抗氧化应激糖尿病神经病变病因治疗的新靶点.课件.ppt

1、 中国人民解放军总医院中国人民解放军总医院 母义明母义明氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新 靶点靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据DF-SX0201P#1DF-SX0201P#1氧化应激的形成原因氧化应激的形成原因SODVit CGSHVit E超氧化物超氧化物抗氧化剂抗氧化剂 还原还原（抗氧化）（抗氧化）氧化氧化自由基自由基活性活性氧簇氧簇OHH2O2NO -硫辛酸硫辛酸游离脂肪酸线粒体线粒体超氧化物超氧化物生

2、成增加生成增加 氧化应激氧化应激糖代谢旁路途径，信号转导通路变化细胞因子、炎症 糖尿病及并发症糖尿病及并发症 细胞功能障碍细胞功能障碍大分子损伤高血糖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗DNA脂质 蛋白质直接直接间接间接内皮细胞内皮细胞功能障碍功能障碍A.Ceriello Arterioscler.Thromb Vasc.Biol 2004;24;816-823 PKC 血管内皮细胞生长因子内皮型NO合酶内皮素-1血管紧张素II转化生长因子胶原纤维粘连蛋白NADPHROSNa+/K+ ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生肾小球高滤过轴突变性和脱髓鞘轴突变性和脱髓鞘 眼病眼病 肾肾 病病 神经病变神经病变视网

3、膜病变视网膜病变黄斑水肿、失明肾功能衰竭足病：溃疡足病：溃疡/ /截肢、截肢、心源性猝死心源性猝死高血糖，FFA 氧化应激氧化应激氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点糖尿病神经病变治疗现状糖尿病神经病变治疗现状不满意不满意抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗的新靶点抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗的新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据中国2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并发神经病变发生率与病程和检查手段相关神经功能详细检查：神经功能详细检查：60%90%的患者均有不同程度的神经病变的患者均有不同程度

4、的神经病变30%40%的患者无症状的患者无症状吸烟、年龄吸烟、年龄40岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率岁及血糖控制差的糖尿病人中神经病变的发病率更高更高基础治疗：控制血糖 血脂对因治疗 ( Pathogenic treatment)抗氧化应激：抗氧化剂抗氧化应激：抗氧化剂1,2（奥力宝（奥力宝 - -硫辛酸硫辛酸 ）神经修复：神经修复剂（弥可保）改善神经营养血管障碍改善代谢对症治疗：改善临床症状止痛剂镇静安定药： 抗抑郁药其他治疗1.D. Ziegler,et al. Diabetic Medicine,2004(21) 1141212.2005年ADA DPN治疗指南 Diabet

5、es Care Suppl 1, Jan 831-843,2005仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al. presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261异常途径异常途径 药物药物 治疗目的治疗目的 RCT状态状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从副反应已从RCT撤除撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激氧化应激 -硫辛酸硫

6、辛酸 氧自由基氧自由基 广泛广泛 RCT有效有效（研究继续（研究继续） VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在仅证实在II期临床有效期临床有效 （前列腺素类似物前列腺素类似物， ACEI,ARB, ）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂抑制剂 神经血流神经血流 III期临床进行中期临床进行中神经节苷酯神经节苷酯 神经生长因子神经生长因子 神经再生神经再生 无效无效 2008年年ADA指南推荐指南推荐大分子物质糖基化 Journal of the Peripheral Nervous System.2008;13:112121.高血糖高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺

7、氧化应激氧化应激神经营养障碍离子通道磷酸化MAP激酶活化脱髓鞘基因表达和表型变化施旺细胞多元醇通路己糖胺通路轴突病变糖尿病神经病变糖尿病神经病变神经传导障碍、感觉运动障碍神经传导障碍、感觉运动障碍丙酮醛神经元神经元注：MAP:分裂素原活化蛋白中国血糖达标率25%血糖控制不良的患者并发症发生率更高对糖尿病并发症发病机制逐步认识 抗氧化应激成为糖尿病神经病变病因治疗新靶点中国2型糖尿病防治指南，2007氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新 靶点靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿

8、病神经病变治疗的循证依据奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被组织摄取并转变为被组织摄取并转变为二氢硫辛酸二氢硫辛酸(DHLA),二者均是强抗氧化剂二者均是强抗氧化剂 -硫辛酸硫辛酸是代谢性抗氧化剂是代谢性抗氧化剂, ,既有水溶性又有脂溶性，可深入既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用到细胞中的各个部位抗氧化作用清除自由基清除自由基：-硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H2O2、1O2和和反应氮簇的反应氮簇的NO- 、-O

9、ONO二氢硫辛酸二氢硫辛酸则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和和ROO-等等螯合金属离子螯合金属离子，减少自由基的产生，减少自由基的产生金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂ALA螯合金属离子可降低螯合金属离子可降低OH-形成形成再生其他抗氧化剂再生其他抗氧化剂：-硫辛酸和硫辛酸和二氢硫辛酸二氢硫辛酸激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平剂水

10、平国外医学内分泌学分册，2005，25（4）：262-264奥力宝奥力宝清除氧自由基清除氧自由基螯合金属离子螯合金属离子减少自由基形成减少自由基形成再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血管内皮功能保护血管内皮功能调节血管反应性舒张调节血管反应性舒张增加局部血流量增加局部血流量增加增加Na-K-ATPNa-K-ATP酶活性酶活性恢复神经能量通路恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生促进神经纤维再生改善神经传导速度改善神经传导速度氧化应激氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能改善受损神经功能1、Diabetes，2000，49：1006-10

11、152、 国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-264氧化应激是糖尿病并发症的共同致病机理抗氧化应激是糖尿病神经病变病因治疗新靶点奥力宝强效抗氧化奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据奥力宝在糖尿病神经病变治疗的循证依据糖尿病周围神经病变的循证研究糖尿病周围神经病变的循证研究众多循证证据(RCT)一致表明奥力宝治疗给DPN有效奥力宝静滴、口服治疗研究1995ALADIN1999OPRILSYDNEYNATHAN IISYDNEY II1999ALADIN II1999ALADIN IIINATHAN I KEEP WALKINGALADINSYDNEYALADIN IIINATHA

12、N IIDiabet. Med. 21, 114121 (2004)多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究研究人群：研究人群：2 2型糖尿病合并症状性周围神经病变患者型糖尿病合并症状性周围神经病变患者旨在明确奥力宝对糖尿病周围神经病变患者的治疗价值旨在明确奥力宝对糖尿病周围神经病变患者的治疗价值奥力宝奥力宝600组组（n=63）基线研究结束随访时间点600mg每日一次，静滴*3周奥力宝奥力宝1200组组（n=65）1200mg每日一次，静滴*3周奥力宝奥力宝100组组（n=66）100mg每日一次，静滴*3周安慰剂组（n=66例）纳入328例DSP患者随机化2

13、-5天8-12天共治疗3周，260患者完成研究15-19天Diabetologia,1995,38:1425-1433多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验 德国71个中心纳入，516例2型糖尿病伴症状性多发神经病变患者研究目的：奥力宝针片序贯治疗的疗效与安全性分析研究目的：奥力宝针片序贯治疗的疗效与安全性分析入组入组n516安慰剂安慰剂 口服口服 Tid6月月奥力宝奥力宝 600mg静滴静滴 Qd3周周n174A-P组组奥力宝奥力宝 600mg 静滴静滴 Qd3周周n167奥力宝奥力宝 600mg 口服口服 Tid6月月A-A组组 安慰剂安慰剂静滴静滴 Qd3周周n168安慰剂安慰剂 口服口服

14、Tid6月月P-P组组Diabetes Care,1999,22:1296-1301单中心、随机化、双盲、平行设计研究研究人群：代谢指标稳定的糖尿病感觉运动多发性神经病变患者研究目的：研究目的：进一步评估奥力宝对总体神经症状评分、阳性神经感觉进一步评估奥力宝对总体神经症状评分、阳性神经感觉 症状的疗效和安全性。症状的疗效和安全性。SDPN（n=120例）例）奥力宝组奥力宝组（n=60）安慰剂组安慰剂组（n=60）基线时导入期（1周）末次随访双盲期（2-4周）600mg+225ml生理盐水生理盐水静脉输入静脉输入0.04mgVitB2+225ml生理盐水生理盐水静脉输入静脉输入 周周15每天一次

15、每天一次周周15每天一次每天一次Diabetes Care,2003,26:770-776Diabetic Medicine,2004,21:114-121明确明确600mg 奥力宝奥力宝静脉给药静脉给药*3周在症状周在症状性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安性糖尿病多发神经病变患者中的疗效和安全性。全性。在在VIATRIS GmbH、Frankfurt和德国的数据库中检索奥和德国的数据库中检索奥力宝力宝的临床试验，检索条件如下：的临床试验，检索条件如下：随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验应用奥力宝应用奥力宝静脉给药，静脉给药，600mg/d，持续，持续3周周

16、研究人群：糖尿病并发多发性神经病变的阳性感觉症研究人群：糖尿病并发多发性神经病变的阳性感觉症状状纳入纳入ALADIN、ALADIN III、SYDNEY和和NATHAN II四项四项试验试验应用意向性治疗分析了应用意向性治疗分析了1258例患者例患者 （ALA组716例，安慰剂组542例）Diabetic Medicine,2004,21:114-121主要指标：主要指标：对比与安慰剂两治疗组间自基线起至静脉给药结束对比与安慰剂两治疗组间自基线起至静脉给药结束时总体症状评分（时总体症状评分（TSS）的相对差异）的相对差异次要指标：次要指标：TSS每日变化每日变化治疗应答率（治疗应答率（TSS改

17、善改善=50%）TSS亚项亚项NISNISLL不良反应发生率不良反应发生率Diabetic Medicine,2004,21:114-121TSS:总体症状评分，NIS:神经功能缺损评分；NIS LL：下肢神经功能缺损评分Diabet. Med. 2004;21:114121患者人数-硫辛酸/安慰剂241/23660/60338/16577/81716/5423周时TSS评分的改善比例%:-硫辛酸 VS. 安慰剂改善24%足部神经症状评分（TSS)：疼痛、烧灼感、感觉异常、麻木3周时，与安慰剂相比，-硫辛酸更效改善各项症状，尤其疼痛、烧灼感疼痛、烧灼感疼痛烧灼感感觉异常麻木Diabet. Me

18、d. 2004;21:114121-硫辛酸与安慰剂之间TSS的相对差异(%)有利于-硫辛酸有利于安慰剂天Diabet. Med. 2004;21:114121 治疗第8天始疗效显著腓神经远端潜伏期（ms）- 0.860.353P=0.017三周治疗后、奥力宝治疗显著缩短了腓神经远端潜伏期Diabetes Care,2003,26:770-776奥力宝汇总数据，治疗3周NIS降低的相对差异为17.1%，提示ALA治疗更好，针对每个研究分析证实中ALA疗效均优于安慰剂。Diabetic Medicine,2004,21:114-121神经功能缺损评分神经功能缺损评分NIS：肌群的虚弱程度：肌肉牵张

19、反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置肌群的虚弱程度：肌肉牵张反射、食指和拇趾的触压觉、振动觉、位置觉、针刺痛觉觉、针刺痛觉Diabetic Medicine,2004,21:114-121奥力宝治疗安全性与安慰剂相当P=NSTESS发生率%Diabet. Med. 2004;21:114121TESS:需紧急处理的不良反应事件奥力宝奥力宝治疗治疗 DPN奥力宝奥力宝600mg/日静脉日静脉*3周显著缓解糖尿病多神经病变的主要周显著缓解糖尿病多神经病变的主要症状症状改善神经病变症状改善神经病变症状( 尤其尤其烧灼感和疼痛烧灼感和疼痛),总体症状评分总体症状评分TSS,TSS每日幅度每日幅度，神经功能缺损神经功能缺损评分评分NIS,下肢的神经功能缺损评分下肢的神经功能缺损评分（NIS LL），改善神经损伤），改善神经损伤口服治疗口服治疗4-7个月有改善神经损害、改善心脏自主神经病变个月有改善神经损害、改善心脏自主神经病变良好的安全性良好的安全性1234抗氧化应激是糖尿病神经病变的病因治疗抗氧化应激是糖尿病神经病变的病因治疗奥力宝强效抗氧化应激奥力宝强效抗氧化应激奥力宝广泛循证医学依据显示：奥力宝广泛循证医学依据显示： 迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状 尤其疼痛、烧灼感、针刺痛和神经功能缺损症状 疗效与安全兼顾