不可切除胰腺癌内科治疗进展课件.pptx

1、Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61（2）：）：69-90胰腺癌占全部恶性肿瘤发病率的1-2%,死亡率占6%； 呈现明显的地区差异，并且发病率逐年上升。恶性程度高，预后很差，危害极大第1页/共69页CA CANCER J CLIN 2011;61:212-236第2页/共69页分期分期 获得诊断时患者比例获得诊断时患者比例生存中值生存中值转移转移606局部晚期局部晚期259可切除可切除15151. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72.2. Willett CG, et al. J Clin

2、Oncol. 2005;23:4538-4544. 5年生存率 5%第3页/共69页中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院 2340例 1年生存率年生存率54.36% 3年生存率年生存率13.47% 5年生存率年生存率8.47%J Clin Oncology 2003 第4页/共69页 早期诊断率低：症状隐匿，仅早期诊断率低：症状隐匿，仅15%-20%可切除可切除 复发率高：复发率高： 潜在根治性切除术后中位潜在根治性切除术后中位OS 15-19月月 侵袭性生长：较早发生远处转移侵袭性生长：较早发生远处转移 病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差病程痛苦：消瘦、黄疸、疼痛，体力差 极端极端恶性的

3、生物学行为：多种分子异常、致密的间质、恶性的生物学行为：多种分子异常、致密的间质、血供差、低氧环境血供差、低氧环境第5页/共69页 肿瘤治疗肿瘤治疗 手术、化疗、分子靶向治疗、放疗手术、化疗、分子靶向治疗、放疗 多学科治疗多学科治疗消化内科：缓解黄疸（支架）消化内科：缓解黄疸（支架）营养科：营养支持营养科：营养支持姑息治疗科：镇痛姑息治疗科：镇痛心理科：心理支持心理科：心理支持第6页/共69页转移灶不可切除或可边缘切除术后FOLFOX6个月术后FOLFOX3个月前期强化化疗是否可切除？是否继续化疗?是否可切除？原发灶手术：个体性决定（例如：并发症或急症）原发病灶完整的转移性结肠癌转移灶可R0切

4、除单个，2cm 肝转移灶单个2cm或多个肝转移切除原发癌和转移癌（同时或延时）继续起始治疗方案6个月是否术前3个月FOLFOXSchmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:24792516第7页/共69页可切除胰腺癌可切除胰腺癌不可切除胰腺癌不可切除胰腺癌Stage I-II20手术切除手术切除辅助化疗（欧洲标准）辅助化疗（欧洲标准）辅助放化疗（北美标准）辅助放化疗（北美标准）局部进展期局部进展期Stage III3040联合放化疗联合放化疗单纯化疗单纯化疗转移性转移性Stage IV4050化疗化疗靶向靶向参加临床研究参加临床研究支持治疗支持治疗第8页/共69页

5、翁某某 女 60岁 因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实。 术后未做任何治疗。 2010年6月22日腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大约为32.8cm。 诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移治疗现状：l 手术 仍然是唯一根治手段 ； Curative If patient is considered resectable, preoperative tissue diagnosis is not required Palliative bypass Helps delay complica

6、tions from malignant biliary and small bowel obstruction Performed in patients planned for curative surgery deemed unresectable intraoperatively (usually because of peritoneal metastases)第9页/共69页第10页/共69页第11页/共69页 目前对胰腺癌患者的术后辅助治疗还存在争议 北美：术后辅助化放疗序贯化疗 GITSG EORTC RTOG 9704 欧洲：辅助化疗 -CONKO-001 -ESPAC-1

7、-ESPAC-3 亚洲： JASPAC 01研究，S1单药方案列为辅助化疗首选第12页/共69页 支持观点支持观点 提供生物学行为提供生物学行为观察时间：使部观察时间：使部分快速进展肿瘤分快速进展肿瘤免除无益生存的免除无益生存的手术手术 提高提高R0R0切除率切除率 反对观点反对观点 错过手术机会窗错过手术机会窗 有增加手术风险有增加手术风险的可能的可能 缺乏随机对照研缺乏随机对照研究结果究结果第13页/共69页第14页/共69页 治疗方案： - 化疗：吉西他滨400/每周1次，连用7次 - 放疗：外照射30Gy/10次 分割量3 Gy/次，第2-3周EBRT：External Beam Ra

8、diation Therapy，外照射放疗Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.第15页/共69页人数中位无进展生存期（月）中位总生存期（月）5年生存率（%）所有患者8615.422.727接受手术的患者6428.63436未接受手术的患者22-7.10 研究结果Evans D et al, J Clin Oncol. 2008 ; 26(21):3496-3502.注：完成新辅助后，73例患者可接受剖腹探查，其余发现更晚期的疾病不能接受手术治疗第16页/共69页第17页/共69页 对于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗对

9、于身体状况良好的采用同步放化疗或诱导化疗有效后放疗；有效后放疗； 放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放放化疗在改善生存上优于支持治疗、优于单纯放疗，但毒性更多；疗，但毒性更多； 放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增放化疗改善生存并不优于化疗，而且毒性反应增加；加； 诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。诱导化疗后的放化疗是否能改善生存存在争议。第18页/共69页国际国际III期期LAP 07LAP 07研究的最终结果研究的最终结果Pascal Hammel*, Florence Huguet, Jean-Luc van Laethem, David Goldstein, Ben

10、gt Glimelius, Pascal Artru, Ivan Borbath, Olivier Bouch, Jenny Shannon, Thierry Andr, Laurent Mineur, Benoist Chibaudel, Franck Bonnetain, and Christophe Louvet*Hopital Beaujon (APHP), Clichy & Faculty Denis Diderot, Paris VII, France 法国、比利时、澳大利亚、瑞典法国、比利时、澳大利亚、瑞典第19页/共69页 主要目标主要目标: : 评价经评价经4 4个月诱导化疗

11、后无进展的个月诱导化疗后无进展的LAPCLAPC患者患者，CRTCRT 能否提高总生存能否提高总生存 次要目标次要目标: : - - 厄洛替尼厄洛替尼的治疗价值的治疗价值 - - 放射治疗质量评估放射治疗质量评估(RTQA)(RTQA)的影响的影响 - - 耐受性耐受性 - - 分子疗效预测标志物分子疗效预测标志物,CTC ,CTC (1)(1) (1) Clement-Bidard F et al, Ann Oncol 2013第20页/共69页1 月月 = 吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3厄洛替尼厄洛替尼 : 100 mg/d随机随机 1评评估估 无无进进展展评评估估

12、无无进进展展第21页/共69页RTCape1月月 = 吉西他滨吉西他滨 1000 mg/m2/wk x 3直至进展直至进展厄洛替尼厄洛替尼 : 100 mg/d150 mg/d 单药单药 ( (维持维持) )Cape RT评评估估可任意时间手术可任意时间手术随机随机 1RTCape卡培他滨卡培他滨 1600 mg/m2/d 联合联合 放疗放疗 54 Gy (5 x 1.8 Gy/d)随机随机 2评评估估 无无进进展展评评估估 无无进进展展评评估估评评估估第22页/共69页吉西他滨吉西他滨(n= 223)吉西他滨吉西他滨 + + 厄洛替尼厄洛替尼(n= 219)出组出组(n= 173, 39%)

13、疾病进展疾病进展114 毒性反应毒性反应 16治疗延迟治疗延迟 14患者退组患者退组 11研究者终止研究者终止 11伴随疾病伴随疾病 4手术手术 3第二次随机化第二次随机化意向性治疗的原则意向性治疗的原则(n= 269, 61%)化疗化疗(n= 136)放化疗放化疗(n= 133)经评价达到入组标准经评价达到入组标准(n= 449)出组出组(n= 7)第一次随机化第一次随机化意向性治疗的原则意向性治疗的原则(n= 442)第23页/共69页第24页/共69页第25页/共69页交互分析交互分析P = 0.871, ns第26页/共69页 对经对经4 4个月化疗后无进展的个月化疗后无进展的LAPC

14、LAPC，续以，续以CRTCRT未优于继未优于继续化疗续化疗 本方案的本方案的CRTCRT方案耐受性好方案耐受性好 厄洛替尼厄洛替尼: : 对对LAPCLAPC患者无获益患者无获益，毒性反应毒性反应增加增加 值得期待的值得期待的OSOS: : 进入第二次随机化分组者，进入第二次随机化分组者，OSOS为为 15.2-16.415.2-16.4个月个月第27页/共69页翁某某 女 60岁 因CT和CA199临床诊断胰头癌，行保留幽门胰十二指肠切除术+部分门静脉、肠系膜上静脉切除。术后病理证实 术后未做任何治疗。 3个月后腹CT示肝门处原胰头部、胰腺后方，腹主动脉根部见多发肿大淋巴结，融合成团，最大

15、约为32.8cm。 诊断：胰头癌术后腹腔淋巴结转移治疗策略：l 胰头癌术后腹腔淋巴结转移1.单药化疗2.联合化疗3.靶向治疗4.化疗+靶向治疗5.最佳支持治疗第28页/共69页第29页/共69页-1996No standard treatment 5-FU? 19965-FU vs. GEMGEM was US FDA approved 1996-2005GEM vs. GEM+X Many combined drugs (CDDP,5-FU,CPT-11 etc.)failed2005GEM vs. GEM+Erlotinib Erlotinb was US FDA approved 200

16、5-2010GEM vs. GEM+X Many combined drugs (Cetuximab,Bevacizumab etc.)failed2010GEM vs. FOLFIRNOX2011GEM vs. GEM+S-1 vs. S-1 2013GEM vs. GEM+Abraxane 第30页/共69页 吉西他滨（吉西他滨（G）疗效佳，毒性易处理，）疗效佳，毒性易处理，FDA批准用于胰腺癌一线批准用于胰腺癌一线化疗，之后的新药均与化疗，之后的新药均与G联用，以图增效联用，以图增效 常用的联合药物均为阴性结果常用的联合药物均为阴性结果 Gem vs. Gem + 5-FU N=316

17、1 Gem vs. Gem + irinotecan N=360 2 Gem vs. Gem + oxaliplatin N= 313 3 Gem vs. Gem + pemetrexed N=565 4 Gem vs. Gem + exatecan N=349 5 Gem vs. Gem + bevacizumab 6 Gem vs. Gem + cetuximab 71.Berlin J. Clin Oncol 2003；2. Rocha lima J Clin Oncol 20043.Tournigand, ASCO 2004；4. Kindler, ASCO 20045.OReilly

18、, ASCO 2004第31页/共69页第32页/共69页N Engl J Med. 2011; 364(19) :1817-25 不良反应（不良反应（%）3/4级级FOLFIRINOX吉西他滨吉西他滨P中性粒细胞减少45.718.70.0001粒缺性发热5.40.60.009贫血7.85.4NS血小板减少9.12.40.008非粒缺性发热1.21.8NS周围神经病变900.0001呕吐14.54.70.002乏力23.214.20.036腹泻12.71.20.0001脱发11.40.60.0001ALT异常7.318.60.0022第33页/共69页nFOLFIRINOX组的G3/4中性粒细

19、胞减少的发生率很高（5.4%），因此需要慎重选择病人，并严密监测。这类毒性是可控的nFOLFIRINOX组相比吉西他滨，总生存有显著的提高n这是第一项显示非GEM方案作为一线治疗可使患者受益的临床研究nFOLFIRINOX方案可推荐作为新的标准治疗用于胆红素1.5UNL，以及一般状况评分0-1的转移性胰腺癌患者第34页/共69页* 根据体表面积（BSA）: BSA 1.25 1.25=BSA=1.5GEM (n=277)1000mg/m2 IV Day1, 8, 15给药3周 停药1周S-1 (n=280)40, 50, 60mg* BID Day1-28给药4周 停药2周GEM + S-1

20、(n=277)GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14给药2周 停药1周R无法切除的晚期胰腺癌n=8342013 JCO第35页/共69页20130.000.250.500.751.00036912151821242730333639GEMS-1GSProbability27728027518418620997104108414542121819353010GEMS-1GSAt riskMonthsn=277n=280n=275MST GEM: 8.8M (95% CI:8.02-9.66)S-1 : 9.7M (95% C

21、I:7.62-10.78)GS : 10.1M (95% CI:9.03-11.20)GEM vs. S-1：Non-inferiorityHR=0.96 (97.5% CI:0.780-1.18)p0.001GEM vs. GS：SuperiorityHR=0.85 (97.5% CI:0.711-1.08)p=0.15第36页/共69页GEM S-1GS n241248242CR+PR325271RR13%21%29%2013 JCOMonths0.000.250.500.751.00036912151821242730333639Probabilitym-PFS GEM : 4.1M S

22、-1 : 3.8M G S : 5.7MGEM vs. S-1： ：Non-inferiorityHR=1.094 (97.5% CI:0.900-1.33)p=0.02GEM vs. GS： ：SuperiorityHR=0.660 (97.5% CI:0.541-0.81)p0.001GEMS-1GS277280275827313025195510621333020010At RiskGemS-1GSResponse RateGEM vs. S-1: p=0.02GEM vs. GS: p0.001第37页/共69页1:1, stratified by KPS, region, liver

23、 metastasisPlanned N = 842 Stage IV No prior treatment for metastatic disease KPS 70 Measurable disease Total bilirubin ULN No age limitationnab-P125 mg/m2 IV qw 3/4 +Gem1000 mg/m2 IV qw 3/4 Gem1000 mg/m2 IV qw 7/8then qw 3/438Primary endpoint OSSecondary endpoints PFS and ORR by independent review

24、(RECIST)Safety and tolerability By NCI CTCAE v3.0With 608 events, 90% power to detect OS; HR = 0.769 (2-sided = 0.049)Treat until progressionCT scans every 8 weeksPET scans in an initial cohort of patients at baseline and weeks 8 and 16CA19-9 measurements at baseline and every 8 weeksVon Hoff et al.

25、 ASCO 2013.第38页/共69页MonthsProportion of Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.11.00.0036912151821242730333639Pts at risknab-P + Gem:Gem:431430357340269220169124108696740402627151679341101000nab-P + GemGemOS, monthsEvents/n (%)Median (95% CI)75th Percentile333/431 (77)8.5 (7.89-9.53)14.8359/430 (83)6.7 (

26、6.01-7.23)11.4HR = 0.7295% CI (0.617-0.835)P = 0.00001539Von Hoff et al. ASCO 2013.Subsequent therapy: 38% for nab-P + Gem and 42% for GemOS censored at time of secondary therapy: 9.4 vs 6.8 months; HR 0.68; P = 0.00007Trial conclusions not impacted by secondary therapies第39页/共69页MonthsProportion of

27、 Progression-Free Survival0.90.80.70.60.50.40.30.20.11.00.003691215182124Pts at Risknab-P + Gem:Gem:431430281209122516223241086442000nab-P + GemGemPFS, monthsEvents/n (%)Median (95% CI)75th Percentile277/431 (64)5.5 (4.47-5.95)9.2265/430 (62)3.7 (3.61-4.04)5.9HR = 0.6995% CI (0.581-0.821)P = 0.00002

28、4 40PFS Rate at nab-P + GemGem Increase6 months 44% 25% 76%12 months16%9%78%Von Hoff et al. ASCO 2013.第40页/共69页 SPARCSPARC是一种分泌性钙离子结合是一种分泌性钙离子结合& &白蛋白结合糖蛋白白蛋白结合糖蛋白 SPARCSPARC在多种肿瘤中过表达在多种肿瘤中过表达 在组织重构与组织修复中高度表达在组织重构与组织修复中高度表达 与与VEGFVEGF和和TFG-b1TFG-b1有正向反馈关系有正向反馈关系 介导介导EMTEMT 参与肿瘤转移与侵袭参与肿瘤转移与侵袭第41页/共69

29、页Infante JR, et al. JCO, 2007,25:319Von Hoff DD, et al,JCO, 2011,29:4548SPARC高表达与白蛋白紫杉治疗组高表达与白蛋白紫杉治疗组OS延长相关延长相关只有间质中的只有间质中的SPARC有此关联有此关联而肿瘤细胞中而肿瘤细胞中SPARC则否则否第42页/共69页 胰腺癌细胞能产生多种基因变异第43页/共69页第44页/共69页第45页/共69页第46页/共69页第47页/共69页SWOG S0205CALGB 80303GEM+Cetuximab（366pts）GEM（369pts）GEM+Bevacizumb（302pts

30、）GEM（300pts）OS（月）（月）6.35.95.85.9P=0.19P=0.95PFS（m）3.43.03.82.9P=0.18P=0.075总体缓解率总体缓解率（%）CR0011PR87129SD37304134PD3641-第48页/共69页RandomizationGemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest, then weekly x3 q4w + placebo (n=284)Gemcitabine 1000mg/m2 weekly x7 followed by 1 week rest, then weekl

31、y x3 q4w + erlotinib 100mg/day or 150mg/day (n=285)Stratification:LA vs metastaticPSCentrePrimary endpoint: Overall survivalMoore JCO 2007第49页/共69页l既往未化疗l转移性胰腺癌l辅助治疗6月l既往未曾接受吉西他滨或抗血管治疗lKPS 60-100分lN=607贝伐单抗5/，每2周，静滴厄洛替尼100/d，口服吉西他滨1000/，30分钟静滴，前8周D1、8、15、22、29、36、43，之后D1、8、15；每4周重复（N=306）安慰剂安慰剂厄洛替尼1

32、00/d，口服吉西他滨1000/，30分钟静滴，前8周D1、8、15、22、29、36、43，之后D1、8、15；每4周重复（N=301）ROSVan Custem F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2231-2237.AViTAAViTA研究设计研究设计第50页/共69页Van Custem F, et al. J Clin Oncol 2009; 27:2231-2237.第51页/共69页德国 Dirk Strumberg.PCS07 研究2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）第52页/共69页Von

33、Hoff, et al. ASCO GI 2013 LBA 148主要终点：ITT OS次要终点：PFS、safety, objective response rate (ORR), QoL局部晚期或转移性胰腺癌未经治疗不可切除N=186R吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 泰欣生 400 mg IV qw n=93吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28Placebo n=93局部晚期或转移性胰腺癌未经治疗不可切除N=186吉西他滨 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28 泰欣生 400 mg IV qw n=93吉西他滨

34、 1000mg/m2 IV d1, 8, 15; q28Placebo n=93第53页/共69页2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）参数参数Nimotuzumab +gemcitabinePlacebo + gemcitabine患者数患者数(N)9393年龄年龄 (years)中位中位 range6463.2Gender男性男性, N (%)女性女性, N (%)61 (65.6)32 (34.4)55 (59.1)38 (40.9)胰腺癌分期胰腺癌分期局部晚期局部晚期, N (%)24 (25.8)16 (17.2)转移转移, N

35、 (%)60 (65.4)69 (74.2)局部晚期伴远处转移局部晚期伴远处转移, N (%)9 (9.7)8 (8.6)KPS评分评分KPS 70 %, N (%)8 (8.6 )6 (6.5)KPS 80 %, N (%)22 (23.7)20 (21.5)KPS 90 %, N (%)43 (46.2)38 (40.9)KPS 100 %, N (%)19 (20.4)29 (31.2)第54页/共69页2013ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）P-Value=0.21Hazard Ratio HR=0.83；第55页/共69页2013

36、ASCO J Clin Oncol 31,2013（suppl；abstr 4009）第56页/共69页参数参数Nimotuzumab + gemcitabinePlacebo + gemcitabineKRAS样本数样本数(N)5149野生野生, N (%)13 (25.5)20 (40.8)突变突变, N (%)38 (74.5)29 (59.2)EGFR 表达表达样本数样本数(N)5149阴性阴性30 (58.8)25 (51.0)EGFR (+), N (%)8 (15.7)11 (22.40EGFR (+), N (%)4 (7.8)4 (8.16)EGFR (+), N (%)9

37、(17.6)9 (18.4)第57页/共69页Unpublished resultsTreatment ArmOSAG 101 GemcitabinePlacebo GemcitabineP-valueNo. of patients3829No. of events3728Overall survival (months) 95 % CI5.132.31-7.955.082.61-7.530.61第58页/共69页Unpublished resultsTreatment ArmOSAG 101 GemcitabinePlacebo GemcitabineP-valueNo. of patien

38、ts1320No. of events1319Overall survival (months) 95 % CI12.37 7.94-16.795.67 4.96-6.380.038第59页/共69页 EGFR在胰腺癌细胞中通常呈高表达，可能成为治疗靶点； 70-80%的胰腺癌患者存在K-ras基因的突变，Ras-Raf等下游信号传导通路的异常会影响抗EGFR靶向药物治疗的疗效； KRAS 基因的状态应作为抗EGFR靶向药物疗效预测的biomarkers进行再评价。第60页/共69页 翁某某 女 60岁 个体化治疗检测： K-ras基因： E2、E3、E4、E5 外显子未发现突变位点及SNP位

39、点。 B-raf基因： 15外显子未发现突变位点及SNP位点。 mRNA表达水平： ERCC1 低 RRM1 中 TTYMS 中鼠源单抗人源化单抗5% /95%嵌合单抗30% /70% 全人单抗HAMA反应高 低EGFR单抗第61页/共69页治疗过程与时间：（第一周期） 尼妥珠单抗尼妥珠单抗 4oomg W1(首剂）首剂） 200mg W2-W4 Gem 1.0g/m2，D1，D8 L-OHP 80 mg/m2，D1，D8 （第二周期） 尼妥珠单抗尼妥珠单抗 2oomg W5-8 Gem 1.0g/m2，D1，D8 L-OHP 80 mg/m2，D1，D8复查CT SD 尼妥珠尼妥珠+ Gem

40、Ox方案第三、四周期复查CT PR 32.8cm第62页/共69页治疗二周期后CT复查对比2010年6月22日2010年8月25日第63页/共69页治疗二、四个周期2010年6月22日2010年10月29日2010年8月25日第64页/共69页7月6日7月29日8月6日8月13日8月20日8月25日9月2日9月16日9月27日 10月10日CEA94.33 128.1 111.6 71.59 66.45 57.38 33.71 15.6311.611.19第65页/共69页7月6日7月29日8月6日8月13日 8月20日 8月25日9月2日9月16日 9月27日 10月10日CA-199107647554606279824742125747214.3 129.8 112.2第66页/共69页Suv值=3.12010年11月5日第67页/共69页可切除胰腺癌的术后辅助化疗；可切除局部晚期胰腺癌的新辅助放化疗；不可切除局部晚期胰腺癌的放化疗；不可切除晚期胰腺癌的化疗靶向治疗。第68页/共69页第69页/共69页