从神经保护到神经血管单元保护(卒中巡讲)课件.ppt

1、从神经保护到 血管单元保护脑梗死的治疗脑梗死的治疗1.一般支持治疗2.处理急性并发症3.血管再通治疗4.神经保护治疗5.二级预防缺血损伤机制缺血损伤机制血栓或栓塞血管闭塞CBF降低能量代谢衰竭离子失平衡Nai,Cai ,Cli ,Ke ,IP3Ca流出Ca内流活化细胞内酶系统激酶，钙调素，nNOS，蛋白酶，脂酶炎症反应兴奋性神经递质释放凋亡电压门控钙通道活化以及Na-Ca交换器逆转脂质膜过氧化过氧化氮细胞器损害自由基形成NMDAAMPA通道活化缺血导致CBF减少以及能量代谢衰竭兴奋性神经递质释放钙离子凋亡离子平衡障碍炎性反应：TNF-，PAF和IL-1细胞酶的活化：蛋白酶，脂酶，激酶，钙调蛋白

2、和nNOS细胞膜损害自由基释放微血管闭塞细胞死亡Lubeluzole钙拮抗剂NMDA/AMPA阻断剂Citicoline自由基清除剂生长因子抗ICAM分子NMDA阻断剂抗ICAM分子细胞因子抑制剂Neuroprotective Stroke Trials 49 neuroprotective agents 114 stroke trials缺血性卒中早期治疗指南2003 update美国卒中协会（American Stroke Association, ASA)目前不推荐任何神经保护剂（A）神经保护剂神经保护剂: :夭折的婴儿夭折的婴儿 动物实验有效 临床试验无效 卒中神经保护治疗是否是基础科

3、学工作者编织的梦？Is Neuroprotective Stroke Therapy Just a Fanasy Invented by Basic Scientists?神经保护剂的误区神经保护剂的误区(Pitfalls)(Pitfalls) 临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长临床前研究的时窗极短，而临床研究的时窗较长 临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是临床前治疗靶区是半暗带，而临床试验则不是 临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临临床前治疗偏向对灰质的保护，而临床不针对特定的临床定位床定位 尚不清楚确切疗程尚不清楚确切疗程 临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床

4、主要依临床前研究疗效判定主要依据梗死面积，而临床主要依据行为学据行为学 临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价临床前主要依据早期预后，而临床是远期评价 卒中模型为同质性卒中模型为同质性,而人类卒中为异质性而人类卒中为异质性 预后测量方法比实际疗效更重要预后测量方法比实际疗效更重要 用小规模试验回答大规模试验要回答的问题用小规模试验回答大规模试验要回答的问题缺血神经保护剂：路在何方？缺血神经保护剂：路在何方？New Pharmacological agentsCocktail approachConsummating the Marriage Between the Laboratry and

5、 BedsideGrotta JC. University of Texas-Huston Medical School新的保护靶点新的保护靶点 Ubiquitin-Proteasome ComplexUbiquitin-Proteasome ComplexUbiquitin-Proteasome ComplexHu et al, J. Neurosci, 2000, 20(9):3191Following 15 min global cerebral ischemia, protein aggregates are ubiquitin labeledCA1DG血管保护治疗血管保护治疗多靶点保

6、护多靶点保护( (鸡尾酒保护治疗鸡尾酒保护治疗) )Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuroprotective approach The concept of the neurovascular unit (fundamentally comprising endothelium, astrocyte, and neuron) provides a modular framework where cell-cell

7、signaling and cell-matrix interactions mediate the overall tissue responseto stroke and its treatments.神经血管单元神经血管单元从神经保护到脑保护从神经保护到脑保护神经保护神经保护血管保护血管保护胶质保护胶质保护普洛迪对神经血管单元的保护作用普洛迪对神经血管单元的保护作用 普洛迪是由曲克芦丁、活性多肽、氨基酸、核酸等成分组成的复方制剂 作用于神经、血管双系统 改善脑部微循环，清除自由基，减轻脑水肿，还能同时为神经细胞的代谢提供物质基础 普洛迪能够通过对神经元微环境的改善，实现对神经血管单元的保

8、护普洛迪治疗急性脑梗死的随机、多中心临床研究临床研究的目的临床研究的目的 评价普洛迪治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为临床用药提供依据临床研究设计临床研究设计 全国全国21个中心参加随机对照开放性试验个中心参加随机对照开放性试验 参加试验单位：参加试验单位： 2005年8月1日-2006年1月31日 完成90天观察随访指标共计934例 治疗组634例、对照组300例中山大学第二附属医院佛山市第一人民医院陕西省人民医院山东大学齐鲁医院聊城市人民医院太原市中心医院河北医科大学第二附属医院南阳市中心医院濮阳市人民医院内蒙古医学院附属第一医院张家港市人民医院泉州解放军第180医院内蒙古自治区医院无锡解

9、放军101医院湖北孝感市中心医院贵阳医学院附属医院重庆三峡中心医院北华大学附属医院兰州军区总医院江西省九四医院武警浙江总队杭州医院研究病例入选标准研究病例入选标准 符合颈内动脉系统急性脑梗死诊断标准 发病在72h以内 年龄在18-75岁 首次发病的病例或既往有TIA发作，或非致残性小卒中病史，改良Rankin评分3分 NIH评分7分，22分临床研究用药方案临床研究用药方案 治疗组：普洛迪10ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。 对照组：复方丹参注射液20ml，静脉滴注，1次/日，连续14天。 基础治疗：阿司匹林100mg，1次/日，连续14天。临床研究设计临床研究设计 禁止使用的相关药物 肝

10、素类抗凝制剂、降纤制剂 神经保护剂类药物 钙通道拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、谷氨酸盐释放抑制剂、腺苷类制剂、普罗布考、白细胞黏附抑制剂、自由基清除剂、皮质激素、雌激素、谷胱甘肽、别嘌呤醇、脑复康、-七叶皂甙等 允许使用的相关药物 脱水剂、利尿剂、降脂、降糖、抗生素等 钙拮抗剂以外的抗高血压药临床研究的评价指标临床研究的评价指标 有效性评价指标：有效性评价指标： 主要疗效指标：神经功能缺损（NIHSS评分）。 次要疗效评价：日常生活能力、社会能力评估，用Barthel指数、改良Rankin量表进行评定。 安全性评价指标：安全性评价指标： 检查血、尿常规，肝、肾功能、心电图。实验室检查的正常标准以

11、各中心的标准为准，并以实验室检查异常、不良反应及不良事件发生率评估其安全性。初步结果初步结果- -病例的基线情况病例的基线情况项目项目组组 别别P值值对照组对照组治疗组治疗组性别性别男男1824030.4655女女114227年龄年龄58.3110.2660.56 11.180.0041体重体重66.0311.1068.0211.140.0076身高身高166.918.03167.079.000.7978心率心率77.349.0576.968.030.5110收缩压收缩压138.7529.393141.9124.900.1120舒张压舒张压84.6915.0186.4814.300.0818脉

12、搏脉搏76.647.9876.328.830.5805呼吸呼吸18.931.8018.963.57 0.3162体温体温36.620.3936.640.400.5775项目项目组组 别别P值值对照组对照组治疗组治疗组高血压高血压无无1963030.0307有有101324高血压病高血压病10.11 8.059.197.970.1026高脂血症高脂血症无无2445510.1691有有4475高脂血病程高脂血病程6.8418.285.436.340.8003糖尿病糖尿病无无2695460.1056有有2780糖尿病病糖尿病病6.046.025.864.510.8440吸烟史吸烟史无无1834160

13、.2773有有73138吸烟史烟吸烟史烟23.5210.1323.4611.570.8558发病史发病史无无212499 0.1056短暂性脑缺血发短暂性脑缺血发作作2469蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血12脑出血脑出血24脑梗死脑梗死1139主要疗效指标主要疗效指标NIHSSNIHSS项目项目对照组对照组治疗组治疗组治疗前治疗前71490治疗前治疗前71490NHHSS得分合计得分合计10.134.668.204.425.694.254.374.1410.914.337.524.313.763.362.163.22与对照组比与对照组比P值值0.00930.02920.00010.0012与本组

14、治疗前比与本组治疗前比P值值0.00010.00010.00010.00010.00010.0001次要疗效指标次要疗效指标BarthelBarthel指数指数项目项目对照组对照组治疗组治疗组治疗前治疗前71490治疗前治疗前71490行为活动总行为活动总分分44.7827.6851.1428.0263.2425.4773.1523.6444.0825.3757.0227.0174.9922.2582.8019.31与对照组比与对照组比P值值0.93840.00560.00010.0453与本组治疗前比与本组治疗前比P值值0.00010.00010.00010.00010.00010.0001

15、次要疗效指标次要疗效指标9090天天mRSmRS随访随访治疗组mRS0分的患者比例：38.5%对照组mRS0分的患者比例：27.7%临床疗效评定比较临床疗效评定比较患者总的生活能力状态比较患者总的生活能力状态比较实验室检查数据比较实验室检查数据比较项目项目对照组对照组治疗组治疗组用药前用药前14天天用药前用药前14天天RBC4.200.6614.310.604.41 0.62*4.370.57WBC6.582.536.482.457.032.356.701.77*PLT164.5265.01150.7656.83183.3169.19*182.3757.31ALT24.3614.3628.95

16、19.4926.3714.7926.2512.25AST26.4312.6627.0212.2526.8512.6227.3614.09TBil13.726.4915.147.0814.166.6314.626.24DBil5.274.255.262.775.575.595.332.28BUN5.722.696.596.355.161.84*5.704.31Cr82.0229.5785.8627.1579.6620.6478.5824.68*ALB10.093.3810.273.16TOA2.781.492.6500.88尿常规尿常规正常正常282282602615异常异常118268心电图心电图正常正常265266559575异常异常27256847*治疗组与对照组比较治疗组与对照组比较p0.05；治疗前后组间比较治疗前后组间比较p0.05安全性比较安全性比较 治疗前后治疗组与对照组在血常规（RBC、WBC、PLT）、肝功能（ALT、AST、TBil、DBil）、肾功能（BUN、Cr）尿常规、心电图等方面均无显著性差异。结论结论 普洛迪作为神经血管单元保护剂用于急性脑梗死，疗效、安全性优于复方丹参注射液。谢谢！