Ch08 器官发生(三)循环消化呼吸泌尿与生殖课件.ppt

1、早期鸡胚心脏细胞起源于原条，原条的前后轴模式在心内膜和心肌外膜上可见。动脉干动脉干心室心室心球心球静脉窦静脉窦n定向迁移的信号似乎是前肠的内胚层提供：心脏原基的位置：心脏原基的位置：位于侧板中胚层的位于侧板中胚层的脏壁侧（横切图）脏壁侧（横切图）中胚层中胚层Cerberus BMP2（内胚层）（内胚层）Nkx2-5心脏形成细胞心脏形成细胞心肌细胞心肌细胞GATAMEF2心脏形成细胞分化的分子调控：心脏形成细胞分化的分子调控：心脏形成中胚层包含三种细胞类型的前体心脏原基心脏原基N-cadherin成心上皮成心上皮心内膜心内膜-N-cadherin心肌外膜心肌外膜心脏内的内皮细胞心脏内的内皮细胞心

2、内膜垫细胞心内膜垫细胞心房肌细胞心房肌细胞心室肌细胞心室肌细胞浦肯野纤维浦肯野纤维心脏形成细胞的分化：心脏形成细胞的分化：鸡胚心脏的形成1。 A，25小时；B，26小时鸡胚心脏的形成2。 C，28小时；D，29小时心管形成过程中，Xin蛋白染色示预定心肌细胞的发育命运。A，左右心原基融合形成一根心管； B，人胚胎心腔的形成。A，4.5周人胚胎心脏切面；B，出生前人胎儿心脏切面图人心脏发育图解人心脏发育图解 人胚胎发育至15天时，心脏原基形成新月状（马蹄形），此时心脏的主要区域已发生特化；马蹄形的两臂沿身体中线合拢，形成心管，形成各腔室沿身体前后轴排列的模式。人心脏形成图解人心脏形成图解 经过弯

3、曲（looping）心脏腔室的排列已接近它们最终的位置；以后的发育过程中心脏四腔的模式逐渐形成，心房和心室之间形成瓣膜。人3周龄胚胎心腔的形成胚胎发育早期的六对弓动脉最终退化或演化为颈总动脉、锁骨下动脉、主动脉弓和动脉导管等结构胎胎膜膜形形成成 1. 血管发生（vasculogenesis） 血管发生是指血管从侧板中胚层的从头形成过程。 最早的血管发生是在人胚胎发育至第2周左右，在卵黄囊壁的胚外中胚层细胞分化为生血管细胞(hemangioblast)，这些细胞是血管和血细胞的前体细胞。这些细胞聚集形成血岛（blood island)，血岛内部的细胞形成造血干细胞(hematopoietic s

4、tem cells)，外部细胞则形成成血管细胞(angioblast)。 血管形成首先见于卵黄囊壁上，未分化的间质细胞分化为生血管细胞。血管形成细胞簇（血岛）的形成血岛中央细胞形成造血干细胞，将分化形成胚胎的各种血细胞；外层细胞形成成血管细胞，分化形成毛细血管的内皮细胞。n然后，相邻血岛的毛细血管的内皮细胞相互连接，形成最初的毛细血管丛（primary capillary plexus)。n毛细血管网络在胚胎的许多器官中独立发生，并相互连接构建胚胎循环体系。2. 血管发生的调控因子 有3种生长因子参与了血管发生的起始。 FGF：对于脏壁中胚层限定为血管生成细胞其关键作用。 VEGF（血管内皮生

5、长因子）：对于成血管细胞的分化、增殖和血管内皮细胞的形成都有重要作用。 Ang1（angiopoietin-1,血管生成素1）：对于血管内皮细胞和平滑肌样周细胞之间的相互作用发挥重要作用，促进内皮细胞粘附在周细胞表面形成血管。小鼠小鼠VEGF突变体的卵黄囊不能发生血管，突变体的卵黄囊不能发生血管，小鼠死于早期胚胎发育。小鼠死于早期胚胎发育。 包括已经形成的血管的延伸和分支，毛细血管的重塑、生长、连接和融合等过程。 首先，VEGF作用于新形成的毛细血管网，降解其细胞外基质，使内皮细胞之间接触变得疏松，暴露的内皮细胞分裂增殖并 可以向外生长、分支形成新的血管。 疏松的连接还可以使相邻的毛细血管之间

6、发生融合，形成更大的血管，如动脉和静脉。 n血管发生和血管生长：在血管发生中成血管细胞装配成简单的管，然后这些管在血管生长过程中延长，包括血管的延伸、分支和生长。毛细血管网与动脉和静脉连接的建立初级毛细血管丛中有两类不同的内皮细胞：细胞膜表达EphrinB2： 动脉细胞膜表达EphrinB4（B2的受体）：静脉通过两种方式发挥作用：在动脉末端毛细血管和静脉末端毛细血管的交界处，确保动静脉毛细血管的连接；确保血管融合只发生在同种类型的血管之间。动静脉末端毛细血管连接处，只有动静脉末端毛细血管连接处，只有EphrinB2和和EphrinB4之间能发生，同型分子不能连接，而血之间能发生，同型分子不能

7、连接，而血管融合时只能同型分子之间发生融合。管融合时只能同型分子之间发生融合。鸡胚翅芽早期发育时血管系统的形成（血管生长）1 上肢芽的血管可能是从主动脉上出芽生长而来。上肢芽的血管可能是从主动脉上出芽生长而来。逐渐形成中央的动脉（后来成为锁骨下动脉，负责逐渐形成中央的动脉（后来成为锁骨下动脉，负责肢芽营养和氧气的供应；前端和后端边缘静脉由前肢芽营养和氧气的供应；前端和后端边缘静脉由前后的毛细血管网融合形成，负责将血液运回心脏。后的毛细血管网融合形成，负责将血液运回心脏。哺乳类血细胞和淋巴细胞的起源模型四、胎儿血液循环四、胎儿血液循环脐静脉 脐动脉 降主动脉 肝 肺动脉 动脉导管 下腔静脉 右心

8、室右心房 肺静脉 右心房左心房 上腔静脉左心室 头部上肢静脉主动脉 头部上肢动脉胎儿心脏中血流的方向动脉导管卵原孔由脐静脉汇集来的富含营养和氧气的血液经下腔静脉入右心房，大部分血液经卵原孔流入左心房，经左心室泵入主动脉。一部分血液经颈动脉和锁骨下动脉入头部和上肢，一部分血液入降主动脉入身体下部和卵黄动脉。由上腔静脉流回的含氧气和代谢废物的血液经右心房入右心室，少量经肺动脉流入肺部，大量血液经肺动脉与主动脉之间的动脉导管入降主动脉。新生儿肺的扩张形成压力变化致使胎儿的血流方向发生变化，卵原孔关闭，动脉导管闭锁消失，脐血管退化，从而开始独立的循环。 1. 胚盘卷折与前中后肠形成分化 人胚发育至第3

9、周时，胚盘向腹侧卷折，形成圆柱状胚体，内胚层被卷入胚体最内部，形成一条头尾走向的闭合管道。 A：人16天胚胎的消化管，示原肠的形成绒毛膜绒毛膜脊索脊索人18天胚胎的消化管，示前肠和后肠的形成前肠门前肠门后肠门后肠门围心腔围心腔人22天胚胎消化管的形成，示原口、咽、泄殖腔（cloacal plate）等的形成。口凹口凹咽咽甲状腺甲状腺前神经孔前神经孔泄殖腔孔泄殖腔孔n肠是一条头尾走向的封闭管道，分为前肠、中肠和后肠三部分，前端为口咽膜，后端为泄殖腔膜，中肠与卵黄囊相连。n前肠分化为咽至十二指肠总胆管开口之前的消化管和消化腺及喉以下的呼吸道、肺以及胸腺、甲状腺和甲状旁腺等器官。中肠分化为十二指肠总

10、胆管至横结肠右2/3之间的消化管上皮。后肠分化为自横结肠左1/3至肛上段的消化管以及膀胱等泌尿器官。人28天胚胎消化管的形成，示口、肺芽、胃、胰腺、肝脏的形成口凹（已经打开）口凹（已经打开）胰腺胰腺尿囊尿囊原肛原肛背主动脉背主动脉卵黄蒂卵黄蒂人6周胚胎内胚层的发育气管气管食道食道背胰背胰腹胰腹胰腹腔腹腔直肠直肠尿生殖窦尿生殖窦泄殖腔膜泄殖腔膜尿囊膜尿囊膜胆囊胆囊肝管肝管卵黄柄卵黄柄2. 消化系统的发生 2.1 咽囊的演变 前肠前端膨大为5对咽囊，之间为咽弓，咽囊是胚胎发育的临时结构，最终咽囊细胞分别演化为中耳鼓室、咽鼓管、甲状旁腺、胸腺、甲状腺滤泡旁细胞等器官和细胞类型。 2.2 肝胆和胰腺的

11、发生 肝脏是第4周初前肠末端腹侧壁向外突出形成的管状结构，称肝憩室。外面包着由中胚层来的间充质，间充质细胞诱导肝脏细胞增殖，分支形成腺状上皮。肝憩室末端靠近消化管的一侧分支形成胆囊，肝憩室根部发育为总胆管。 胰腺发生于胚胎第四周末，前肠末端背腹侧壁分别增生形成一个憩室，为背胰芽和腹胰芽。A，人30天胚胎胰腺的发育； B，人35天胚胎胰腺的发育C，发育至6周时，腹胰腺芽和背胰腺芽发生融合； D，背腹胰管沟通，大部分人的背胰腺导管消失，少部分人（10）存留。主胰管主胰管副胰管副胰管呼吸憩室呼吸憩室喉气管沟喉气管沟气管气管脊椎动物肾脏发育的一般模式pronephros:前肾Nephric duct：

12、肾管Nephrogenic cord：生肾索Mesonephros：中肾Gonad：性腺Metanephrogenic mesenchyme：生后肾基质Ureteric bud：输尿管芽Nephric bud：肾芽脊椎动物肾脏发育的一般模式pronephros:前肾Nephric duct：肾管Nephrogenic cord：生肾索Mesonephros：中肾Gonad：性腺Metanephrogenic mesenchyme：生后肾基质Ureteric bud：输尿管芽Nephric bud：肾芽输尿管芽和生后肾原基相互作用形成后肾生后肾原基在输尿生后肾原基在输尿管分支的诱导下，管分支的诱

13、导下，形成多个细胞团，形成多个细胞团，并分化为并分化为S形弯曲形弯曲的后肾小管，其一的后肾小管，其一端与集合管相连，端与集合管相连，另一端膨大凹陷形另一端膨大凹陷形成肾小囊，并与深成肾小囊，并与深入肾小囊的毛细血入肾小囊的毛细血管组成肾小体。管组成肾小体。S形肾小管逐渐增长，形肾小管逐渐增长，分化出近端小管、分化出近端小管、髓袢和远端小管。髓袢和远端小管。肾小管与肾小体构肾小管与肾小体构成肾单位。成肾单位。人类的性腺分化过程哺乳动物性腺及其生殖管道的发育初级性别决定涉及性腺的决定，指未分化的性腺发初级性别决定涉及性腺的决定，指未分化的性腺发育成育成 精巢或者卵巢。精巢或者卵巢。 哺乳动物性别决

14、定严格地是由哺乳动物性别决定严格地是由染色体染色体决定决定,通常不受通常不受环境的影响。环境的影响。 在大多数情况下在大多数情况下,雌性是雌性是 XX,而雄性是而雄性是 XY。每个个。每个个体至少必须具有一个体至少必须具有一个 X 染色体。染色体。4.1 4.1 初级性别决定初级性别决定 第二个第二个 X 或或 Y 染色体对形成性腺和保持其功染色体对形成性腺和保持其功能是必需的能是必需的：1）哺乳动物的）哺乳动物的 Y 染色体对性别决定是一个关染色体对性别决定是一个关键因子键因子,一个具有一个具有5 个个 X 染色体和染色体和 1 个个 Y 染染色体的人色体的人( XXXXXY)将是雄性将是雄

15、性;2） 只具有一个只具有一个 X 染色体染色体,而不具有第二个而不具有第二个 X 或或 Y 染色体的人发育为雌性染色体的人发育为雌性,并开始形成卵并开始形成卵巢巢,但卵巢中并不含卵泡。但卵巢中并不含卵泡。4.2 4.2 初级决定性别的机制初级决定性别的机制SRY基因位于 Y 染色体的短臂上；编码223个氨基酸的肽链； 转录因子，包含HMG（high-mobility group）DNA结结合序列；合序列； SRY作为睾丸决定因子睾丸决定因子的证据：（1）若一个体出生时具有 Y 染色体的短臂，但无长臂，为雄性；而一个体出生时具有 Y 染色体的长臂，但无短臂，则为雌性。n并在睾丸刚分化之前或分化

16、期间直接在生殖嵴中起作用。SRY是通过分析通过分析XX的men和XY的women的DNA而发现的(1990)。它是一种编码223 aa的转录因子，含有HMG DNA结合区。（2）SRY被发现于 XY 男性和极少的 XX 男性中，而在正常的 XX 雌性以及许多XY 雌性中缺失。小鼠Sry基因也存在于Y染色体上，在未分化的生殖腺和正在分化为睾丸的生殖腺中表达。转Sry基因的XX小鼠可长出睾丸和雄性特征，但不能产生正常的精子。（3）转基因小鼠证据）转基因小鼠证据DAX1：它编码细胞核激素受体，是X染色体上的潜在的卵巢决定基因。1980年首次发现年首次发现于于XY姊妹中姊妹中，1994年克隆出基因，其

17、性别逆转是由于2个拷贝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴细胞中表达，它可能是拮抗Sry的活性而下调sf1的表达。4.2.2与卵巢命运决定有关的与卵巢命运决定有关的X染色体基因染色体基因 Y 染色体的睾丸决定基因是性别决定所必须的，但对哺乳动物，睾丸发育还不是足够的。1）小鼠的Y 染色体基因必须与常染色体的一些基因协调。2）极少数人类：XY，SRY女性和XX，SRY-男性,证实了对常染色体上睾丸决定基因睾丸决定基因的需要。 假设一个 Z 基因的存在,它的活动抑制睾丸的分化，而刺激卵巢形成。SRY 蛋白将抑制 Z 基因(或它的产物) ，所以允许睾丸发育。4.2.3 常染色体上的性

18、别决定基因常染色体上的性别决定基因Sox9：（1）为含）为含HMG DNA结合区的转录因子。结合区的转录因子。（2）含一个额外的）含一个额外的SOX9的的XX human 将发育为将发育为male; （3）而）而75%的、只含一个有功能的的、只含一个有功能的SOX9的的XY humans发育为发育为female或两性人。或两性人。（4）小鼠的）小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比只在雄性生殖嵴中表达，表达时间比Sry约晚。约晚。Sox9蛋白可与蛋白可与Amh （抗缪勒氏管激素）的（抗缪勒氏管激素）的启动子结合，促进启动子结合，促进Amh的表达。的表达。4.2.3.1 4.2.3.1

19、与睾丸命运决定有关的常染色体基因与睾丸命运决定有关的常染色体基因SF1(steroidogenic factor 1，类固醇生成因子，类固醇生成因子1)：（1）为含HMG DNA结合区的转录因子。（2）SF1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表达，但分化开始后就局限在XY小鼠的正在发育的睾丸中。（3）SF1在睾丸支持细胞中通过协助Sox9而增强AMH基因的表达(see next slide); 而在睾丸的间质细胞中，它可激活睾丸酮激活睾丸酮合成酶基因。Sox和SF1对Amh基因表达的作用4.2.3.2 WNT4：是常染色体上的潜在的卵巢决定基因。小鼠Wnt 4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表达，其后

20、只在XX生殖腺中表达。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成异常卵巢形成异常，其细胞表达Amh和睾丸酮等睾丸特异性标记。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表达和促进Sf1的表达。初级性别决定的分子机制生殖嵴生殖嵴未分化未分化性腺性腺睾酮睾酮二氢睾酮二氢睾酮支持细胞支持细胞间质细胞间质细胞雄性内生殖器雄性内生殖器官：附睾、输官：附睾、输精管、精囊精管、精囊滤泡细胞滤泡细胞卵泡膜细胞卵泡膜细胞雌激素雌激素雌性内生殖器官：子宫、雌性内生殖器官：子宫、输卵管、宫颈、阴道上端输卵管、宫颈、阴道上端生殖结节、生殖结节、尿生殖窦尿生殖窦阴茎、阴茎、前列腺前列腺4.3 次级性别决定次级性别决定 次级性别决

21、定是指除性腺外，次级性别决定是指除性腺外，生殖管道生殖管道的发育已的发育已及第二性征的形成。及第二性征的形成。 第二性征是由性腺分泌的激素决定的。第二性征是由性腺分泌的激素决定的。 然而在缺少性腺的情况下，产生雌性的表现型。然而在缺少性腺的情况下，产生雌性的表现型。 Y染色体 睾丸 XX染色体 间质细胞 支持细胞 卵巢 睾酮 抗缪勒氏管激素 雄性生殖管道发育阴茎等第二性征出现雌性生殖管道发育颗粒细胞 膜细胞雌激素乳腺等第二性征Mullerian ductWolffian ductMullerian ductWolffian duct抗缪勒氏管激素(anti-Mullerian duct hormone, AMH)：由睾丸支持细胞 分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是诱导中肾旁管周围的间质细胞分泌一种促凋亡因子，使中肾旁管退化。睾丸酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。患有雄性激素不敏感综合征的XY男性产生女性的第二性征。