妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略PPT课件.ppt

1、 .2中国乙肝感染现状中国乙肝感染现状1. Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-65572. Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%中国是乙型肝炎的中高流行区其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%.3乙型肝炎病毒传播方式乙型肝炎病毒传播方式宫内感染宫内感染胎儿在分娩前在母亲的子宫内即被乙肝病毒所感染产时感染产时感染 母亲生产过程中，婴儿接触乙肝病毒阳性母亲的血 液或体液而被感染产后感染产后感染 出生后母儿日常生活密切接触中的传播血液传播血液传播

2、 输血、血制品、微量血液母婴传播母婴传播 HBV由母亲传播给其婴儿性接触传播性接触传播 乙肝是性接触疾病（STD）骆抗先. 乙型肝炎：基础和临床.4联合免疫能完全阻断乙肝母婴传播吗？联合免疫能完全阻断乙肝母婴传播吗？每年乙肝孕妇约115万例115万*10%10%-15%12-17万例万例新生儿乙肝母婴传播其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%1. Liang X, et al. Vaccine 2009; 27:6550-65572. Liang X, et al. J Infect Dis 2009;200:39-47乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂,孕期可诱发肝炎活动，

3、婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染但即使接种HBIG和HBVac，尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲,仍然有较高的垂直传播率背景背景.6没有没有 HBIG+VaccineHBIG+Vaccine母亲: HBsAg +, HBeAg + 62%围产期感染70-90% 70-90% 在在6 6月龄内可能感染月龄内可能感染HBV HBV Beasley, Semin Liver Dis 1984;4:113-21.38% 没有发生围产期感染( 38%中大约90% 在4岁前

4、HBsAg 阳性 )Burk RD, et al, The Journal of Infectious Diseases 1994; 170:141823 经过经过 HBIG+VaccineHBIG+VaccineBeasley et al. American J of Epidemiology 1977;105:94-98Yao JL et al. Gut 1996; 38 (suppl 2):S37-8Steven CE et al. NEJM 1975;292:771-4Ranger-Rogez S, et al. Expert Rev Ant Infect Ther. 2004;2:1

5、33-145CDC. MMWR 2008;57 (No. RR-8):1-20.712345678024681012HBsAg 阳性率阳性率 (%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.51992 在在1992 年和年和2006年年10岁以下儿童的岁以下儿童的HBsAg阳性率阳性率1992、2006 The sero epidemiological survey of hepatitis B2006yrs.8垂直传播的危险因素.9 2005.05-2010.10我院分娩所有我院分娩所有HBeAg+母亲母亲 （N=1849）12

6、42 例纳入例纳入607 例排除例排除多因素多因素 logistic回归分析回归分析6-6.99 （n=298）7-7.99(n= 531) 8(n=239)感染例数感染例数(n=9)感染例数感染例数(n=29)感染例数感染例数(n=23)1068例高病毒载量例高病毒载量(HBV DNA 6log10 copie/mL）感染例数感染例数(n=0) 6(n=174)排除原因排除原因:7 例合并例合并HCV感染感染 1例合并例合并HEV感染感染599例服用抗病毒药例服用抗病毒药HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素.10024681012All pati

7、ents8logsn=1242n=174n=298n=531n=239联合免疫失败率联合免疫失败率 (%)母亲分娩前母亲分娩前 DNA 水平水平 (log10 copies/mL) 3.02% 4.91% 5.46% 0% 9.62% 各率卡方检验比较各率卡方检验比较P 1000 mEq/mL(N = 114)服用拉米夫定组婴儿结果改善婴儿在婴儿在 52 W时血清学指标时血清学指标, %LAM (n = 56)安慰剂安慰剂 (n = 59)P值值HBsAg+1839.014HBV DNA +2046.003HBsAb+8461.008.1797 没有服用抗病毒药物作为对照组没有服用抗病毒药物作

8、为对照组 基线孕基线孕 (20 30) w 137 口服替比夫定口服替比夫定 600 mg/day* 分娩分娩产后产后4 w产后产后28 w血清血清 HBV DNAHBV-M肝功能肝功能安全性，临床随诊安全性，临床随诊/4w血清血清 HBV DNAHBV-M肝功能肝功能出生缺陷和安全出生缺陷和安全性相关指标性相关指标血检血检HBV-MHBV DNA安全性相关指标安全性相关指标血检血检HBV-MHBV DNA安全性随访阶段安全性随访阶段234 亚洲妊娠妇女HBeAg + 且 DNA 7xlog10 c/mL依据病人的愿依据病人的愿望分配望分配 *CHB patient continued on

9、Ltd to 28 wksGR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221.18Mean HBV DNA 水平水平 (log10 copies/mL) 基线基线分娩前分娩前X2 =37.924 P 0.001替比夫定组替比夫定组(n = 135)对照组对照组 (n = 94)*Shanghai Kehua Bio-engineering Co, Ltd, China PCR-based assay; LLQ = 500 copies/mL. P = 0.128P 0.0

10、01P 0.0018.10 7.98 2.44 7.82DNA 检测不到率检测不到率* 0%0%32.59%(44/135)0%.19 (%) 婴儿婴儿 HBsAg + 伴有或不伴有伴有或不伴有 DNA可测可测替比夫定组婴儿替比夫定组婴儿 (n = 135)P 0.001出生时出生时出生后出生后28周随访周随访（灵敏性分析）（灵敏性分析）出生后出生后28周随访周随访（ITT分析分析*）29.79%9.63%0%7.95%2.22%13.8%对照组婴儿对照组婴儿 (n = 94)7/8813/9428/9413/1350/1323/135*The primary ITT analyses bas

11、ed on missing = failuresP =0.001P =0.001替比夫定明显减少母婴传播替比夫定明显减少母婴传播.20母亲AE发生率两组相似（8.89% vs 5.32%, p=0.311）孕龄、产后出血、刨宫产例数两组没有统计学差异婴儿在7个月随访期间，接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形GR Han, et al. Journal of Hepatology, Volume 55, Issue 6, December 2011, Pages 12151221.21替比夫定组替比夫定组(n = 135)对照组对照组(n = 94)t or 2P母亲母亲孕龄孕龄

12、, 天天, 中位数中位数(范围范围)产时出血产时出血, n (%)剖腹产剖腹产, n (%)产后产后ALT 波动波动 n (%)*妊娠异常妊娠异常, n (%)母亲安全性*没有因为药物不良反应而终止治疗7例发生.22替比夫定组替比夫定组(n = 135)对照组对照组(n = 94)t or 2P婴儿婴儿性别，男性，性别，男性，n (%)Apgar 评分评分, 中位数中位数 (范范围围)畸型畸型, n (%)出生体重出生体重, g, 中位数中位数 (范围范围) 新生儿体长新生儿体长, cm, 中位中位数数 (范围范围)分娩方式分娩方式, 剖腹产剖腹产, n (%)婴儿安全性.2323Han G

13、et al. 47th EASL; Barcelona, Spain; April 18-22, 2012. Abst. 513.出生时HBsAg阳性率7个月月龄时HBsAg/HBV DNA阳性率 (24/200)(4/75)(8/92)(0/200)(28/92)(0/75)2T开始LdT治疗3T开始LdT治疗对照组 分娩前母亲分娩前母亲HBV DNAHBV DNA水平：水平：2T vs 3T vs 对照组（ 3.680.66 vs 3.870.73 vs 7.830.67 log10, P 7 log10 copies / mLStudy Design: Single-arm, Inter

14、ventional StudyM-I HBV DNAHBV serologyLiver functionBirth defectsand SafetyM-I Blood test.25None of the 202 infants acquired HBV infection for up to 4 years follow-upThe blocking of HBV perinatal transmission was 100%; all infants had effective HBsAbSerum HBsAb levelsAgeMean SD (IU/L)1 year552.12 39

15、4.892 years340.30 336.373 years390.86 393.984 years184.12 155 Pregnant women (N=200) treated with telbivudine at the 2032 wk of gestation period were enrolled in this study.26Mean values of the head circumference in 202 infants in all age groups.27Mean values of the height in 202 infants in all age

16、groups.28Mean values of the weight in 202 infants in all age groups.29SAEs in infants born to telbivudine-treated mothersInfants (N=202)SAEs, n (%) 18 (8.9) Pneumonia8 (4.0) Inguinal hernia4 (2.0) Diarrhea2 (1.0) Tonsillitis1 (0.5) Asthma1 (0.5) Acute gastroenteritis1 (0.5) Herpetic angina1 (0.5)Non

17、e of the serious adverse events (SAEs) were related to telbivudine exposure during their mothers pregnancy periodThe SAEs reported in the table is commonly observed in infants born in China .30 202例婴儿出生时无一例发生出生缺陷(2/202)在出生后长期随访中，出生缺陷率为0.99%(2/202)1例婴儿于1.5岁时发现先天性巨结肠，后进行手术治疗1例婴儿于2岁时发现动脉导管未闭，目前随访中，未治疗（

18、2012年卫计委报告中国儿童出生缺陷率5.6%）在随访中18例儿童因各种疾病住院治疗 (8.9%) 本研究DDST (Denver developmental screening test)合格率为97.8%*, 中国儿童DDST合格率为92%*Parents of 92 infants agreed for the Denver Developmental Screening Test (DDST) .31(9/1823)(60/6551)2011年国家卫计委发布：年国家卫计委发布：中国围产儿出生缺陷率为中国围产儿出生缺陷率为0.88-1.53%（监测期限妊娠满（监测期限妊娠满28周周-出生

19、出生7天）天）.323232中国出生缺陷的状况中国出生缺陷的状况据卫生部据卫生部中国出生缺陷防治报告中国出生缺陷防治报告(2012)统计，目前我国每年新生儿约为统计，目前我国每年新生儿约为1600万人，万人，出生缺陷发生率约为出生缺陷发生率约为5.6%，全国每年新增出生缺陷数约，全国每年新增出生缺陷数约90万例，并呈逐年上升趋势。万例，并呈逐年上升趋势。其中，约其中，约35%的患儿在出生后死亡，的患儿在出生后死亡，40%的患儿出现终生残疾，不仅终身受到出生缺陷的患儿出现终生残疾，不仅终身受到出生缺陷的困扰，还给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。中国出生缺陷防治形势十分严峻。的困扰，还给家庭和

20、社会带来沉重的精神和经济负担。中国出生缺陷防治形势十分严峻。3232.33孕期暴露于抗孕期暴露于抗病毒药病毒药LAM 治疗方案治疗方案TDF 治疗方案治疗方案所有抗病毒所有抗病毒治疗方案治疗方案孕早期孕早期出生缺陷数出生缺陷数/活产婴儿活产婴儿91/308914/606126/4329流行率流行率 (95% CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%) 2.9% (2.4 - 3.5)孕中晚期孕中晚期出生缺陷数出生缺陷数/活产婴儿活产婴儿121/46315/336145/5618流行率流行率 (95% CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6% (2

21、.2 - 3.0)*Data collected January 1, 1989 July 31, 2008; APR interim report issued December 2008疾病预防控制中心登记出生缺陷率疾病预防控制中心登记出生缺陷率 = 2.72%Brown R, et al., EASL 2009; Oral presentation #3.34替比夫定对E抗原阳性、HBV DNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播，并使孕期肝功能稳定替比夫定治疗孕妇的婴儿4年长期随访中，其生长发育及智能指标与正常儿童相符我们的研究支持对高危孕妇应用替比夫定安全有效.35报告者

22、：Anna. S.F.Lok, MD; 美国密歇根大学肝病学家、AASLD 乙型肝炎指南主要执笔者2013年11月，AASLD乙型肝炎指南主要执笔者，美国著名肝病学家-密歇根大学Anna S,F.Lok教授在第64届美国肝病研究学会（AASLD）年会会议中做了慢性乙型肝炎育龄妇女管理相关报告，探讨了慢性HBV感染的育龄妇女所面临的种种困扰。指出当这些慢性HBV感染的育龄妇女准备建立家庭时，她们迫切渴望医护人员给予指导和安抚。如何管理育龄期如何管理育龄期CHBCHB患者？患者？.36.37.38孕前、第一孕期孕前、第一孕期检测检测HBsAg, anti-HBc, anti-HBsHBsAg, a

23、nti-HBc, anti-HBs阴性阴性孕妇接受疫苗注射孕妇接受疫苗注射婴儿出生时接受疫苗婴儿出生时接受疫苗HBsAg阳性阳性检测检测HBV DNA定量定量HBeAg定量定量.39HBsAg 阳性阳性既往子女感染既往子女感染否否监测监测是是抗病毒治疗抗病毒治疗（LAM,LTD,TDF）HBV DNA107 to 108 Copies/mLHBV DNA106 Copies/mLHBV DNA2*106IU/ml，与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM（A1),建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。男性抗病毒治疗患者的生育问题：男

24、性抗病毒治疗患者的生育问题：应用IFN- 治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育，目前尚无证据表明Nas治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2）。.4747推荐10-1：对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗(IIA)。 推荐10-2：为了防止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。2012版亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南.48妊娠阶段妊娠阶段建议抗病毒药物建议抗病毒药物备注备注

25、孕早期（前孕早期（前12周）周）拉米夫定拉米夫定 (Lamivudine)替诺福韦替诺福韦(tenofovir)替比夫定替比夫定(telbivudine)药物耐药的风险依次为：药物耐药的风险依次为： 拉米夫定拉米夫定 替比夫定替比夫定 替替诺福韦。诺福韦。孕后期（第孕后期（第13周后）周后）拉米夫定拉米夫定 (Lamivudine)替比夫定替比夫定(telbivudine)替诺福韦替诺福韦(tenofovir) 慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物慢性乙肝妊娠妇女的抗病毒药物.49孕龄妇女选择抗病毒治疗考虑的因素包括： 妊娠和哺乳的安全性 有效性 治疗时间和耐药性 治疗的原因l维持母亲孕期肝功能稳定

26、l阻断HBV母婴传播.50 用药指征 用药时间及疗程 停药问题 观察、随访.51高病毒载量、免疫耐受期孕妇孕期发生慢乙肝活动慢性乙肝患者的妊娠慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠.52高病毒载量、免疫耐受期孕妇目的：降低婴儿感染指征：HBsAg、HBeAg双阳性、HBV DNA107 to 108 Copies/mL 家族史阳性 既往小孩感染 时间及疗程：妊娠28周抗病毒治疗母婴阻断 产后1个月后（1-3月）评估，停药 观察、随访1年.53孕期慢性乙肝活动、HBV DNA106 Copies/mL目的：控制肝炎活动及阻断母婴传播指征：肝功能大于两倍正常值 胎儿三维结构超声筛查后时间：妊娠二、三期抗病毒

27、治疗 妊娠第一期原则上不选择抗病毒治疗疗程：产后评估疗效，遵循线路图.54慢性乙肝患者的妊娠 目的：控制肝炎活动获得妊娠 保肝治疗 妊娠 抗病毒治疗 抗病毒治疗：短期内无妊娠计划 干扰素、核苷类 近期要求妊娠 B类核苷类药物 准备妊娠前检查生殖功能.55慢性乙肝患者抗病毒治疗中妊娠 准备妊娠：评估是否达到停药指证 妊娠监测 治疗中怀孕： 妊娠B类 告知风险 继续妊娠 其他核苷类药 要求继续妊娠 换为B类 终止妊娠 干扰素 停药半年计划妊娠 妊娠监测 终止妊娠.56.57.58n妊娠期妇女抗病毒治疗需要个体化和细致化地评估母儿的风险/获益比；n抗病毒治疗获益包括：l降低高病毒血症孕妇的垂直传播概

28、率；l管理CHB孕妇急性加剧和重度纤维化/肝硬化进展；l使肝炎及肝硬化患者获得妊娠n目前仍需获得更多妊娠慢性乙肝抗病毒治疗的数据；n抗病毒治疗阻止高病毒血症妊娠期妇女的垂直传播以及新生儿免疫预防需进一步探索，因为这些干预手段的成功将有助于达成全球根除HBV的终极目标。Semin Liver Dis. 2013 May;33(2):138-46.59.602010年美国肝病年会作为唯一年美国肝病年会作为唯一的中国专家主会场主题发言的中国专家主会场主题发言.61.62.63.64.65.66Our research team.67门诊时间：周一下午 周三上午 欢迎和大家一起探讨！ Email:.68