帕金森病研究进展+课件.ppt

1、帕金森病的研究进展帕金森病的研究进展徐评议徐评议 中山大学附属第一医院神经内科中山大学附属第一医院神经内科共同特点共同特点: : 老年老年, , 进行性发展进行性发展, , 特定脑区特定症状特定脑区特定症状 特定递质代谢障碍特定递质代谢障碍痴呆、震颤麻痹、运动障碍和病理性肌萎缩等痴呆、震颤麻痹、运动障碍和病理性肌萎缩等共同特征共同特征- -不同区间神经元胞体或胞核内出现不不同区间神经元胞体或胞核内出现不同成份的同成份的异常蛋白沉积异常蛋白沉积(LB)(LB)，神经元变性凋亡，神经元变性凋亡中枢神经退行性病中枢神经退行性病 异常蛋白沉积异常蛋白沉积(Lewy body )(Lewy body )

2、中枢神经退行性病中枢神经退行性病-帕金森病帕金森病 Over 50 proteins have been identified in Lewy bodies-Crystallin; -Synuclein Calcium-calmodulin-dependent protein kinase II Calbindin D28K; Chondroitin sulfate; Chromogranin A Clusterin/apolipoproteinCochaperone C terminus of Hsp-70-interacting proteinComplement proteins (C3

3、d, C4d, C7, and C9);Cyclin-dependent kinase 5Cytochrome c; DJ-1; Dorfin; 14-3-3 protein Gelsolin-related amyloid protein Finnish typeHeat-shock proteins 27, 40, 70, 60, 90, and 110P; hosphorylated IkBa; LipidsMAP-2; MAP-5/MAP-1b; Mitochondria Multicatalytic proteinase; MxA protein NEDD8; Neurofilame

4、nts; NFkB Omi/HtrA2P35nck5a; p62/sequestosome Pael-R; ROC1; SphingomyelinCu/Zn superoxide dismutase; Mn superoxide dismutaseSynaptic vesicle-specific protein; Synphilin-1; Synaptophysin; TauTorsinA; Tubulin; Tyrosine hydroxylaseUbiquitin; Ubiquitin C-terminal hydroxylase Shults, PNAS 2006; 103:16611

5、. 1. 临床：痴呆类（临床：痴呆类（ADAD）；运动障碍类（）；运动障碍类（PDPD、多系统、多系统萎缩、萎缩、SCASCA）；运动不能类（）；运动不能类（ALSALS、脊髓空洞症）、脊髓空洞症）和特殊病原体传播性疾病类（和特殊病原体传播性疾病类（PrionPrion病）病）2. 2. 递质功能递质功能: : 乙酰胆碱类、儿茶酚胺类及混合型乙酰胆碱类、儿茶酚胺类及混合型3. 3. 这些分型分类是相对的这些分型分类是相对的, ,病症之间相互重叠，多数病症之间相互重叠，多数尚无特效治疗尚无特效治疗 早期诊断和有效治疗早期诊断和有效治疗 中枢神经退行性病中枢神经退行性病 Tolosa E et a

6、l, Lancet Neurology 2006中枢神经变性病的临床特征中枢神经变性病的临床特征吞咽困难吞咽困难发音困难发音困难凝视麻痹凝视麻痹失用失用步态不稳步态不稳跌倒跌倒强直强直运动迟缓运动迟缓震颤震颤痴呆痴呆植物神经功能障碍植物神经功能障碍 运动症状运动症状静止性震颤静止性震颤肌强直肌强直运动迟缓运动迟缓姿势平衡障碍姿势平衡障碍 非运动症状非运动症状:精神症状：抑郁、焦虑，认精神症状：抑郁、焦虑，认知障碍，幻觉，淡漠，睡眠知障碍，幻觉，淡漠，睡眠障碍障碍自主神经症状：便秘，体位自主神经症状：便秘，体位性低血压，汗，性功能障碍，性低血压，汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。排尿障碍，流涎。感

7、觉障碍：麻木，疼痛，痉感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，挛，RLSRLS，嗅觉障碍，嗅觉障碍 帕金森病的临床症状帕金森病的临床症状帕金森病病理帕金森病病理并非始于黑质致密部并非始于黑质致密部NEUROLOGY 2007;68:948952Braak病理分级病理分级期期1( 1(延髓延髓): ):嗅觉障碍嗅觉障碍期期2( 2(桥脑被盖桥脑被盖): ): 睡眠，头痛，运动减少睡眠，头痛，运动减少，情感等，情感等期期3( 3(中脑中脑): ):体温调节，认知，抑郁，背体温调节，认知，抑郁，背疼等疼等期期4 4纹状体：四主症纹状体：四主症( (震颤震颤, ,强直强直, ,运动迟运动迟缓缓, ,平衡障碍平衡障

8、碍) )期期5( 5(新皮层新皮层): ): 运动波动，频发疲劳运动波动，频发疲劳期期6( 6(新皮层新皮层): ): 错乱，视幻觉，痴呆，精错乱，视幻觉，痴呆，精神症状神症状并非所有神经病理学都符合于 Braak分期 多种病因, 多样化发病模式和不同进程一些: 明显非多巴胺能特征: 长期发展，仍很少出现非多巴胺能症状一些:大脑和黑质a-synuclein聚集, 累及高位脑干结构但不影响延髓 将已知病因,临床表现和病理变化归为一个简单模式,以阐明PD过程可能不合理帕金森病临床表现的多样性帕金森病临床表现的多样性,运动前期运动前期: : 黑质黑质蛋白聚积蛋白聚积, , 多巴胺多巴胺能神经元的细胞

9、应能神经元的细胞应激激- - FeFe兴奋性毒兴奋性毒性性- -细胞的内环境改变细胞的内环境改变运动前期运动前期: : 黑质细胞凋亡（黑质细胞凋亡（5050，多巴胺多巴胺70%-80%70%-80%），这种过程比），这种过程比疾病非黑质细胞变性的进展快疾病非黑质细胞变性的进展快 进展期进展期: :多巴胺缺乏症状占主导地位多巴胺缺乏症状占主导地位后期后期: : 其他脑区受累，非多巴胺能其他脑区受累，非多巴胺能症状明显（掩盖多巴胺缺乏症状）症状明显（掩盖多巴胺缺乏症状）帕金森病的病情发展帕金森病的病情发展基因突变基因突变蛋白降解功能障碍蛋白降解功能障碍氧化应激氧化应激/ER/ER应激等应激等炎性炎

10、性/ /免疫反应免疫反应 环境毒素环境毒素 线粒体功能障碍线粒体功能障碍 年龄老化年龄老化 兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸 帕金森病帕金森病发病机制发病机制-尚未完全明尚未完全明确确高铁高铁离子离子 泛素泛素- -蛋白酶体系蛋白酶体系 线粒体功能线粒体功能 铁离子与氧化应铁离子与氧化应激等激等Abou-Sleiman et al. Nature Reviews Neuroscience, 2006UPS, 线粒体功能线粒体功能Abou-Sleiman et al. Nature Reviews Neuroscience, 2006铁离子代谢障碍铁离子代谢障碍Model Organisms of Hu

11、man DiseaseHuman Disease 300 mya Mouse“Small” model organisms: Small size, rapid generation, high fecundity, low costs of maintenance. Genome-wide genetic screening in a single lab“Large” model organisms:OrganogenesisConserved genes and pathwaysPhenotypes resemble human disease 600 mya YeastC. elega

12、nsDrosophilia 450 mya ZebrafishIRP: IRP: 蛋白酶体的底物蛋白酶体的底物 A: Vehicle injectedB: Lactacystin injectedC:Lactacystin + DFO injectedD:Lactacystin + iron deprivationEssential role of iron in the UPS impairment induced nigral degeneration0200040006000800010000 Lactacystin + Iron Deficient FoodLactacystin +

13、DFOLactacystinVehicle#,*TH positive cells in right side SN铁相关蛋白表达谱铁相关蛋白表达谱人铁蛋白重链人铁蛋白重链能否延缓能否延缓 lactacystin- PD鼠鼠黑质黑质DADA神经元死亡？神经元死亡？Savitt et al, JCI, 2006; 116:1744帕金森病的临床病程帕金森病的临床病程早期标记的发现期早期标记的发现期Savitt et al, JCI, 2006; 116:1744帕金森病的代谢组学变化帕金森病的代谢组学变化对照SCAPD早期磁场PD晚期Smell test is an easy examinati

14、on to help diagnosis of PD123I-CIT SPECT images show progressive decline of nigro-striatal DAT function in patients with Parkinsons diseasePET-CT scan for the decline of nigro-striatal DAT function in early-PD patients. Xu, pingyi, et al. 2009男,44岁,进行性左上肢颤,僵硬,乏力1年Transcranial sonography for Parkinso

15、n diseaseTranscranial sonography for Parkinson diseaseHagenah et al, Neurology, 2006; 66:1951Hagenah et al, Neurology, 2006; 66:1951 Application of different biomarkers for the diagnosis of PDTolosa E et al, Lancet Neurology 2006; 5:75帕金森病的相关基因帕金森病的相关基因 A New Hypothesis of etiopathogenesis of PDDefe

16、cts in develop. genes or early exposed to neurotoxins may cause PD Le et al, Neuroscientists, 2008DA神经元发育与保护神经元发育与保护TH-immunoreactivity in the brain of Nurr1+/+ (a,c,e,g,h) and Nurr1-/-(b,d,f,i,j) mice Le et al, Exp Neurol, 1999, 159:451Nurr1+/+Nurr1-/-thdatconmonurr1-mRNA+moADADA神经元生存基因神经元生存基因Nurr1

17、Nurr1与斑马鱼与斑马鱼DADA能神经元的分化。能神经元的分化。A: RNAA: RNA抑制后抑制后Nr4a2Nr4a2表达的降低表达的降低; B.C:; B.C:外源小鼠外源小鼠Nurr1 Nurr1 mRNAmRNA与与morpholinomorpholino共注射可共注射可resuceresuce部分表型；部分表型；D: HPLCD: HPLC检测多巴胺递质水平的变化检测多巴胺递质水平的变化NR4A2 (Nurr1) genes found down regulated in the SN of PD patientsGrunblatt et al, J Neuro Transm. 2

18、004; 111:1543T y r o s i n e hydroxylaseA r o m a t i c L -a m i n o a c i d decarboxylaseDopamine transporter V e s i c u l a r monoamine transporter-2Neurotrophic factor:GDNFDopamineee Nurr1AADC DAT THVMAT2GDNF RetPrecursor Cells DAergic cellsP57Kip2Unknown factorsRegulation of Nurr1 on other DA n

19、euron related proteinsJankovic, et al, Prog. Neurobiol. 2005; 77:128Polymorphism of Pitx3Jankovic, et al, Mov Dis. 2008; 77:128中脑部位高度表达，中脑部位高度表达，DADA能神经元发育分化能神经元发育分化SNP1SNP1：3 3号外显子号外显子rs2281983rs2281983位点位点 C/TC/TSNP2SNP2：1 1号内含子号内含子rs4919621rs4919621位点位点 A/TA/T）散发性散发性, ,晚发性晚发性PDPDva: Triplication

20、results in a doubling in the amount of alpha-synuclein protein in blood. vb:Examination of brain tissue showed a doubling in the level of -synuclein mRNANeurology. 2004;62:1835-8, Mov Disord, 2006; 21:728 (A) Gene dosage analysis of -synuclein and flanking genes from affected family member 9-77. (B)

21、 FISH analysis of interphase (i and iii) and metaphase (ii and iv) chromosomes from lymphocytes of patient showing-synuclein triplication. Red, labeled PAC 27M7 marker spanning -synuclein; Science. 2003;302:841-synuclein geneAssociation of PINK1 and DJ-1 confers digenic inheritance of early-onset Pa

22、rkinsons disease 确定纹状体多巴胺的确定纹状体多巴胺的丢失是丢失是PD的特点的特点首先通过静脉使用首先通过静脉使用左旋多巴而使病人左旋多巴而使病人得到改善得到改善成功地使成功地使DDC抑制剂加入抑制剂加入左旋多巴中，防止了左旋左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被转化多巴在外周被转化成功地应用口服成功地应用口服 D-L-dopa研发了左旋多巴的控释片研发了左旋多巴的控释片MAO-BI增效剂增效剂COMT抑制剂增加了左旋多巴的半抑制剂增加了左旋多巴的半衰期从而增加了临床益处衰期从而增加了临床益处19601990s1980s1970s2003左旋多巴左旋多巴/卡比多巴卡比多巴/恩他卡朋

23、上市恩他卡朋上市受体激动剂受体激动剂DA DADADOPAC+ H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+ H2O2MAOquinone +H2O2 + .OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴制剂左旋多巴制剂L-DOPAVMT单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂PargylineDeprenylRasagilinSODReserpineComtan柯丹柯丹PargylineDeprenylRasagilinAmphetamineCo

24、caineGTPBH4年老患者（年老患者（65岁）岁）或有认知障碍或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴复 方 左 旋 多 巴复 方 左 旋 多 巴+COMT抑制剂抑制剂年轻患者年轻患者(65岁岁)且无认知障碍且无认知障碍DR激动剂激动剂安坦安坦(用于震颤用于震颤为主的患者为主的患者)金刚烷胺金刚烷胺DR激动剂激动剂/司来吉兰司来吉兰+复方复方左旋多巴左旋多巴COMT抑制剂抑制剂手手 术术 治治 疗疗MAOI-B复方左旋多巴复方左旋多巴确诊帕金森病确诊帕金森病 Time since diagnosisPatients with severe disability (%)0204060801001

25、-5years6-10years11-15yearsUntreatedpatientsTreatedpatientsLEVODOPA BENEFITS Most antiparkinsonian drugall PD patients respondall PD patients need it Improved disability with preserved capacity to maintain activities of daily living and employment May improve mortality rate使用左旋多巴制剂：使用左旋多巴制剂：病人实际寿命与预病

26、人实际寿命与预期寿命无显著的差期寿命无显著的差别别未用左旋多巴制剂：未用左旋多巴制剂：病人实际寿命与预病人实际寿命与预期寿命有显著的差期寿命有显著的差别别Free radical by its oxidative metabolism L-dopa Decarboxylase DA+CO2 DA+O2+H2O MAO 3,4 DHPA+NH3+H2O2 H2O2 +Fe2+ OH+OH-+Fe3+H2O2+2GSH GSSG+2H2O多巴胺+O2 半醌+ O2- +H+多巴胺+O2-+2H+ 半醌+H2O2 在正常情况下,多巴胺代谢产生的H2O2被GSH解毒.但是H2O2有与SNC的铁离子(F

27、e2+)反应的趋势从而产生有细胞毒性的OH自由基出现异动症病人的比率首次出现异动症前用药时间(年)Muller T & Hock K, 20051900 PD pts in 7 countries没有控制其它因素药效药效并发症并发症病程病程 剂未现象剂未现象开关现象开关现象异动症异动症僵住现象僵住现象DADA储存储存2.01.37认知功能障碍认知功能障碍1.470.970.37自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持续的 生理性的非自然(口服左旋多巴) 在突触内浓度呈脉冲样 受体受到的刺激是间歇性的 非生理性的原因原因: :多巴胺多巴胺C. Warren Olanow：ANN NEUROL 2

28、010;68:1827 Initiating Levodopa/Carbidopa Therapy With and Without Entacapone in Early Parkinson Diseasea prospective 134-week double-blind trial comparing the risk of developing dyskinesia in 747 PD patients randomized to initiate L-dopa therapy with L-dopa/carbidopa (LC) or L-dopa/carbidopa/ entac

29、apone (LCE) administered 4 x daily at 3.5-hour intervalsResults: In comparison to LC, patients(LCE) had a shorter time to onset of dyskinesia (p=0.04) and increased frequency at week 134 (p= 0.02). These effects were more pronounced in patients receiving dopamine agonists at baseline. Time to wearin

30、g off and motor scores were not significantly different, but trended in favor of LCE treatment. Patients( LCE) received greater L-dopa dose equivalents than LC-treated patients (p=0.001). Interpretation: Initiating L-dopa therapy with LCE failed to delay the time of onset or reduce the frequency of

31、dyskinesia compared to LC. LCE was associated with a shorter time to onset and increased frequency of dyskinesia compared to LC. Results may reflect that the treatment protocol employed did not provide continuous L-dopa availability and the higher L-dopa dose equivalents in the LCE group. 生物利用度差， 血浆

32、半衰期短 不稳定胃部停留时间和/或肠道吸收 延缓口服左旋多巴的吸收 经由胃肠道进入血脑屏障的过程中与中性氨基酸竞争 左旋多巴的作用时间缩短左旋多巴的作用时间缩短 需要增加左旋多巴的剂量需要增加左旋多巴的剂量/ /服药次数服药次数 进行日常活动时难度加大进行日常活动时难度加大274274篇篇: :超过超过45%45%病人病人3-53-5年后会出现运动波动年后会出现运动波动 运动症状波动运动症状波动 (Motor Fluctuations)(Motor Fluctuations)剂末效应（剂末效应（Wearing-off)Wearing-off) “ “开开- -关关 ” ”现象现象 (On-of

33、f)(On-off)僵住僵住(Freezing)(Freezing) 异动症异动症 (Dyskinesia)(Dyskinesia)关期肌张力不全关期肌张力不全 (Early-morning dystonia)(Early-morning dystonia)峰期不自主舞蹈样运动峰期不自主舞蹈样运动 (Peak-dose dyskinesia)(Peak-dose dyskinesia)剂初和剂未期异动症剂初和剂未期异动症 (Onset and end-of-dose (Onset and end-of-dose dyskinesiadyskinesia) 40%病人2-3年内出现剂末现象(运动

34、波动) 早期运动波动可以很轻微，难以发现 疗效减退也可以为非运动的症状0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常 用药种类和时间影响运动并发症出现用药时间长容易出现使用左旋多巴制剂容易出现 发病年龄是影响运动并发症出现的重要因素发病年龄小于60岁的患者用药5年运动并发症出现的危险性较高

35、。而60岁以后这种危险性便明显降低。帕金森病药物治疗新策略帕金森病药物治疗新策略 对于症状反复的病人的治疗目标对于症状反复的病人的治疗目标 短期短期 长期长期 功能的改善功能的改善 症状的减少症状的减少 持续的症状和功能改善持续的症状和功能改善 延长左旋多巴的作用延长左旋多巴的作用 在相同的在相同的/ /减低的剂量下仍能获减低的剂量下仍能获得得持续的临床疗效持续的临床疗效 策略策略-1珂丹是珂丹是COMTCOMT（儿茶酚儿茶酚- -O-O-甲基转移甲基转移酶）抑制剂酶）抑制剂必须与左旋多巴同时使用必须与左旋多巴同时使用左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂-双重阻断外双重阻

36、断外周代谢周代谢 -显著地增加进入大脑的左旋多巴显著地增加进入大脑的左旋多巴DDC: DDC: 多巴脱羧酶多巴脱羧酶COMT: COMT: 儿茶酚儿茶酚-O-O-甲基转移甲基转移酶酶3-OMD: 3-O-3-OMD: 3-O-甲基多巴甲基多巴levodopa: levodopa: 左旋多巴左旋多巴Dopamine: Dopamine: 多巴胺多巴胺BBB: BBB: 血脑屏障血脑屏障珂丹的作用机理珂丹的作用机理 延长并优化左旋多巴的疗效延长并优化左旋多巴的疗效珂丹的临床疗效珂丹的临床疗效 3 3年后仍能显著减少每日左旋多巴的平均剂量年后仍能显著减少每日左旋多巴的平均剂量 添加珂丹治疗后通常能减

37、少左旋多巴的剂量添加珂丹治疗后通常能减少左旋多巴的剂量 以减少多巴胺能的不良反应以减少多巴胺能的不良反应珂丹减少左旋多巴的剂量珂丹减少左旋多巴的剂量早期患者选用Stalevo（恩他卡朋左旋多巴卡比多巴复合制剂）治疗可能预防或延迟运动并发症Olanow CW, Stocchi F. COMT inhihitors in Parkinson s disease can they prevent and/ or reverse levodopa -induced motormplications? Neurology , 24 ， 62( 1 Suppll) :白2-S8 1. “Off” time

38、 and dyskinesia scores in PD patients randomized to receive treatment with a short-acting oral levodopa/carbidopa plus a dopamine agonist or a continuous SC infusion of lisuride. Note that patients receiving continuouslisuride infusions had reduced dyskinesia and “off ” time in comparison to traditi

39、onal treatment with levodopa/carbidopa(adapted from Stocchi et al.57). Neurology晚期选用Stalevo（恩他卡朋左旋多巴卡比多巴复合制剂）治疗有可能延缓运动并发症Olanow CW, Stocchi F. COMT inhihitors in Parkinson s disease can they prevent and/ or reverse levodopa -induced motormplications? Neurology , 24 ， 62( 1 Suppll) :白2-S8 1. Represen

40、tative plasma levodopa pharma cokinetic profiles of an advanced PD patient treated initially with multiple doses of standard levodopa/ carbidopa and then with a continuous intrajejeunal infusion of levodopa(A). Note that levodopa infusion avoids low trough levels and is associated with an increase i

41、n mean levodopa plasma concentration and AUC. (B) Levodopa pharmacokinetic profiles in a patient treated with multiple doses of levodopa/ carbidopa and then with multiple doses of levodopa/carbidopa plus entacapone. Note that the addition of entacapone to levodopa/carbidopa changes its plasma profil

42、e to a pattern that more closely resembles what is seen with levodopa infusions.NEUROLOGY 2010Plasma concentrationTherapeuticwindowTimeTmax levodopa/DDCIT1/2 levodopa/DDCILevodopa/DDCIT1/2 Time by which the half-life of levodopa is extendedStalevo(息宁息宁 + 柯丹柯丹)levodopaCmax levodopa/DDCI神经毒性作用神经毒性作用神经

43、保护作用神经保护作用帕金森病药物治疗新策略帕金森病药物治疗新策略-2新策略新策略-2-7天天0天天7天天28天天Selegiline(1mg/kg/day)或或Rasagiline(0.2mg/kg/day)Selegiline(1mg/kg/day)或或Rasagiline(0.2mg/kg/day)双侧立体定向注射双侧立体定向注射Lactacystin（1.25mg/side)Pre-Ras or Pre-SelPost-Ras or Post-Sell行为学改变行为学改变l黑质黑质-纹状体纹状体多巴胺能系统多巴胺能系统l细胞凋亡通细胞凋亡通路路自主活动和自主活动和Rota-rod检测小鼠

44、活动能力检测小鼠活动能力*P0.05 vs. control and #P0.05 vs. Lac tacystin（N7）自主活动自主活动Rota-rod 爬杆能力爬杆能力Rasagiline和和Selegiline均能提高小鼠活动能力和运动协均能提高小鼠活动能力和运动协调性。调性。 Rasagiline和和Selegiline均未能改善小鼠中脑蛋白酶体活性。均未能改善小鼠中脑蛋白酶体活性。*P0.01 vs. Control (N=5)*P0.01 vs. Control (N=5)免疫组化检测黑质免疫组化检测黑质TH阳性细胞阳性细胞*P0.001 vs. Control, #P0.001

45、 vs. Lactacystin and$P0.001 vs. Selegiline counterparts (N=8)当当UPS功能障碍时，功能障碍时，Rasagiline对对DA能神经元的保护作用优于能神经元的保护作用优于Selegiline。HPLC检测纹状体单胺化合物的含量检测纹状体单胺化合物的含量*P0.001 vs. Control, #P0.001 vs. Lactacystin and$P0.001 vs. Selegiline counterparts (N=8)当当UPS功能障碍时，功能障碍时，Rasagiline较较Selegiline更有效地提高纹状体更有效地提高纹状

46、体DA及其代谢及其代谢产物的含量。产物的含量。 Rasagiline和和Selegiline均能提高小鼠中脑均能提高小鼠中脑Bcl-2蛋白的表达水平。蛋白的表达水平。Westernblot 检测小鼠中脑检测小鼠中脑Bcl-2蛋白表达水平蛋白表达水平A：Contorl, B: Lactacystin, C: Pre-Ras, D: Pre-Sel, E: Post-Ras, F:Post-Sel*P0.01vs. Control and #P0.01vs Lactacystin (N=5)ABCDEFYoudim et al. Nature Reviews Neuroscience, 2006

47、全面改善早期和晚期全面改善早期和晚期PDPD运动症状和非运动症状运动症状和非运动症状 改善改善早期和晚期早期和晚期震颤震颤 改善改善早期和晚期早期和晚期伴发的抑郁伴发的抑郁 改善改善早期和晚期早期和晚期运动功能及日常活动能力运动功能及日常活动能力 延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度 4 4年后降低左旋多巴剂量年后降低左旋多巴剂量38%38% 4 4年后运动并发症减少约年后运动并发症减少约30%30% 4 4年后异动症减少约年后异动症减少约54%54%2 2 减少晚期减少晚期PDPD患者患者关期时间关期时间1.8h1.8h2、Parkinso

48、n Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-10533、Clarke CE: Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 31、Barone P et al.: J Neurol. 2006 May; 253(5):601-7. Epub 2006 Apr 20. 新策略新策略-3麦角类 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline)非麦角类 吡贝地尔缓释剂吡贝地尔缓释剂(piri

49、bedil，泰舒达），泰舒达） 普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗），森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂副作用与复方左旋多巴相似 症状波动与异动症发生率低 体位性低血压与精神症状发生率高 麦角类：心脏瓣膜病、肺胸膜纤维化未发生运动障碍的患者比例未发生运动障碍的患者比例培高利特培高利特左旋多巴左旋多巴普拉克索普拉克索时间时间 (天天)P = .0003 0.00.20.40.60.81.00200400600800左旋多巴左旋多巴残留功能状态残留功能状态0.00.30.

50、50.81.0036912 15 21 24 27 30 33 36时间时间 (月月)Olanow and Obeso, 2000; Oertel et al, 2006; Parkinson Study Group, 2000; Rascol et al, 2000多巴胺激动剂可以多巴胺激动剂可以延迟延迟运动障碍的发生，一旦使用左旋多巴，运动障碍的发生，一旦使用左旋多巴，运动障碍发生风险则回到基线水平运动障碍发生风险则回到基线水平非麦角类多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生半衰期长的药物延迟帕金森病运动并发症的发生与与下列指南一致下列指南一致:T