儿童1型糖尿病诊断治疗课件.ppt

1、儿童1型糖尿病诊断治疗内分泌遗传代谢科CONTENTS流行病学T1DM分型诊断并发症治疗：低、高血糖处理、强化治疗、其他治疗方法全球1型糖尿病的流行特点来自1990-1999年，57个国家，112个中心，114个人群，14岁的1型糖尿病的发病率数据（43013/8400万）（ per100,000/年）亚洲：1非洲：1-9南美洲： 1-10中美洲和西印度：2-17欧洲：4-41北美洲：11-25大洋洲：14-22Diabet.Med.2006,23:857866欧洲儿童T1DM预计将明显上升男孩病例数女孩病例数Lancet2009;373:2027 2033中国1型糖尿病的发病特点16个省、市

2、和自治区的20个地区19881996年期间15岁的1型糖尿病的回顾性分析北高南低、民族差异中国内分泌代谢杂志 1999,15,3 7流行病学 不同国家发病率不同：最高：芬兰36.5/100000意大利撒丁岛36.8/100000 与种族相关：白人黑人黄种人 我国城市儿童发病率农村郊区1.12/100000 vs 0.38/100000 季节性：春秋季高发 发病率：4 -7岁有一小高峰10-14岁有一大高峰 近年来，80%时临床出现症状 1型糖尿病患者三多一少症状明显 即多尿、多饮、多食和体重减轻1型糖尿病病程 糖尿病前期 急性代谢紊乱期 缓解期(蜜月期) 永久糖尿病期免疫学标志：胰岛细胞抗体（

3、ICA） 谷氨酸脱羧酶抗体（GAD） 胰岛素抗体（IAA） ZnT8A(锌蛋白转运体）遗传学标志： 高危基因 HLA DR3-DQA1*0501；DQB1*0201HLA DR4-DQA1*0301；DQB1*0302低危基因（保护性基因）HLA DR2-DQA1*0102；DQB1*0602并发症急性并发症： 酮症酸中毒 低血糖 感染 高血糖高渗状态慢性并发症： 微血管病变：视网膜病变、糖尿病肾病 大血管病变：心脑疾病 其他：糖尿病足、注射部位脂肪增生或萎缩、神经病变、骨质疏松、胃轻瘫、白内障、糖尿病侏儒等并发症筛查的年龄 青春期前发病的糖尿病：发病5年以后或11岁或青春期，其后每年筛查一次

4、 青春期发病的糖尿病：发病2年后，其后每年筛查一次 视网膜病变：眼底照相 持续性微量白蛋白尿的确定：至少连续3次尿样检查中2次异常 糖尿病肾病和终末期肾功能衰竭一直是1型糖尿病青年成人死亡的主要原因 神经病变：麻木、疼痛、痉挛和麻痹的症状皮肤感觉、震动感和轻触觉异常踝活动度下降低血糖症 低血糖是1型糖尿病最常发生的急性并发症 低血糖的体征和症状：饥饿、双手双腿颤抖、心悸、焦虑、苍白、出汗、眩晕、认知障碍、情绪改变、激惹、头痛、乏力等，严重者惊厥和昏迷 对糖尿病儿童没有统一的和一致的低血糖定义 建议：维持血糖水平在3.9mmol/L以上低血糖严重度分级 轻度（1级）儿童及青少年能感知，有反应，可

5、自我处理低血糖 中度（2级）儿童及青少年对低血糖不能反应并且需要其他人的帮助，但是口服治疗即可成功 重度（3级）处于意识模糊、不清或昏迷状态，有或无惊厥，并且可能需要静脉葡萄糖低血糖后果 脑功能不良：年龄小的儿童发生严重的、持久的、伴惊厥的低血糖发作，有损害脑发育包括继发性癫痫的潜在危险 短时间的发作但发作次数多，也可引起意识障碍和认知缺陷、发作时可发生损伤或事故 惧怕低血糖而使血糖控制恶化 夜间低血糖和无感知性低血糖的危险夜间低血糖 较多见，常常持续时间长，通常无症状并且不打乱睡眠方式假如出现以下情况需要注意： 早餐前血糖低 意识状态模糊、恶梦、或夜间惊厥、或思维障碍、虚弱无力、情绪改变、清

6、醒时头痛 夜间定期监测血糖是唯一确定夜间低血糖的方法 睡前血糖水平对夜间低血糖不能预见 不能因为惧怕低血糖而使血糖始终处于较高水平 低血糖损害脑发育 高血糖易引起并发症低血糖的治疗 轻或中度（1或2级）： 即刻口服葡萄糖（5-10克）或含糖果汁（100ml) 等待10-15分钟假如无反应 重复口服上述含糖食品 当症状改善或血糖恢复正常后，下一餐应选用易消化的食物（如面包、麦片等） 严重低血糖（3级）：静脉滴入葡萄糖 如果不能确定是否存在低血糖，测量血糖是唯一确定低血糖的方法 例如小孩子可以模仿低血糖症状以获得允许进食甜食 测量血糖还可确定低血糖后血糖是否恢复至正常糖尿病的治疗五驾马车 （一）药

7、物：胰岛素治疗 （二）饮食管理 （三）运动治疗 （四）血糖监测 （五）教育： 知识 心理社会支持（一）药物治疗胰岛素胰岛素制剂类型和作用时间胰岛素胰岛素类型起效时间 作用高峰时间h 作用持续时间h人型 短效 常规/可溶0.5-12-45-8中效 同型体或NPH或1-24-68-12鱼精蛋白锌长效型/超长效(ultrolente)4-812-2420-30类似物速效 （ 诺和锐 ）0.251-33-5长效（来得时glargine）2-4无24长效（detemir）1-26-1220-24混型 短效/中效0.5双峰1-1216-24（一）药物治疗胰岛素 新病人：1u/kg.d 每日2次注射方案（简

8、易方案）早上：全日总量的2/3晚上：全日总量的1/3胰岛素短效:中效的比例约为1：2 MDI 每日4次注射方案：速效+短效基础-餐前大剂量（basal-bolus）方案 持续皮下胰岛素泵治疗（速效）胰岛素注射部位 常用注射部位：双上臂前外侧，双大腿外侧，脐周及臀部的外上1/4（二）饮食指导和营养管理总热卡/天=1000+年龄*(70-100)kcal热卡分配：早餐、中餐、晚餐分别为1/5、2/5，2/5每餐留取小部分作为餐间点心每日3餐和3次点心每日食物摄入总能量的分配:碳水化合物: 55-60%脂肪20-25%蛋白质15-20%中国居民平衡膳食宝塔(2007)（三）运动 当胰岛素用量适当时,

9、运动可增加胰岛素的敏感性 运动可以增加心输出量和外周组织血容量 增加胰岛素的吸收和糖的利用 抑制肝糖的生成有助于血糖控制 若运动时间延长则需预防低血糖症运动中应注意的问题 胰岛素不足，基础血糖过高时不宜运动，可诱发酮症酸中毒 空腹血糖15mmol/L的患儿和有发生DKA迹象者不能剧烈运动 运动量: 个体化 强调有规律，有计划的运动，可以增加体能和肌肉的力量 运动形式: 多样化. 但在运动前，中，后都要检测血糖 即将进行剧烈运动前可以适当减少胰岛素的用量（四）血糖、尿糖检测 危重情况下:每日7次: 三餐前，三餐后2小时及睡前必要时要加测凌晨3点 病情稳定者：应定期检测：三餐前和睡前，4次/日 低

10、血糖时：需要检测至血糖恢复稳定血糖控制目标ISPAD2009理想(mmol/L)3.65.64.57.04.05.63.65.66.05%无症状尚佳(mmol/L)5.08.05.010.06.710.04.59.08.010.014. 06.7或10.011.09.07.5 9.0%多尿、多饮、遗尿高度危险(mmol/L)9.014.011.011.09.0%视力模糊、体重不增、生长不良、青春发育延迟、影响上学、皮肤或生殖器感染、血管并发症餐前血糖餐后血糖睡前血糖深夜血糖HbA高血糖低血糖无偶尔轻度无严重低血糖严重低血糖（意识丧失或抽搐）血糖控制的建议 餐前: 4 -7mmol/L；餐后:

11、5 - 8mmol/L = 300 mg per 24 Hours (Dashed Line) and =40 mg per 24 Hours (Solid Line) in Patients with IDDM Receiving Intensive or ConventionalTherapyThe Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N Engl J Med 1993;329:977-986并发症发病风险及低血糖与A1c的关系低血糖是强化治疗一直面临的挑战强化降糖的T1DM 每周经历多达10次的有症状性低血糖

12、每年至少经历1次严重低血糖 低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡血糖值如果HbA1c在8%左右，治疗导致的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平当HbA1c达到7%时，发生严重低血糖反应增加3倍(DCCT)如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性就越大低血糖早餐低血糖低血糖时间中餐晚餐J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709728先进科技引领糖尿病管理的进步血糖监测技术尝尿1960sHbA1c1974血糖仪1999 回顾式CGMS2007实时CGMS2006年第一台整 人工胰腺合了动态血糖监测功能的胰岛素泵72219781920s针筒式 胰岛

13、素泵问世胰岛素注射器20021983美敦力5系泵 美敦力7系泵胰岛素输注技术STAR3-1型糖尿病患者型糖尿病患者3C疗法的临床研究疗法的临床研究STARStudyGroup：Sensor-AugmentedPumpTherapyforA1CReduction(STAR)StudyGroupTheSTAR3StudyGroup,NEngl JMed2010,363.STAR3试验设计MDI血糖控制不佳者MDI组使用CareLink糖尿病管理软件对疗效进行评估3C组TheSTAR3StudyGroup,NEngl JMed2010,363.入选标准及试验终点 年龄：7-70岁的1型糖尿病患者 H

14、bA1C：7.4%至9.5%之间 目前选择疗法：每日皮下注射3针以上（其中1针为长效胰岛素类似物，MDI持续至少3个月） 入选标准：3年内未使用过CSII严重低血糖：既往12个月内严重低血糖事件少于2次SMBG：平均每日4次或以上具有使用电脑及互联网能力 试验主要终点：1年后患者的HbA1C与基线相比的变化The STAR 3 Study Group, N Engl J Med 2010, 363.患者基线信息3CTheSTAR3StudyGroup,NEngl JMed2010,363.3C疗法带来更优A1c控制治疗3个月时，3C组A1C水平显著下降，疗效优于MDI，该优势一直持续到治疗12

15、个月(P0.001)8.5%8.3%8.0%8.0%8.1%8.1%8.0%A1C7.5%7.5%7.0%07.3%369127.5%7.5%：3C n=244：MDI n=241MonthsTheSTAR3StudyGroup,NEngl JMed2010,363.3C疗法对儿童患者同样有效青少年儿童组患者治疗后，MDI组A1C水平无明显改变3C组A1C显著下降，与MDI比较，疗效更优，治疗12个月A1C差异达0.6%(P0.001)8.8%8.3%8.3%8.3%8.4%8.6%8.5%A1C8.3%7.8%7.7%7.3%07.5%369127.8%-0.6%-0.6%7.9%Month

16、s=3Cn=78=MDIn=78TheSTAR3StudyGroup,NEngl JMed2010,363.免疫治疗1型糖尿病的免疫机制Nature 2010; 464:1293-13001型糖尿病的免疫病因证据 胰腺细胞内免疫细胞浸润 免疫抑制药物能降低疾病发生率 细胞的免疫反应先于疾病发生 HLA基因与疾病的风险和保护相关 T1DM与其他自身免疫性疾病有关QJM 2005;98:547-556自身抗体 胰岛细胞抗原（ICA） 谷氨酸脱羧酶（GAD） 蛋白酪氨酸磷酸酶（IA2） ZnT8ZnT8的机构和功能 锌：胰岛素合成、储存和分泌过程中的重要成分 锌转运体ZnT8：将足量的锌转移到胰岛分

17、泌颗粒中；其基因多态性与糖尿病有关Endocr J, 2012; onlineZnT8A是1型糖尿病的标志物之一Clin Immunol 2011;138:146-153; Diabetes Metab Res Rev 2010,26:579-5841型糖尿病 检出率24.1% (130/539)2型糖尿病1.8%(10/555)30%抗体检出率与T1DM起病年龄负相关Prevalence25%24.1%20%15%10%5%1.8%0%T1DMT2DMZnT8A：联合检测更具诊断价值 在GADA、IA2A、IAA和ICA阴性的T1DM患者中，ZnT8A阳性率达26% 联合检测IAA、GADA

18、、IA-2A和ZnT8A可将检出率提高到98.2%PNAS 2007;104:17040-17045GAD-alum治疗1型糖尿病GAD：主要自身抗原GAD-alum: GAD与铝的螯合剂35例：20ug GAD-alum (D1,D30)35例：安慰剂(alum) (D1,D30)结果显示：只对起病6 月的患儿有效只能保护新发1型糖尿病患者的残存的胰腺功能NEJM 2008;359:1909-20GAD-alum治疗1型糖尿病 多中心、随机双盲、3期临床；N=334，10-20岁起病，病程3月的T1DM患者 4次剂量组：20ug GAD-alum：D1，D30，D90，D270； 2次剂量组

19、：20ug GAD-alum：D1，D30；安慰剂：D90，D270； 安慰剂组：安慰剂：D1，D30，D90，D270； 各剂量组15个月时刺激后的C-肽都下降，没有差异NEJM 2012;366:433-42 免疫治疗的研究包括： 使用胰岛素原抗原、GAD、pGAD65多肽等诱导免疫耐受但最终证实无效干细胞移植 采用自体造血干细胞移植，利用其免疫重建原理，清除患者体内攻击自身胰腺的抗体，保护残存的胰岛细胞分泌功能 造血干细胞本身所具备的多向分化潜能的特点，可以再造机体受损的细胞 理论上是有望治愈糖尿病，阻止糖尿病的进展，国内已经有作相应的研究 但该项技术目前还属于临床探索阶段，主要问题是对

20、细胞再生微环境的要求及机制不明确，移植成功的评判标准无共识、成果与失败的原因不知晓、成功与失败完全随机无可控的因素、其疗效和远期安全性还有待观察。距临床应用尚有一段路程基因治疗 基因校正( Gene correct ion) （纠正致病基因的异常碱基） 基因置换( Gene replacement) （通过基因同源重组, 以正常的基因代替致病基因） 基因增补( Gene compensation): 表达出蛋白来补偿缺陷/或缺失基因的功能或加强原有的功能和基因失活( Gene inactivation)（将反义核酸导入细胞, 阻断某些基因的异常表达） 但是存在潜在的危害：病毒载体导入人体的潜在

21、危害（腺病毒）糖尿病酮症酸中毒Diabetes ketoacidosis（DKA） 高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱、代谢性酸中毒为特征的一组症候群 糖尿病患儿血循环中胰岛素缺乏和/或 胰岛素抵抗，反调节激素增加，导致代谢紊乱进展，病情加重的结果 儿童糖尿病最常见的死亡原因之一流 行 病 学 新发T1DM DKA发生率与地域、社会经济状况及发病年龄相关 年龄越小,DKA越多 各国报道不一,约15% - 70% 国内：尚缺乏多中心流行病学调查结果 北京地区 20%，浙江为43% 国外：儿童T2DM诊断时DKA发生率可高达25% 北京儿童医院6年来97例住院T2DM，首次诊断DM时DKA发生

22、率为7.4%DKA的诊断 确诊糖尿病 PH7.30，HCO3-15mmol/L 尿酮体阳性，血D3羟丁酸增高 临床表现DKA诊断-临床表现 患儿大多具有多尿、多饮、多食、体重下降 恶心，呕吐，腹痛等消化道症状 小婴幼儿呼吸深大常被误诊为肺炎 不同程度的意识改变：精神萎靡,嗜睡, 昏迷 查体常有脱水貌，面颊潮红，口唇樱红，深大呼吸，呼出的气体有酮味(烂苹果味)酮体的三种成分乙酰乙酸尿酮可以检测出对DKA产生和治疗状况反映缓慢占10-20-羟丁酸血酮体即时反映DKA产生或治疗情况占80-90丙酮酸尿酮无法检测出呼出的气体DKA 诱因 感染 饮食不当 延误诊断 中断胰岛素治疗DKA高危因素 糖尿病控

23、制不佳或以前反复出现DKA者 围青春期女孩 精神异常或患有进食障碍症 问题家庭患儿 遗漏胰岛素注射 无钱就医者 胰岛素泵使用不当者DKA分度根据静脉血气、酸中毒程度分度 轻度：PH7.3，或HC O3- 15mmol/L 中度： PH7.2，或HC O3- 10mmol/L 重度： PH7.1，或HC O3- 7.30血HCO3- 15 mmol/L酮体少量（无或微量） ：D3羟丁酸 1 0.2 mmol/L血渗透压 320 mmol/L意识模糊或昏迷 有些HHS患儿在重度脱水时会有轻-中度DKA T1DM患儿发生重度DKA脱水会出现HHS的特征，比如诊断前因口渴大量 饮用含糖饮料 应注意识别

24、，谨慎处理 血糖 33.3DKA 治疗 目标： 纠正脱水酸中毒，维持血糖接近正常，避免并发症，注意识别和处理突发事件 方法： 紧急评估、急诊处理和对症处理 治疗监测、再次评估、调整治疗DKA 急症处理 监测微量血糖 监测尿常规 判断脱水程度（轻、重、中度） 急查血气、急诊生化、D3羟丁酸 开放静脉通路、扩容补液 扩容后小剂量胰岛素的应用DKA液体疗法（儿童糖尿病酮症酸中毒诊疗指南2009 版 -中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 ） 补充累积丢失以恢复有效血容量，保证肾脏血流灌注 纠正高血糖和酮症 注意尽量减少脑水肿危险中华儿科杂志 2009，47（6）：421-425第一种补液治疗方法（

25、48h均衡补液法，目前国际上推荐采用） 此种方法一般不需要额外考虑继续丢失 补液总量=累积丢失量+生理维持量 液体复苏所补入的液体量(扩容）一般无须从总量中扣除 总液体张力约1/2张补液量包括累积丢失量和生理维持量累积丢失：估计脱水程度 轻度脱水：50ml/kg 可口服补液 中度脱水：按体重5%7补充累积丢失 重度脱水：按体重7%10补充累积丢失生理维持量每日12001500ml/m2.d第一种补液治疗方法：48h均衡补液法 快速补液：中重度脱水的患儿，尤其休克者，最先给予生理盐水1020ml/kg 于3060min 以内快速输注扩容 据外周循环情况可重复，但第1小时一般不超过 30ml/kg

26、 序贯补液：48h均衡补入累积丢失液及维持液体 须强调，纠正DKA 脱水的速度应较其它原因所致者缓慢，因为过快地输入张力性液体可能加重脑水肿进程第一种补液治疗方法：48h均衡补液法举例： 中度脱水患儿，体重20kg,按5%脱水计算：累积丢失量为1000ml,维持量为1400ml/d，48h 补液总量共计3800ml 每日补液1900ml，24h 均匀输入，每小时补入液体量为80ml 第1小时一般输入NS，其后为半张含钾液 总液体张力为1/22/3 张第二种方法：传统24h补液法 原则：先快后慢、先浓后淡、见尿补钾 24h 总液量=累积丢失量+生理维持量+继续丢失累积丢失量和生理维持量的计算同上

27、 累积丢失液量的1/2 于前810h输入，余量在后16h 内补足 累丢补液张力1/2等张 维持液以1/3 张含钾盐水24h均匀输入 继续丢失液体的补充：丢失多少补多少胰岛素的应用 胰岛素一般在补液后1h 开始应用 特别是对有休克的患儿，只有当休克恢复、扩容结束后，胰岛素才可应用 小剂量胰岛素最初剂量为0.1U/kg.h 胰岛素输注速度一般不低于0.05 U/kg.h 血糖下降速度一般为25mmol/L /h胰岛素的应用 小剂量胰岛素静脉输注应持续至酮症酸中毒纠正（连续2次尿酮阴性，血ph7.3, 血糖下降至12mmol/L 以下） 在使用胰岛素后应注意低血糖的发生，防止血糖的大幅波动 当血糖下

28、降至1215mmol/L 时，可输入含糖液，浓度310 mmol/L时就要警惕HHS 假若血渗透压每小时下降3 mmol/L ，表明有脑水肿危险 高血糖时可致假性低钠血症，故需要注意评估，勿补钠过多 校正后的血清钠浓度mmol/L ：校正血清钠=2(血糖-5.6）/5.6+Na+实测值 理论上血糖每下降5.6 mmol,血钠升高2 mmol/L补钾: 若无高血钾的证据，则应尽早使用含钾液体 钾浓度为40mmol/L,使血钾维持在正常水平 静脉补钾停止后，可改为口服10%氯化钾5-10ml,Tid为何低钾？血钾丢失原因: 酸中毒时细胞内钾向细胞外转移,随尿排出 酸中毒纠正后细胞外钾向细胞内转移

29、酸中毒时肾小管代偿性分泌氢的同时,回吸收钠,钠钾交换增加,从尿中排出大量的钾 患儿发生DKA时进食差和呕吐 DKA时应激激素皮质醇增加,促进肾脏排钾体内总体缺钾造成DKA患儿碱性液的使用 碳酸氢钠的使用可加重中枢神经系统酸中毒和组织缺氧 可加重低钾血症和改变钙离子浓度而发生危险 还可增加血浆渗透压，因此应该慎用 只有当动脉血气pH4 L/m224h 小年龄 新发患儿 DKA状态持久不缓解脑水肿潜在危险因素包括： 前4小时补液量过大 重度DKA 碳酸氢钠治疗 就诊时血尿素氮高 补液的第一小时内即使用胰岛素 脑水肿时应限制液量 予甘露醇0.51.0g/kg 20min 输入，如无效可于2h后重复

30、甘露醇无效且血钠低者可予3%NaCl 510ml/kg，30min 输入 同时液体输入速度降低1/3，抬高床头，必要时呼吸支持等 颅脑影像学检查有助于脑栓塞和脑出血的诊断 可能出现的其它危重情况：包括DIC、硬膜下栓塞、基底动脉栓塞、外周静脉栓塞；败血症、肺水肿、RDS、气胸、纵膈气肿和皮下气肿、肺气肿、横纹肌溶解、急性肾衰和急性胰腺炎等 需及时恰当处理以减少死亡一些研究显示：至少40%以上临床有脑水肿症状的DKA患儿最初的CT显示是正常的有经验的临床医生必须及时警觉颅内压的升高，及时给予甘露醇治疗Muir AB, Quisling RG, Yang MC, Rosenbloom AL: Cerebral edema in childhood diabetic ketoacidosis:natural history, radiographic findings, and early identification. Diabetes Care 27 : 1541 1546,2004处理流程图