自身免疫性脑炎的临床诊治课件.pptx

1、自身免疫自身免疫性脑炎的临床诊性脑炎的临床诊治治脑炎Encephalitis ：Inflammation of the brain parenchyma-Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature脑炎分类感染性脑炎非感染性脑炎Encephalitic Syndrome1989-1998间英国统计：病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000 同期脑炎综合症的发病率为2.9per1000002.9-1.5=1.4(per100000)一项基于California 1500例脑

2、炎患者的 调查显示：有16%的患者找到了确切的发病机制（主 要是感染性脑炎）13%的患者存在可能的发病机制8%存在非感染性病因2/3的患者病因不明Autoimmune EncephalitisAE 泛指一大类由于免疫系统针对中枢神 经系统抗原产生反应而导致的疾病，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及 精神症状为主要临床特点。神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞 浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为 主要表现。虽类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中 检出病毒抗原、核酸及包涵体。中国实用内科杂志中国实用内科杂志2012年年11月月第第32卷卷第第11期期特异特异性抗原抗性抗原抗体体相关相关性性A

3、E中枢神经系统副肿瘤综中枢神经系统副肿瘤综合征合征 抗Hu抗体相关脑炎抗Yo抗体相关脑炎 抗Ri抗体相关脑炎抗NMDA受体脑炎 抗A M P A 受 体 脑 炎 抗GABAB受体脑炎 抗LGI1受体脑炎.非中枢神经系统副肿瘤非中枢神经系统副肿瘤综综合征合征 桥本脑病狼疮脑病抗NMO-IgG相关脑病 干燥综合症相关脑炎非特非特异性抗原异性抗原抗抗体相关性体相关性AE神经系统结节病 白塞氏病急性波散性脑脊髓炎原发性中枢神经系统血管炎AE分类病理学上病变部位不同，可将AE划分为： 灰质受累为主型白质受累为主型 血管炎型根据影像学提示病变累及部位，还可将AE 分为：边缘叶型、边缘叶以外型、 混合型无著

4、变型常见自身抗体分类抗细胞膜内抗体副肿瘤副肿瘤相关的肿瘤神相关的肿瘤神经经抗体抗体Hu YoHu Yo RiRi恶性肿恶性肿瘤相关的肿瘤瘤相关的肿瘤神神经抗体经抗体ZICZIC SOXSOX中枢神中枢神经系统症状相经系统症状相关关的的非副的的非副肿瘤抗体肿瘤抗体GADGAD抗神经元表面抗体电压门电压门控钾通道自身控钾通道自身抗抗体体VGKCVGKC-氨氨基羟甲基恶唑丙酸受体基羟甲基恶唑丙酸受体抗抗体体AMPAAMPA谷氨酸谷氨酸脱羧酶抗体脱羧酶抗体GABAGABAN N- -甲基甲基- -D D- -天冬天冬氨氨酸受体抗体酸受体抗体 NMDANMDA分子模拟B细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟

5、发育的过程中，未成熟B细胞如受自身抗 原刺激，非但不能活化、增殖、介导特 异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞 发生细胞凋亡而导致克隆清除。延伸知识变态反应未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原 应答B细胞可以在骨髓中发育成熟，并输 送至外周。但在正常生理情况下，这些 自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状 态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生 物所含的交叉抗原所激活，并且这种抗 原成份恰好同某些脑组织抗原成份类似， 就有可能引发类似MS的自身免疫病。延伸知延伸知识识2:常常见见自自身免身免疫疫性性脑脑炎炎抗N M D A 受体脑炎2005年由Vitaliani首先发现报道的一种免疫 性脑炎，但当时并

6、未发现抗NMDA受体抗体。2007年Dalmau等首先报道了在病人的血清及脑 脊液中发现了抗NMDA 受体抗体，才将其定义 为一种新型脑炎。2011年Dalmau报道了3年内100例病人，说明该 病不是一种罕见疾病。调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4%，在免疫相关脑炎中占第2位，仅次于播散性 脑脊髓炎。抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年 轻女性。Dalmau报道非洲裔美国人抗NMDA受体脑炎患者较 其他种族合并卵巢畸胎瘤的比例高，18岁以上 的女性患者55% 以上存在卵巢畸胎瘤，14岁以 下的女性患者合并畸胎瘤者为15%，而年龄18 岁以上的男性患者仅5%存在肿瘤。Titu

7、laer的研究结果显示，38%的患者患有肿瘤，其中97%是女性，占女性患者的46%；肿瘤患 者年龄主要在12-45岁，仅有6%的12 岁以下女性和6%的成年男性患有肿瘤。因此，女性抗NMDA受体脑炎患者需常规行盆腔或 经阴道超声、CT或MRI筛查畸胎瘤。对早期未 发现肿瘤者，应综合患者年龄、性别因素给予 随访。有学者建议对于年龄大于或等于12岁的 女性患者可每6个月复查1次直至第4年。NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合 谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体，NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组 织神经元上，主要集中在杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质和海马，2005年V

8、italiani等报道 抗NMDA受体脑炎时，发现该受体主要在海马神 经元细胞膜表达。N M D A R结构功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2 亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚 单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑 内分布与生理学特性NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neuroscience, 7（1）: 3947N M D A R分布NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系 统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海 马、大脑皮质、纹状体

9、、丘脑、脑干、小脑；NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变. 相反低表达会影响精神区的发育。NMDA receptor subunits: function and pharmacology.Neurosci, 2009，7（1）: 39 47Figure 1 Possible sites of immune cell entry into the CNS. T cells and monocytes may gain access to the brain by crossing through the fenestrated blood vessels of the choroid

10、 plexus, across the ependymal layer and into the CSF (1); through the perivascular or Virchow-Robin space, where the meningeal blood vessels branch into the subarachnoid space (2); and directly into the CNS parenchyma through postcapillary venules (3).Immune surveillance in the central nervous syste

11、m. NatNeurosci. 2012; 15: 1096101外周免疫细胞与CN S免疫的交通(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；(2)血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔) (3)通过毛细血管静脉直接进入CNS组织发病机制：CN S内产生抗体？抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度, 选择 性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导 致NMDAR的封闭及内化。绿色 NMDA受体蓝色 AMPA受体抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的 反应发病机制：外周生产抗体？肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏

12、，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS受损的BBB是始发因素卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释 部分无肿瘤女性患者的病因脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少 此受体）GABA能神经元失活（富含 胞外谷氨酸水平增高额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四 肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络低通气3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现 自主神经功能紊乱相关表现延伸知识3畸胎瘤畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤，在肿瘤中可以 看到许多类似于正常器官的组织混杂其间，如 毛发、软骨、腺体等，这些组织可能源自三个 胚层，而在正常的器官

13、中，并不会有这种情形，故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中 发现的各个组织，尽管他们本身看似正常，但 经常与周围的组织无关（比如在软骨的周围形 成角质）。畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤 (nonseminomatous germ cell tumor)。在这 个分类下的肿瘤，是由异常增殖的多功能生殖 干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因 人而异；而来自生殖细胞的畸胎瘤，在男性发 生于睾丸，在女性发生于卵巢，其来源仍不明 朗。胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中，曾出现 于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下；纵隔、腹膜后 及尾椎，但畸胎瘤却很少出现在实质器官（肝、心等）及管道器官（消化道、膀胱）根据

14、畸胎瘤成熟程度分为3类囊性成熟畸胎瘤：又称皮样囊肿，包膜完整， 腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分，恶变者约 9%15%，其中以鳞癌最常见，腺癌少见。实性畸胎瘤：呈实性团块状，切面有大小不等 的囊腔，内有出血和坏死，镜下可见所有胚层 组织的成分，以内胚层成分居多。此病的成熟 程度介于良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。未成熟型畸胎瘤：瘤内含有未分化的幼稚组织 成分，又称恶性畸胎瘤。生长迅速，常浸润邻 近组织而引起严重症状，经血和淋巴转移, 通 常以腺癌多见。未成熟畸胎瘤 immature teratoma： 肿瘤内出现器官样结 构，外胚叶成分为角化鳞 状上皮()，中枢神 经组织（）， 未成熟中胚叶成分的

15、骨样组织（）， 成熟的软骨组织（）。抗N M D A 受体脑炎临床分期前驱期症状不典型，早期多为受凉或病毒感染样 症状，许多患者逐渐发展为精神行为异常。精神症状期该期常有强迫观念、错觉、幻觉、妄想、 躁狂、偏执,行为、性格改变，多被误诊为精 神分裂症收入精神科。无反应期通常表现为分离性无反应状态, 如患者抵 制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和 模仿语言( 通常伴有模仿动作, 如回声现象, 模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢 性通气不足、运动障碍及自主神经功能障碍。运动过多期异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的 最主要表现。典型异常运动：常见口面不自主 运动，患者可做鬼脸、咀嚼动作、

16、强制性的下 颌张开闭合( 可导致口唇、舌或牙齿自伤) 。 肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样 运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。自主神经功 能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液 分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、尿潴留。恢复期经历过前几阶段后，大多数患者逐渐康复，少数遗留严重残疾或死亡。抗NMDAR脑炎的 恢复是一个逐级化的过程, 与症状发生的顺序 正好相反。随着植物神经功能稳定,患者渐从 昏迷中清醒过来, 呼吸状况及肌张力障碍逐渐 改善, 社会行为和执行功能通常最后好转, 常 需要接受3-4 个月的住院治疗。抗N M D A 受体脑炎辅助检查抗NMDA受体脑炎患者肿瘤标志物无明显异常,

17、 极少数患者可出现癌胚抗原和甲胎蛋白阳性。超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现 卵巢畸胎瘤。急性期脑脊液及血清检测到抗NMDA受体抗体， 为该病的特异性检查项目。伴肿瘤者其抗体滴 度较无肿瘤者为高, 且症状严重程度与抗体滴 度相关, 以死亡患者为最高。一般症状改善后 患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低, 而症 状未改善者将持续增高。脑电图90%患者脑电图有异常，主要是慢波或慢波 活动，少数出现尖慢波、棘慢波。在运动障碍 期及无反应期均可见慢波。部分患者出现快波 活动，可能与镇静药物的使用有关。MRI33%的抗NMDA受体脑炎患者头颅MRI有异常，表现为大脑皮层、胼胝体、颞叶内侧、基底 节区

18、、小脑、脑干等部位T2、FLAIR 高信号， 少数患者脊髓可见异常信号，部分患者脑膜、 基底节区可见病灶强化。部分患者MRI上的异常信号随病情改善而明显 改善或完全消失。部分患者即使症状仍存在或严重时，MRI 上的 异常信号也可改善。MRI上异常信号的变化可 能与疾病的严重程度不呈正比。在早期头颅MRI 正常患者中，PET-CT检查可发 现额颞、基底节区、小脑等部位异常高代谢区。抗N M D A 受体脑炎诊断：对于年轻女性患者, 出现特征性临床表现：不明原因的精神症状伴痫性发作、不自主运 动，记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至 出现中枢性通气不足, 特别是伴有卵巢畸胎瘤 者, 脑脊液和或血清

19、抗NMDA受体抗体阳性即可 诊断。77%的抗NMDA 受体脑炎患者以精神行为异常起 病，常就诊于精神科，诊断为精神分裂症等， 给予抗精神病药物治疗，但无效。对35 岁以 下新发精神症状患者，有发热、头痛、病毒样 感冒的前驱症状或相继出现其他症状者需考虑 抗NMDA 受体脑炎的可能， 及时行脑电图、头 颅MRI、脑脊液和血清抗Glu NR1 IgG 抗体等 检查。抗N M D A 受体脑炎治疗1手术治疗发现肿瘤并尽早切除是治疗该病的关键。2免疫治疗去除抗原，阻止进一步免疫调节引起的神经损 伤。一线免疫疗法包括肾上腺皮质激素、丙种球蛋 白或血浆置换；二线免疫疗法，包括利妥昔单抗和（或）环磷 酰胺的

20、单独使用与联合使用。Dalmau等报道，有肿瘤者经过肿瘤切除和一线 治疗后80%获益明显，而无肿瘤者经一线治疗 后52%获益不明显，需要二线治疗。因此， Dalmau 推荐联合使用丙种球蛋白和甲泼尼龙 治疗，若10d后无反应可启动二线治疗。成人可用利妥昔单抗（375mg/m2，每周1 次， 疗程4周）联合环磷酰胺（750mg/m2，每月1 次，疗程数月），在临床症状缓解、抗体滴度下 降后可停用；由于未发现肿瘤者复发率较高，对该类患者需 在原有免疫治疗停止后继续服用免疫抑制剂（ 如硫唑嘌呤）至少1年。抗N M D A 受体脑炎预后抗NMDA受体脑炎相对其他类型副肿瘤性脑炎预 后好, Dalmau

21、报道约75%的患者完全康复或仅 遗留轻微残障, 其余病情仍重或死亡。遗留轻 微残障或最终基本康复的患者, 约85%存在额 叶功能失调的表现, 包括注意力涣散、计划性 降低、冲动和行为失控，约27%有明显的睡眠 障碍, 如睡眠过度和睡眠颠倒。抗NMDA受体脑 炎复发率15%-20%，边缘性脑炎20世纪60年代，Bnedey等和Corsellis等首先 报道了选择性累及边缘性结构(海马、杏仁核、下丘脑等)的一类中枢神经系统炎性疾病， 称为边缘性脑炎(Limbic encephalitis，LE)。由于最初的病例多伴有小细胞肺癌、乳腺癌 以及淋巴瘤等，通常认为LE与肿瘤相关，或称之为副肿瘤性边缘性脑

22、炎(paraneoplasticlimbic encephalitis，PLE)。发病机制PLE的发病机制为免疫介导反应，主要由细胞 毒性T细胞介导，产生作用于神经元内抗原的 抗体，如抗Hu、Ma2、坍塌反应调节蛋白- 5(collapsin responsemediator protein-5) 和两性蛋白(Amphiphysin)抗体等。近年来，关于LE的研究有了新的进展，陆续发 现了一些临床表现及影像学表现与LE类似，但 是并不总伴有系统性肿瘤的LE，而且其免疫学 特征在于产生作用于神经元细胞膜抗原的抗体，对免疫治疗反应较明显，预后相对较好。临床表现进行性的短时记忆缺失甚至发展为痴呆伴有

23、癫痫 发作;不同程度的小脑、脑干等边缘系统外组织受累；诊断：2000年Gultekin标准：1 经病理证实为LE2 具备以下4点短时记忆丧失、痫性发作或有提示边缘系统受 累的精神症状首发神经系统症状与肿瘤确诊时间间隔小于4年排除肿瘤转移、感染、代谢、营养障碍、脑卒 中至少具备以下一条：a. CSF有炎性表现b. FLAIR或T2像有单侧或双侧颞叶高信号c. EEG显示颞叶受累的痫性放电或局灶性慢波2004年欧洲标准1亚急性起病的癫痫发作、短时记忆丧失、意识 混乱和精神症状2边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据3排除其他病因所致的边缘系统障碍4出现神经系统症状5年内证实肿瘤诊断或出现 边缘系统功能障碍时伴有特异性抗体治疗：治疗：抗肿瘤治疗及免疫治疗，前者效果较明显，但 是整体预后通常较差。