急性冠脉综合征抗凝治疗-纤溶-低分子肝素-图文课件.ppt

1、急性冠脉综合征抗凝治疗急性冠脉综合征抗凝治疗北京同仁医院心脏中心北京同仁医院心脏中心王吉云王吉云n ACSACS抗凝治疗的重要性抗凝治疗的重要性n 关注ACS出血风险，选择合理治疗n 达肝素ACS急性期和延长期治疗研究斑块破裂血小板黏附,聚集血小板激活血小板激活凝血级联激凝血级联激活活部分闭塞性动脉血栓形成&UA微小血栓栓塞 & Non-STEMI完全性动脉血栓栓塞& ST EMIACSACS的病生理机制的病生理机制Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.主要机制主要机制: :n 斑块破裂诱发急性血栓形成斑块

2、破裂诱发急性血栓形成( (闭塞性和非闭塞性闭塞性和非闭塞性) )次要机制次要机制: :n 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛n 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大粥样斑块因脂质浸润而急剧增大血小板黏附血小板黏附血小板聚集血小板聚集, ,活化活化凝血级联激活凝血级联激活凝血酶生成凝血酶生成纤维蛋白生成纤维蛋白生成血栓形成血栓形成PCIPCI本身也可诱发血栓形成本身也可诱发血栓形成内膜损伤斑块破裂炎症血栓形成AMIAMI闭塞性血栓的构成闭塞性血栓的构成以混合性血栓为主以混合性血栓为主91例透壁心肌梗死患者的尸解资料n 血小板血栓 15% (14 of 91)n 以血

3、小板为主的混合血栓 5% ( 4 of 91)n 以纤维蛋白和红细胞为主的混合血栓 80% (73 of 91)K. Peter K. Peter RentropRentrop, MD Thrombi in Acute Coronary Syndromes Revisited and Revised , MD Thrombi in Acute Coronary Syndromes Revisited and Revised Circulation.Circulation. 2000;101:1619.) 2000;101:1619.) SinapiusSinapius D. D. ZurZur

4、 MorphologieMorphologie verschliessenderverschliessender KoronarthrombenKoronarthromben. . DtschDtsch Med Med WochenschrWochenschr. . 1972;97:544551. 1972;97:544551.这提示抗凝治疗与抗血小板治疗同等重要这提示抗凝治疗与抗血小板治疗同等重要抗凝治疗是抗凝治疗是ACSACS治疗的重要环节治疗的重要环节血运血运重建重建抗缺血抗缺血治疗治疗抗血小抗血小板治疗板治疗抗凝抗凝治疗治疗长期长期管理管理Eur Heart J.2011,28:159

5、81660 n2011ESC2011ESC指南抗凝治疗推荐指南抗凝治疗推荐患者在接受抗血小板治疗的同时患者在接受抗血小板治疗的同时应接受抗凝治疗应接受抗凝治疗常用抗凝药物常用抗凝药物v普通肝素：普通肝素： v低分子肝素：低分子肝素： v戊糖：戊糖：磺达肝癸钠 v水蛭素类：水蛭素类：比伐卢丁 普通肝素、低分子肝素普通肝素、低分子肝素 抗抗Xa Xa 与与 抗抗IIa IIa 活性活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量45004500 抗抗XaXa大于大于IIaIIa活活性性肝素、磺达

6、肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量1500015000有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性戊糖戊糖平均分子量平均分子量17281728只有抗只有抗XaXa活性活性XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径接触性途径 （接触性血栓（接触性血栓 ）组织因子途径组织因子途径 （自身性血栓）（自身性血栓）新的血栓分类新的血栓分类XIIa血小板血小板激活激活常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：普通肝素： 有相似的抗有相似的抗XaXa与与IIaIIa活性活性v低分子肝素：低分子肝素： 抗抗XaXa大

7、于大于IIaIIa活性活性v戊糖：磺达肝癸钠戊糖：磺达肝癸钠 只有抗只有抗XaXa活性活性v水蛭素类：比伐卢丁水蛭素类：比伐卢丁 只有抗只有抗IIaIIa活性活性所有患者均推荐在抗血小板药物基础上加用抗凝剂（IA）单纯保守治疗的患者推荐住院期间全程使用抗凝剂至出院（IA）ACC/AHA指南抗凝治疗推荐LOE：证据级别选择抗凝治疗时应全面考虑选择抗凝治疗时应全面考虑患者的个体情况如缺血风险、患者的个体情况如缺血风险、出血风险、接受介入治疗的出血风险、接受介入治疗的时间点等，应结合病人的指时间点等，应结合病人的指标和既往病史综合考虑标和既往病史综合考虑w 2012年ACC/AHA UA/NSTEM

8、I指南更新，仍继续延用该推荐J Am Coll Cardiol 2011;57:e215367n不同低分子肝素（LMWH）的选择应考虑 疗效与安全性n 足够多证据研究支持n 充分评估出血风险循证证据循证证据疗效与安全性疗效与安全性临床经验临床经验关注出血风险，选择合理治疗关注出血风险，选择合理治疗n出血并发症对出血并发症对ACSACS患者预后的影响患者预后的影响n肾功能不全与肾功能不全与ACSACS患者出血风险患者出血风险n低分子肝素在肾功不全低分子肝素在肾功不全ACSACS患者的应用患者的应用ESCESC指南中出血分级标准指南中出血分级标准TIMITIMI出血分级标准出血分级标准GUSTOG

9、USTO出血分级标准出血分级标准ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACSESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACSGRACE：大出血事件显著增大出血事件显著增加加ACS患者死亡率患者死亡率Moscucci M et, Moscucci M et, Eur Heart J 2003;24:1815-1823Eur Heart J 2003;24:1815-1823* * *p0.001p0.001出血事件显著增加患者出血事件显著增加患者3030天死亡风险天死亡风险( (OASIS 注册注册/ /OASI

10、S-2及及CURE) ) 风险风险 5 5倍倍P0.0001P0.0001出血患者出血患者3030天死亡率天死亡率( % )( % )出血事件显著增加患者住院时间及花费出血事件显著增加患者住院时间及花费 ( (GUSTObGUSTOb研究研究) )住院天数住院天数费用费用( (美元美元) )p0.01p0.01p0.01p0.01无出血无出血轻度出血轻度出血中度出血中度出血大出血大出血无出血无出血轻度出血轻度出血中度出血中度出血大出血大出血增加住院天数增加住院天数增加医疗花费增加医疗花费GRACE：ACS患者出血危险因素多变量模型分析患者出血危险因素多变量模型分析变量变量校正比值比校正比值比P

11、 P值值年龄年龄 ( (每递增每递增1010岁岁) )1.281.280.00010.0001女性女性1.431.430.00010.0001肾功能不全病史肾功能不全病史1.481.480.00040.0004出血史出血史2.832.830.00010.0001单用单用GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂1.931.930.00010.0001PCI1.631.630.00010.0001GRACE： NSTEMI患者出血危险因素多变量模型分析患者出血危险因素多变量模型分析变量变量经校正比值比经校正比值比P P值值年龄年龄 ( (每每1010岁递增岁递增) )1.221.220.00020.00

12、02女性女性1.361.360.01160.0116肾功能不全病史肾功能不全病史1.531.530.00620.0062出血史出血史2.182.180.0140.014单用单用GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂1.861.860.00010.0001肾功能不全肾功能不全ACSACS患者患者出血风险显著升高出血风险显著升高ACSACS患者肾功能不全显著增加患者肾功能不全显著增加院内死亡及出血发生率院内死亡及出血发生率院内死亡率院内死亡率(%)(%)p=0.0013p=0.0013院内出血事件发生率院内出血事件发生率(%)(%)p=0.0509p=0.0509*各类肾功能组间比较各类肾功能组间比较

13、 p0.0001J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008GRACE：肾功不全肾功不全ACS患者出血及死亡率显著增加患者出血及死亡率显著增加*患者比例患者比例(%)(%)死亡死亡*各类肾功能组间比较各类肾功能组间比较 p0.0001J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008GRACE：肾功不全肾功不全ACS患者出血及死亡率显著增加患者出血及死亡率显著增加*患者比例患者比例(%)(%)死亡死亡死亡死亡心肌梗死心肌梗死脑卒中脑卒中大出血大出血患者比例患者比例(%)(%)GRACEGRACE：肾功不全

14、肾功不全NSTEMI/UANSTEMI/UA患者出血及死亡率显著增加患者出血及死亡率显著增加各类肾功能组间比较各类肾功能组间比较 * *p0.05, p0.05, * * *p0.0001p 50 but 50 but 30 but 30 but 50 ml/min), 重度重度( (ClcrClcr 30 ml/min). 30 ml/min). 治疗治疗：EnoxaparinEnoxaparin 预防剂量，预防剂量，qdqd X 4 d. X 4 d. 主要结论：主要结论：抗抗 XaXa因子清除随肾功能受损程度的加重而降低因子清除随肾功能受损程度的加重而降低. . 与正常对照组比较，用药第

15、四天时，肾功能严重受损患者抗与正常对照组比较，用药第四天时，肾功能严重受损患者抗 XaXa因子清除显著性降因子清除显著性降低低 (39% (39% ，p=0.0001p=0.0001) )依诺肝素在肾功能不全患者中的应用依诺肝素在肾功能不全患者中的应用Sander ink Sander ink GJ,etGJ,et al. al. ThrombThromb Res 2002;105:22531 Res 2002;105:22531依诺肝素抗凝效应在肾损害患者依诺肝素抗凝效应在肾损害患者清除减慢清除减慢肾损害患者第肾损害患者第4 4天抗天抗-Xa-Xa活性清除率较正常受试者降低比例活性清除率较正

16、常受试者降低比例Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531P=0.0001P=0.0001-17-17-17-17-39-39清除率降低比例清除率降低比例轻度肾损害轻度肾损害中度肾损害中度肾损害重度肾损害重度肾损害依诺肝素抗凝效应在肾损害患者依诺肝素抗凝效应在肾损害患者明显蓄积明显蓄积肾损害患者第肾损害患者第4 4天抗天抗-Xa-Xa活性活性AUCAUC(0-24)(0-24)较正常受试者升高比例较正常受试者升高比例Sander ink GJ,et al

17、. Thromb Res 2002;105:22531Sander ink GJ,et al. Thromb Res 2002;105:22531P=0.0001P=0.0001202021216565AUCAUC(0-24)(0-24)升高比例升高比例时间时间(hours)(hours)Yves CADROYYves CADROY, et al., et al. Thrombosis Research 1991;63:385-390 Thrombosis Research 1991;63:385-390 依诺肝素抗凝效应在肾损害患者依诺肝素抗凝效应在肾损害患者代谢减慢代谢减慢血浆浓度血浆浓度

18、( (抗抗- -XaUXaU/ml)/ml)肾功能不全肾功能不全肾功能正常肾功能正常依诺肝素依诺肝素 0.5mg/Kg SC. 0.5mg/Kg SC. 清除率清除率(Lh)(Lh)r=0.85r=0.85P=0.001P=0.001肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)(ml/min)依诺肝素清除率与肌酐清除率相关依诺肝素清除率与肌酐清除率相关N=445N=445Richard C. Becker, et al.Richard C. Becker, et al. Am Heart J 2002;143:753-759Am Heart J 2002;143:753-759依诺肝素增加肾功不全者出

19、血发生率依诺肝素增加肾功不全者出血发生率出血患者比例出血患者比例(%)(%)Anthony T. Gerlach, et al.Anthony T. Gerlach, et al. Pharmacotherapy 2000;20(7):771-775Pharmacotherapy 2000;20(7):771-775总体出血总体出血大出血大出血全因死亡全因死亡p0.01p0.01p0.001p0.001p0.05p80(ml/min)80(ml/min)达肝素在肾损害患者无明显蓄积达肝素在肾损害患者无明显蓄积达肝素在肾损害患者抗达肝素在肾损害患者抗XaXa活性无蓄积效应活性无蓄积效应肌酐清除率

20、肌酐清除率(mL/min)60-8930-5930病人数病人数*1273240.72抗抗-Xa活性水平活性水平0.0300.0860.0330.0750.0480.084Enrico Tincani, et al. Haematologica 2006;91 : 976-979Enrico Tincani, et al. Haematologica 2006;91 : 976-979达肝素达肝素ACSACS研究荟萃分析：研究荟萃分析：主要出血发生率与安慰剂相似主要出血发生率与安慰剂相似达肝素达肝素+ASA安慰剂安慰剂+ASA差别率差别率%(95%Cl)FRISC1.0%（7/718）0.3%（

21、2/706）0.7（-0.1-1.5）；）；n.s.1FRIC0.4%（2/548）0.2%（1/553）0.2（-0.4-0.8）；）；n.s.1FRIC1.4%（21/1508） 1.2%（18/1494）0.2（-0.6-1.0）；）；n.s.1荟萃分析荟萃分析1.1%（30/2774） 0.8%（21/2753）0.3（-0.2-0.8）；）；n.s.11 1n.s. n.s. ：无显著性：无显著性Carin Larsson-Backstrm, et al. Concomitant use of aspirin and prolonged treatment with daltepar

22、in in Carin Larsson-Backstrm, et al. Concomitant use of aspirin and prolonged treatment with dalteparin in unstable coronary artery disease risk of major bleeding events? unstable coronary artery disease risk of major bleeding events? 达肝素减少出血风险作用较好达肝素减少出血风险作用较好0.010.010. 100. 101.001.0010. 0010. 001

23、00. 00100. 00亭扎肝素亭扎肝素 瑞威肝素瑞威肝素依诺肝素依诺肝素达肝素达肝素低分子肝素更好低分子肝素更好普通肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较研究数量研究数量相对风险相对风险对肾功能不全患者使用对肾功能不全患者使用LMWHLMWH的建议的建议1 . 1 . 监测抗监测抗XaXa水平：水平：l皮下注射皮下注射LMWH 4LMWH 4小时后监测：小时后监测：LMWHLMWH：抗：抗XaXa水平目标值为水平目标值为0.6- 1.0IU/0.6- 1.0IU/mLmL抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能

24、不全抗凝治疗后第二或三天进行监测，避免过渡抗凝。对于严重肾功能不全(GFR30ml/min)(GFR6565岁患者和岁患者和897897名名7575岁患者的研究岁患者的研究结果中显示：达肝素应用于老年人的疗效与年轻结果中显示：达肝素应用于老年人的疗效与年轻人无差异人无差异 在之后的临床评估和文献报告中达肝素在老年患在之后的临床评估和文献报告中达肝素在老年患者与年轻患者中未显示出差异者与年轻患者中未显示出差异达肝素出血指数较低达肝素出血指数较低出血指数出血指数()()Rodger L. BickRodger L. Bick, et al., et al. Clin Appl Thrombosis

25、/Hemostasis1999;5(supp.l 1): s63-s66Clin Appl Thrombosis/Hemostasis1999;5(supp.l 1): s63-s66阿地肝素阿地肝素 达肝素达肝素 依诺肝素依诺肝素 出血指数出血指数(SC)(SC)阿地肝素阿地肝素 依诺肝素依诺肝素 静脉注射静脉注射皮下注射皮下注射达肝素达肝素 n 对每位NST-ACS患者肾功能通过计算CrCl或eGFR评估，需要特别关注老年、女性和低体重患者. (IC)n 无禁忌的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗，根据肾功能调整药物剂量(IB).n 合并CKD的患者在评估风险-效益比后适合

26、行血管重建治疗，建议行外科搭桥或介入治疗(IB)20112011年年ESCESC关于关于NST-ACSNST-ACS伴伴CKDCKD患者的建议患者的建议ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACSESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS2011年年ESC关于出血并发症的建议关于出血并发症的建议n 建议在基线特征（通过应用风险评分），出血类型及药物治疗时间基础上对出血风险进行评估(IC)n 在高危出血者，联合应用可以减少出血风险的药物或药物与非药物治疗措施（血管穿刺路径）(IB).n 由于输血可能对结果产

27、生有害影响，因此仅在对患者具体情况作出评估并排除了红细胞压积25%或血红蛋白水平7%g/dl的血流动力学稳定的患者后，方有指征输血(IB)输血输血ACSACS患者患者3030天累积死亡率显著增加天累积死亡率显著增加时序检验时序检验 P0.001P0.001输血输血 2398 2356 2317 2274 2237 2221 21892398 2356 2317 2274 2237 2221 2189未输血未输血 21684 21408 21248 21162 21102 21062 20884 21684 21408 21248 21162 21102 21062 20884 Sunil V.

28、 Rao, et al. JAMA.2004;292(13):1555-1562Sunil V. Rao, et al. JAMA.2004;292(13):1555-1562输血输血未输血未输血患者数患者数(GUSTO Iib/ PURSUIT/ PARAGON B研究)显示输血与患者死亡风险的增加相关院内死亡率院内死亡率(%)(%)AspirinAspirin* *THNTHN* *( (噻吩并吡啶类药物噻吩并吡啶类药物) )LMWHLMWHUFHUFH* * *GPIIbGPIIb/ /IIIaIIIaGRACE：停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加Frede

29、rick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801* * p0.001 p0.001* * * *p0.05p0.05达肝素达肝素ACS急性期和延长期的应用急性期和延长期的应用n 达肝素良好的抗凝疗效成为第一个被批准用于UCAD的LMWHn 达肝素在延长期应用的证据强于其他LMWH达肝素具有显著的抗凝疗效达肝素具有显著的抗凝疗效n FRISC研究: 显著降低急性期死亡/心梗风险FRISC study group. Lan

30、cet. 1996;347:561-5681996年根据FRISC研究结果，达肝素成为第一个被批准用于治疗UCAD的低分子肝素(发表于LANCET杂志)达肝素具有显著的抗凝疗效达肝素具有显著的抗凝疗效FRISC study group. Lancet. 1996;347:561-568关于延长期抗凝治疗的临床研究关于延长期抗凝治疗的临床研究n FRISC 达肝素关于ACS延长期抗凝治疗的研究n TIMI 11B 依诺肝素关于ACS延长期治疗研究n FRAX.I.S 那曲肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究达肝素具有显著的抗凝疗效达肝素具有显著的抗凝疗效 FRISC II: 延长期使用显著降低

31、死亡/心梗风险Husted S. E, et al. Eur Heart J. 2002;23:1213-1218达肝素延长治疗使高危患者更加获益达肝素延长治疗使高危患者更加获益012345678ST depressionST depressionDeath at 3 monthsDeath at 3 months Placebo Placebo Dalteparin DalteparinLindahl et al (2000)p p=0.04=0.045 5p p=0.04=0.04p p=0.009=0.009Tn-T Tn-T 0.030.03 g/lg/lTn-T Tn-T 0.030

32、.03 g/lg/land ST depressionand ST depressionFRISC II：达肝素延长治疗期的安全性达肝素延长治疗期的安全性0.00.00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.2615615天天15301530天天30453045天天45604560天天60906090天天主要出血事件主要出血事件 (%) (%)达肝素安慰剂Husted et al., Eur Heart J 2002P=NSP=NSFRAXIS：3 3个月时那屈肝素组心血管个月时那屈肝素组心血管事件显著增加事件显著增加3 3个月时，那屈肝素个月时，那屈肝素1414天

33、组，死亡和心梗天组，死亡和心梗/ /再发心绞痛再发心绞痛/ /紧紧急血运重建急血运重建发生率显著增加发生率显著增加死亡和心梗死亡和心梗/ /再发心绞痛再发心绞痛/ /紧急血运重建紧急血运重建发生率（）发生率（）555554.4%58.8%P=0.03P=0.03肝素组那屈肝素6天组那屈肝素14天组FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-156251515353555557575959FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多那屈肝素组出血事件显著增多1414天时严重出血事件：那屈肝素天时严重出血事件：那屈肝素1414天组显著大于其他两组天组显

34、著大于其他两组P=0.003501.02.03.04.0严重出血事件发生率（）（）1.5%1.6%3.5%肝素组那屈肝素6天组那屈肝素14天组FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562TIMI 11B：依诺肝素依诺肝素4343天时降低三联终点天时降低三联终点RRR = 12 % P = 0.04919.6 %17.3 % 0481216200816243240普通肝素 安慰剂 依诺肝素60 %14.5%12.4%RRR = 15% P = 0.048 死亡/心梗/紧急血运重建发生率（）天数Antman EM, et al. Circu

35、lation 1999;100:1593-1601Atman EM. et al.circulation 1999;100;1593-1601持续使用依诺肝素不增加获益持续使用依诺肝素不增加获益Atman EM. et al.circulation 1999;100;1593-1601持续使用依诺肝素显著增加出血风险持续使用依诺肝素显著增加出血风险Atman EM. et al.circulation 1999;100;1593-1601达肝素达肝素:持续抗凝的首选持续抗凝的首选总总 结结n针对针对ACS患者患者, ,第一时间接受抗凝治疗和抗血小板治疗同样重要第一时间接受抗凝治疗和抗血小板治疗同样重要n出血事件显著增加出血事件显著增加ACS患者心肌梗死、卒中风险及死亡率患者心肌梗死、卒中风险及死亡率n依诺肝素代谢受肾功能影响明显，在肾功不全患者可产生蓄依诺肝素代谢受肾功能影响明显，在肾功不全患者可产生蓄积，增加出血风险积，增加出血风险n达肝素代谢不受肾功能受损影响，无明显蓄积达肝素代谢不受肾功能受损影响，无明显蓄积n选择蓄积风险较低的选择蓄积风险较低的LMWH如达肝素，可降低因肾功受损带来的如达肝素，可降低因肾功受损带来的出血风险出血风险n达肝素是唯一既可以用于急性期又可以用于延长期的达肝素是唯一既可以用于急性期又可以用于延长期的LMWH