2到4周后评估慢性鼻炎如治疗失败: 升级 如治疗成功: 维持治疗1个月2到4周后评估失败改善降级或维持治疗1个月增加鼻内糖皮质激素剂量痒/喷嚏加 H1 抗组胺药流涕加加阿托品类药物阻断加减轻充血药口服糖皮质激素(短期)失败考虑手术考虑诊断考虑顺应性合并感染或其它原因A特别对合并哮喘患者变应性鼻炎治疗变应性鼻炎治疗- -方案和时机的选择方案和时机的选择 间间 歇歇 性性中中- -重度重度治疗方案治疗方案时机的选择时机的选择抗组胺抗组胺口服：至组胺相关症状消失口服：至组胺相关症

20、状消失鼻用：随时鼻用：随时有组胺症状有组胺症状鼻用糖皮质激素鼻用糖皮质激素前两周后两周（发作前前两周后两周（发作前2 2周开始持续到结周开始持续到结束后束后2 2周）周）抗白三烯抗白三烯前两周后两周（发作前前两周后两周（发作前2 2周开始持续到结周开始持续到结束后束后2 2周）周）减充血剂减充血剂可酌情短期使用（可酌情短期使用（77天）天）发作初期发作初期 持持 续续 性性鼻用糖皮质激素鼻用糖皮质激素减量至最低维持治疗量减量至最低维持治疗量长期使用长期使用一线用药一线用药抗组胺抗组胺口服：数周口服：数周- -数月数月鼻用：随时鼻用：随时有组胺症状有组胺症状抗白三烯抗白三烯3 3个月至个月至1

21、1年年鼻塞经治无改善、慢性鼻塞经治无改善、慢性咳嗽、哮喘咳嗽、哮喘免疫治疗免疫治疗皮下、舌下皮下、舌下ARAR重度伴有过敏性哮喘重度伴有过敏性哮喘外科外科鼻甲肥厚、框架结构不良鼻甲肥厚、框架结构不良鼻塞久治不愈影响睡眠鼻塞久治不愈影响睡眠辅助辅助鼻冲洗、游泳、鼻保健操、中药鼻冲洗、游泳、鼻保健操、中药Percentage of patients*在基线治疗基础之上增加孟鲁司特前后1年哮喘加重,急诊室就诊的百分数. *p0.01, *p0.001和治疗前后比较在意大利,波兰,西班牙Curr Med Res Opin 2007;23:721 ICS + LTRAICS + LTRA和两倍和两倍IC

22、SICS比比哮喘组哮喘组p=0.360.010.020.030.040.050.04812AM PEF(L/Min, LS Mean SEM)Weeks0Budesonide+Montelukast* (N=433)Double dose Budesonide*(N=425)孟鲁司特孟鲁司特 10 mg 每日一次每日一次+布地奈德布地奈德400 g每日两次每日两次* 布地奈德布地奈德800g twice-dailyWeeksICS + LTRAICS + LTRA和两倍和两倍ICSICS比比 哮喘哮喘 + +过敏性鼻炎组过敏性鼻炎组AM PEFR p0.030.010.020.030.040.

23、050.004812(L/Min, LS Mean + SEM)Budesonide+Montelukast* (N=216)Double dose Budesonide*(N=184)孟孟鲁鲁司特司特 10 mg 10 mg 每日一次每日一次+ +布地奈德布地奈德400 g400 g每日每日两两次次* * * 布地奈德布地奈德800g800g每日每日两两次次过敏性鼻炎和哮喘临床上的联系过敏性鼻炎和哮喘临床上的联系结论结论l证实过敏性鼻炎病人增加了BHR。l鼻过敏原刺激增加了哮喘合并过敏性鼻炎病人的BHR。l哮喘病人的鼻嗜酸性细胞明显增加 鼻嗜酸性细胞增加与支气管的嗜酸性细胞增加相关l支气管过

24、敏原刺激增加了鼻、肺及全身组织的炎症l相同的药物治疗对两种疾病均有疗效 过敏性鼻炎的治疗可更好控制哮喘 抗白三烯治疗已证明对2种疾病均有疗效Slide 23SGA 2001-W-6472-SSBHR=支气管高反应性 Adapted from Madonini E et al J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363; Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618; Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669; Braunstahl G-J et al

25、 Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057; Welsh PW et al Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134; Reiss TF et al Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Malstrom K et al. Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 1621, 2001.Ref 32,p 361, C1,2, L1-4Ref 33,p 612, C1,3, L3-4p 614, C2,2, L1

26、0-16Ref 34,p 665, C2,4, L9-12p 666, C1,L1-21, L1-2Ref 35,p 2056, C2,2, L1-10Ref 36,p 129, C2, 1, L1-10Ref 37,p 1217, C1,Fig 2Ref 38,Abstract,first 3 graphs慢性荨麻疹的治疗慢性荨麻疹的治疗EAACI/GAEAACI/GA2 2LEN/EDF/WAO LEN/EDF/WAO 指南指南20092009慢性荨麻疹的诊治慢性荨麻疹的诊治: : EAACI/GAEAACI/GA2 2LEN/EDF/WAO LEN/EDF/WAO 指南指南2009200

27、9推荐推荐诊断为慢性荨麻疹诊断为慢性荨麻疹非镇静非镇静H1H1抗组胺药增加剂量抗组胺药增加剂量( (最大至最大至4 4倍倍) )加用白三烯拮抗剂或更换其他非镇静加用白三烯拮抗剂或更换其他非镇静H1H1抗组胺药抗组胺药如果症状2周后持续存在如果症状14周后仍未控制一线治疗Zuberbier et al. Allergy. 2009:64:1427-1443.非镇静非镇静H1H1抗组胺药（抗组胺药（nsAHnsAH）恶化：全身性激素37天如果症状14周后仍未控制加用环孢素加用环孢素A，抗，抗H2受体药物，氨苯砜或重组抗人受体药物，氨苯砜或重组抗人IgE单克隆抗体单克隆抗体恶化：全身性激素37天总结

28、总结过敏性疾病是系统性疾病，过敏性疾病是系统性疾病，对过敏性疾病的治疗，不仅对过敏性疾病的治疗，不仅要治疗局部反应，还需要考虑对全身性的炎性反应过程的要治疗局部反应，还需要考虑对全身性的炎性反应过程的治疗。治疗。顺尔宁顺尔宁是联合治疗哮喘、婴幼儿喘息、鼻炎、及其他过是联合治疗哮喘、婴幼儿喘息、鼻炎、及其他过敏性疾病（如湿疹、荨麻疹等）的理想选择。敏性疾病（如湿疹、荨麻疹等）的理想选择。顺尔宁非激素类药物每晚一次口服给药，有用药方便、安顺尔宁非激素类药物每晚一次口服给药，有用药方便、安全性好、依从性高等特点。全性好、依从性高等特点。-顺尔宁顺尔宁4mg颗粒剂上市，可以应用在颗粒剂上市，可以应用在12月（月（6个月）婴儿，个月）婴儿，对于婴幼儿喘息提供更好的帮助。对于婴幼儿喘息提供更好的帮助。谢谢聆听！谢谢聆听！