肝性脑病-m1 病理生理学双语课件.ppt

1、肝性脑病Hepatic Encephalopathyl Respiratory failure l Heart failurel Renal failure肝性脑病肝性脑病( (Hepaticencephalopathy) ) Neuropsychiatric symptoms occurs secondarily in patients with acute or chronic liver disease 严重肝脏疾病并发的一种以可逆性意识障碍严重肝脏疾病并发的一种以可逆性意识障碍为主要特征的神经、精神紊乱和运动异常综合为主要特征的神经、精神紊乱和运动异常综合征。征。Types of He

2、patic encephalopathyHepatic encephalopathy stages and performanceClinical staging of hepatic encephalopathyStagingClinical manifestation轻度性格改变、行为失常轻度性格改变、行为失常 、可有扑翼样震颤，脑电图、可有扑翼样震颤，脑电图多数正常多数正常 意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向力和理解意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。定向力和理解力均较差，腱反射亢进、肌张力增高、病理征阳性，力均较差，腱反射亢进、肌张力增高、病理征阳性，扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异

3、常。扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。 昏睡（可唤醒）、大部分时间患者呈昏睡状态，但可昏睡（可唤醒）、大部分时间患者呈昏睡状态，但可以唤醒。扑翼样震颤可引出。肌张力增强，病理征阳以唤醒。扑翼样震颤可引出。肌张力增强，病理征阳性，脑电图有异常波形。性，脑电图有异常波形。 昏迷（不可唤醒）昏迷（不可唤醒） 浅昏迷时，对痛剌激有反应，腱反浅昏迷时，对痛剌激有反应，腱反射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射刺激消失。射和肌张力仍亢进；深昏迷时，各种反射刺激消失。肌张力降低，脑电图异常。肌张力降低，脑电图异常。 亚临床肝性脑病指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力亚临床肝性脑病指无明显临床表现和生

4、化异常，仅能用精细的智力试验和（或）电生理检测才可作出诊断试验和（或）电生理检测才可作出诊断 病因和分类病因和分类(Etiology and classification of HE )Acute hepatic encephalopathy (hepatic failure)Chronic hepatic encephalopathy (portosystemic shunt)感染感染药物、化学物品急性缺血、缺氧代谢代谢异常异常Acute hepatic encephalopathy (hepatic failure)PathogenyPathogeny肝硬化肝硬化肝癌肝癌其他其他Chron

5、ic hepatic encephalopathy (portosystemic shunt)PathogenyPathogenyWhat toxic What toxic substances substances increased?increased?Why the brain Why the brain increase?increase?The effects on brain?The effects on brain?500昏迷 400 300 200 100 4 3 2 1Blood ammonia and hepatic encephalopathyBlood ammoniag

6、/100mlg/100mlCNSCNS紊乱紊乱程度程度肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制( (Pathogenesis of HE)Pathogenesis of HE)：氨中毒学说氨中毒学说(Ammonia intoxication hypothesis)The source and the way of ammoniaIntestinalKidneyMusclePortal veinLiverBrainDetoxificationThe body usesPurine nucleotide cycle：Muscle tissue苹果酸苹果酸 腺苷酸腺苷酸代琥珀酸代琥珀酸次黄嘌呤次黄嘌呤

7、核苷酸核苷酸 (IMP)腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶-酮戊酮戊 二酸二酸氨氨基基酸酸 谷氨酸谷氨酸-酮酸酮酸 转转氨氨酶酶 1草酰乙酸草酰乙酸天冬氨酸天冬氨酸转转氨氨酶酶 2腺苷酸腺苷酸脱氨酶脱氨酶H2ONH3延胡索酸延胡索酸腺嘌呤腺嘌呤核苷酸核苷酸(AMP)Ornithine cyclel l l 瓜瓜氨氨酸酸精 氨 酸鸟氨酸尿素尿素酶、酶、ATPATPNH3 CONH3 CO2 2NH3NH3（2 2）去路）去路( (The way) 合成尿素：氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素合成尿素：氨在肝中经鸟氨酸循环合成尿素 形成谷氨酰胺：氨形成谷氨酰胺：氨+ +谷氨酸谷氨酰胺谷氨酸谷氨酰胺

8、 2.2.血氨升高的原因血氨升高的原因the reason the reason of blood ammonia increased（1 1）氨清除不足（解毒功能障碍）。）氨清除不足（解毒功能障碍）。 肝功能衰竭，物质代谢障碍，肝功能衰竭，物质代谢障碍，ATPATP供给不足，供给不足， 肝内鸟氨酸循环酶系统受损，尿素合成减少，肝内鸟氨酸循环酶系统受损，尿素合成减少， 致血氨升高。致血氨升高。 侧支循环的建立，有害物质绕过肝脏直接入侧支循环的建立，有害物质绕过肝脏直接入 体循环引起血氨升高体循环引起血氨升高。肠道产氨肠道产氨尿素弥散入血尿素弥散入血肾小管上皮细胞分泌氨肾小管上皮细胞分泌氨肌肉产

9、氨肌肉产氨碱性碱性利尿剂的使用利尿剂的使用（2 2）氨生成过多）氨生成过多( (Ammonia generating too much)Ammonia generating too much)氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用( (The toxic effects of ammonia on brain ) 1.1.抑制丙酮酸脱羧酶抑制丙酮酸脱羧酶 2.2.消耗大量的消耗大量的-酮戊二酸酮戊二酸 3.3.消耗消耗ATPATP和还原型辅酶和还原型辅酶（NADHNADH） 4.4.磷酸果糖激酶活性磷酸果糖激酶活性 4.4.干扰苹果酸穿梭系统干扰苹果酸穿梭系统对脑能量代谢的影响(Effect

10、s on brain energy metabolism)1 12 23 33 34 4 对神经递质的影响对神经递质的影响 (Effects on neurotransmitter) Ach Glu GABA Glutamine 对神经细胞膜的抑制作用对神经细胞膜的抑制作用 (Inhibitory effect on the nerve cell membrane)Inhibitory neurotransmitterExcitatory neurotransmitter NaNa+ + K K+ + ATPATP酶的作用酶的作用1 12 23 33 34 4假性神经递质学说假性神经递质学说(

11、 (False neurotransmitter False neurotransmitter hypothesis) ) 肝性脑病的发生是由于正常神经递质（多巴胺，肝性脑病的发生是由于正常神经递质（多巴胺，去甲肾上腺素）合成减少或假性神经递质在突触部去甲肾上腺素）合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递障碍，从而引位堆积，使神经突触部位冲动的传递障碍，从而引起细胞功能紊乱，最终导致昏迷。起细胞功能紊乱，最终导致昏迷。lNormal neurotransmitterExcitementFalse neurotransmitterInhibition 苯乙醇胺苯乙醇胺、羟苯

12、乙醇胺羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经的化学结构与真性神经递质（多巴胺和去甲肾上腺素）极为相似，也能被递质（多巴胺和去甲肾上腺素）极为相似，也能被神经末梢所摄取和储存，并释放，但生理效应却较神经末梢所摄取和储存，并释放，但生理效应却较去甲肾上腺素为弱，故称去甲肾上腺素为弱，故称假性神经递质。假性神经递质。假性神经递质假性神经递质(False neurotransmitter) 正常神经递质合成减少与肝性脑病正常神经递质合成减少与肝性脑病The contact between The contact between normal neurotransmitter synthesis decreas

13、ed and hepatic encephalopathy（1 1）脑内正常神经递质合成途径）脑内正常神经递质合成途径（2 2）脑内正常神经递质合成减少的机制）脑内正常神经递质合成减少的机制假性神经递质积蓄与肝性脑病假性神经递质积蓄与肝性脑病(The contect between false neurotransmitter accumulation and hepatic encephalopathy) 正常情况下，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）正常情况下，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸） 苯乙胺、酪胺苯乙胺、酪胺肝解毒。肝解毒。（1 1）肝衰时，单胺氧化酶受损，解毒作用下降。肝衰时，单

14、胺氧化酶受损，解毒作用下降。（2 2）肝硬化，侧支循环的建立，上述胺类绕过肝硬化，侧支循环的建立，上述胺类绕过 肝脏直接入体循环，进入中枢神经系统。肝脏直接入体循环，进入中枢神经系统。假性神经递质作用的机理假性神经递质作用的机理False neurotransmitter action mechanism 假性神经递质化学结构与真性神经递质相假性神经递质化学结构与真性神经递质相似，但生理效应弱；似，但生理效应弱； 假性神经递质竞争取代真性神经递质并被神假性神经递质竞争取代真性神经递质并被神经末梢摄取、储存，但释放后不能产生正常的生经末梢摄取、储存，但释放后不能产生正常的生理学效应，使大脑的功能

15、受到抑制，出现意识障理学效应，使大脑的功能受到抑制，出现意识障碍。碍。突触中真假介质的争夺突触中真假介质的争夺(True and false neurotransmitters competition in the synaptic)酪氨酸前膜 NE酪氨酸DOPADANE NE OA酪氨 羟苯乙醇胺 OA OA酪 氨突触后膜受体受体受体受体肝性脑病脑脊液氨基酸不平衡肝性脑病脑脊液氨基酸不平衡(Hepatic encephalopathy CSF amino acid imbalance)对照对照（微克分子）肝昏迷肝昏迷（微克分子）苯丙氨酸 0.950.13 3.38 1.01酪氨酸 0.98

16、0.14 3.46 0.73色氨酸 0.35 0.03 1.02 0.16缬氨酸2.04 0.75 1.65 0.28亮氨酸1.31 0.16 1.20 0.23异亮氨酸0.77 0.11 0.45 0.35l1.1.血中血中BCAABCAA（亮、异亮、缬氨酸）和亮、异亮、缬氨酸）和AAAAAA（酪、酪、苯丙、色氨酸）的比例失调苯丙、色氨酸）的比例失调：l（1 1）BCAABCAA的原因：肝功能障碍的原因：肝功能障碍胰岛素灭胰岛素灭活活血中胰岛素浓度血中胰岛素浓度肝脏、肌肉摄取、肝脏、肌肉摄取、分解利用支链氨基酸分解利用支链氨基酸血中支链氨基酸血中支链氨基酸。氨基酸代谢失衡学说(Amino a

17、cid imbalance hypothesis)l（2 2）AAAAAA的原因：的原因：肝功受损肝功受损l l芳香族氨基酸在肝内降解芳香族氨基酸在肝内降解；l胰高血糖素灭活胰高血糖素灭活组织蛋白分解增组织蛋白分解增强，使得芳香族氨基酸从肝、肌肉释放强，使得芳香族氨基酸从肝、肌肉释放入血入血。胰岛素氨基酸失衡学说胰岛素氨基酸失衡学说(Insulin and amino acid imbalance hypothesis)脑组织脑组织胰岛素灭活胰岛素灭活高胰岛素血症高胰岛素血症清除清除肝功能衰竭肝功能衰竭苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 多巴胺去甲肾上腺素肝性脑病肝性脑病2.2.BCAABCAA与与AAAA

18、AA在正常的情况下是电中性，都由同一载在正常的情况下是电中性，都由同一载体转运入脑细胞内，体转运入脑细胞内，当当BCAABCAA减少而入脑的减少而入脑的AAAAAA增多，增多，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的合成，抑制多巴胺和去甲肾上腺素的合成，AAAAAA在氨基酸在氨基酸脱羧酶的作用下生成的苯乙醇胺、羟苯乙醇胺增多；脱羧酶的作用下生成的苯乙醇胺、羟苯乙醇胺增多；另外，色氨酸在脑内形成另外，色氨酸在脑内形成5-5-HTHT，最终引起意识障碍，最终引起意识障碍甚至昏迷。甚至昏迷。 GABA GABA hypothesis -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）是主要的抑制性神经递质。是主要的抑制性神

19、经递质。 谷氨酸谷氨酸GABAGABA，GABAGABA与与-酮戊二酸发生转氨基酮戊二酸发生转氨基反应，生成琥珀酸半醛反应，生成琥珀酸半醛琥珀酸进入三羧酸循环。琥珀酸进入三羧酸循环。氨中毒时，氨氨中毒时，氨+ +谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺使谷氨酸减少；谷氨酰胺使谷氨酸减少；同时氨可直接抑制同时氨可直接抑制GABAGABA转氨酶和谷氨酸脱羧酶，遂转氨酶和谷氨酸脱羧酶，遂使使-氨基丁酸不能形成琥珀酸半醛进入三羧酸循氨基丁酸不能形成琥珀酸半醛进入三羧酸循环，故蓄积于脑内，导致中枢神经系统受到抑制。环，故蓄积于脑内，导致中枢神经系统受到抑制。 1 12 23 33 34 4 肝功能衰竭时，肝功能衰竭时，GA

20、BAGABA与其受体间的相互作用使与其受体间的相互作用使CLCL- -通过突触后神经膜传导通过突触后神经膜传导CLCL- -膜通透性增高膜通透性增高神神经细胞处于超极化状态经细胞处于超极化状态中枢神经系统抑制状态。中枢神经系统抑制状态。目前观点目前观点( (the view at present)血氨血氨血浆中胰岛素和胰高血血浆中胰岛素和胰高血BCAABCAA/AAA/AAA。血氨血氨谷氨酰胺谷氨酰胺芳香族氨基酸入脑芳香族氨基酸入脑或或出出假性神经递质假性神经递质真性神经递质真性神经递质。氨基丁酸蓄积。氨基丁酸蓄积。决定和影响肝性脑病的发生的因素决定和影响肝性脑病的发生的因素( (The fa

21、ctors of hepatic encephalopathy decide and influence) 神经毒质神经毒质 ( (The nerve poison) 干扰脑的能量代谢（如氨）干扰脑的能量代谢（如氨） 抑制脑细胞的呼吸（硫醇类、吲哚、甲基吲哚）抑制脑细胞的呼吸（硫醇类、吲哚、甲基吲哚） 抑制脑细胞抑制脑细胞NaNa+ +-K-K+ + ATP ATP酶的活性（氨、硫醇类、酚酶的活性（氨、硫醇类、酚 类、短链脂肪酸）类、短链脂肪酸） 使神经递质传递障碍使神经递质传递障碍 对神经突触的毒性作用对神经突触的毒性作用 诱因诱因(Precipitating factors of HE)上

22、消化道出血上消化道出血感染感染饮食不节饮食不节医源性医源性药物、输库存血、大量利尿、放腹水、手术 五、防治原则五、防治原则( (Principles of treatment for HE)Principles of treatment for HE) 1.1.降血氨降血氨（1 1）消除血氨）消除血氨使用谷氨酸钠，精氨酸，促进鸟氨酸循环。使用谷氨酸钠，精氨酸，促进鸟氨酸循环。（2 2）减少血氨生成和吸收：）减少血氨生成和吸收：限制蛋白的摄入；限制蛋白的摄入； 抑制肠道细菌：新霉素；抑制肠道细菌：新霉素；降低降低PHPH：稀醋酸灌肠，口服乳果糖（酸透析）；稀醋酸灌肠，口服乳果糖（酸透析）；2.2

23、.加强正常神经递质的传递作用；加强正常神经递质的传递作用；3.3.纠正血浆氨基酸的代谢失衡纠正血浆氨基酸的代谢失衡鸟鸟氨氨酸酸循循环环2ADP+PiCO2 + NH3 + H2O氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸2ATP氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶IPi鸟氨酸鸟氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸延胡索酸延胡索酸精氨酸代精氨酸代 琥珀酸琥珀酸瓜氨酸瓜氨酸天冬氨酸天冬氨酸ATPAMP + PPi鸟氨酸鸟氨酸尿素尿素线粒体线粒体胞胞 液液裂解酶裂解酶精氨酸代琥珀酸合成酶精氨酸代琥珀酸合成酶精氨酸酶精氨酸酶转移酶转移酶糖代谢过程中生成的丙酮酸在有氧时可进入线粒糖代谢过程中生成的丙酮酸在有氧时可进入线粒体，体，

24、氧化脱羧为乙酰氧化脱羧为乙酰CoA (acetyl CoA)。后者继续进后者继续进入三羧酸循环彻底氧化分解得入三羧酸循环彻底氧化分解得ATP。丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA NAD+ , HSCoA CO2 , NADH + H+ 丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体 丙酮酸脱羧酶：丙酮酸脱羧酶： 又称为又称为丙酮酸脱氢酶复合体，丙酮酸脱氢酶复合体，催化丙酮酸的催化丙酮酸的氧化脱羧氧化脱羧 NH3 NH3进入大脑后，大脑组织会利用其进入大脑后，大脑组织会利用其细胞内的细胞内的-酮戊二酸与酮戊二酸与NH3NH3结合成谷氨结合成谷氨酸，以解氨毒。但由此会造成脑组织中酸，以解氨毒。但由此会造成脑组织中

25、-酮戊二酸的缺乏酮戊二酸的缺乏( (-酮戊二酸是三羧酮戊二酸是三羧酸循环的重要中间产物酸循环的重要中间产物) )，并最终引起三，并最终引起三羧酸循环障碍，羧酸循环障碍，ATPATP生成减少。生成减少。 苹果酸穿梭系统能把胞液的苹果酸穿梭系统能把胞液的NADHNADH运运输进线粒体，并使其沿呼吸链传递生成输进线粒体，并使其沿呼吸链传递生成ATPATP。如果此穿梭系统受抑制，则如果此穿梭系统受抑制，则ATPATP的的生成也受影响。生成也受影响。NADH +H+ NAD+ -OOC-CH2-C-COO-O-OOC-CH2-C-COO-OHHNADH +H+ NAD+ 谷氨酸谷氨酸-天冬氨酸天冬氨酸

26、转运体转运体苹果酸苹果酸-酮酮 戊二酸转运体戊二酸转运体 -OOC-CH2-C-COO-OHH苹果酸苹果酸 -OOC-CH2-C-COO-O草酰乙酸草酰乙酸 -OOC-CH2-CH2-C-COO-O-OOC-CH2-CH2-C-COO-O-酮戊二酸酮戊二酸 -OOC-CH2-CH2-C-COO-H3N+H谷氨酸谷氨酸 苹果酸苹果酸 脱氢酶脱氢酶 谷草转谷草转 氨酶氨酶 胞液胞液 线线粒粒体体内内膜膜 线粒体基质线粒体基质 呼吸链呼吸链 -OOC-CH2-C-COO-H3N+H天冬氨酸天冬氨酸 -OOC-CH2-C-COO-H3N+H-OOC-CH2-CH2-C-COO-H3N+H代谢代谢(Me

27、tabolism)糖代谢糖代谢 脂代谢脂代谢 蛋白质代谢蛋白质代谢脂代谢脂代谢 血脂代谢血脂代谢 钠离子通道代谢钠离子通道代谢 遗传代谢遗传代谢代谢异常代谢异常(Metabolic abnormalities) 一、甲亢性肝功能损害一、甲亢性肝功能损害 甲亢性肝损害临床上较常见，甚至出现急甲亢性肝损害临床上较常见，甚至出现急性肝功能衰竭及右心功能衰竭，发生率国内外性肝功能衰竭及右心功能衰竭，发生率国内外报道不一，。肝损害常表现为报道不一，。肝损害常表现为两种或以上指标异常，谷丙转氨酶（）两种或以上指标异常，谷丙转氨酶（）升高（）及碱性磷酸酶（）升高（）及碱性磷酸酶（）升高（）多见。升高（）多见

28、。结核性肝损害结核性肝损害(Tuberculous liver damage) 结核病目前仍然是一种严重危害人们身体健结核病目前仍然是一种严重危害人们身体健康的慢性常见病，抗痨治疗是治愈结核病的有康的慢性常见病，抗痨治疗是治愈结核病的有效手段，但各种抗痨药物对肝脏都有不同程度效手段，但各种抗痨药物对肝脏都有不同程度的损害，同时结核患者有很多又同时患有其他的损害，同时结核患者有很多又同时患有其他疾病，如糖尿病、乙型肝炎等，选择一种抗痨疾病，如糖尿病、乙型肝炎等，选择一种抗痨效果好且对肝功能不良反应小的药物有重要的效果好且对肝功能不良反应小的药物有重要的意义。目前，许多国家采用以异烟肼、利福平、意

29、义。目前，许多国家采用以异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺为核心的结核病短程化疗乙胺丁醇和吡嗪酰胺为核心的结核病短程化疗方案，其中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都易引方案，其中异烟肼、利福平和吡嗪酰胺都易引起肝损害的发生，特别是在联合应用时增加肝起肝损害的发生，特别是在联合应用时增加肝损害的发生率和严重程度，不同国家报告的抗损害的发生率和严重程度，不同国家报告的抗结核药物性肝损害发生率从结核药物性肝损害发生率从2 25 -345 -349% 9% 不不等。等。 呼吸衰竭(Respiratory failure) 由于外呼吸功能的严重障碍，以致平静呼吸由于外呼吸功能的严重障碍，以致平静呼吸PaOPaO

30、2 2低于低于8kPa(60mmHg)8kPa(60mmHg)）, ,伴有或不伴有伴有或不伴有PaCOPaCO2 2高于高于6 667kPa(50mmHg67kPa(50mmHg) )）的病理过程。）的病理过程。心功能衰竭心功能衰竭(Heart failure) 在各种致病因素的作用下心脏的收缩和在各种致病因素的作用下心脏的收缩和( (或或) )舒舒张功能发生障碍张功能发生障碍, ,使心输出量绝对或相对下降使心输出量绝对或相对下降, ,即心泵功能减弱即心泵功能减弱, ,以致不能满足机体代谢需要以致不能满足机体代谢需要的病理生理过程或综合征称心力衰竭的病理生理过程或综合征称心力衰竭. . ARF是各种原因引起的肾脏泌尿功能急剧降低，以致机体内环境出现严重紊乱的临床综合征。临床主要表现：氮质血症、高钾血症和代酸、常伴有少尿或无尿。特点特点：死亡率高；常见；病生改变；持续滤过衰竭且循环恢复后仍不改善，少尿或无尿，血中非蛋白氮（N.P.N）增高；病理：肾曲管和肾小球改变； 急性肾功能衰竭（ARF）：