药物与qt间期延长课件.pptx

1、HERG通道概念HERG (human ether-a-go-go related gene ) 基因编码的钾离子通道(HERG 通道) ，作为一种广谱的药物靶标， 被某些药物作用时会引起长QT 间期综合征(LQTS) ， 甚至导致具有生命危险的室性心律失常 尖端扭转性室性心动过速(TdP )，引起制药公司和安全部门的广泛关注。 HERG:human ether-a-g-g related genes HERG 基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中, 其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流（Ikr）, 为心肌细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流, 在心脏动作电位复极化过程中发

2、挥着重要作用。HERG概念HERG 通道编码表达的快速型延迟整流钾电流(Ikr)的a亚基, Ikr为心肌细胞动作电位3 相复极期的主要外向钾电流, 当HERG 通道被阻滞时, 外向钾离子电流减少导致心肌细胞动作电位QT 间期延长, 进而引发Tdp 。HERG编码的钾离子通道具有较独特的电生理学特征。HERG通道具有关闭、开放、失活3 种状态, 在一次动作电位中经历激活、失活、从失活中恢复、灭活4 个过程。HERG概念在静息条件下,通道处于关闭状态, 在动作电位早期去极化开始时通道缓慢进入开放状态, 然后迅速失活( 内向整流), 其间只有少量钾离子通过通道流向细胞外。在动作电位早期几乎没有钾离子

3、通过。当复极期开始后, 通道从失活中恢复迅速进入开放状态, 大量钾离子流向细胞外，40mV 时达到峰值, 然后再缓慢灭活。在失活过程中, hERG 通道内向整流的特性可以使动作电位早期钾离子外流很少, 保证在动作电位复极期有大量钾离子外流使细胞迅速回复到静息电位。HERG概念当细胞外钾离子浓度升高时, 虽然外向电流的动力减弱, 但hERG 通道的外向电流反而增强。主要原因有以下几点: 细胞外钾离子浓度升高可以对失活过程进行调节, 阻止通道对外开口向失活过程变化, 而对激活过程没有影响。 高钾条件下, hERG的单通道电导变得更大些。 细胞外钾离子浓度升高时, 钾离子通道阻滞剂易被钠取代。另外,

4、 细胞外环境酸化使Ikr / hE R G 通道失活过程加速, 而通道的电流强度及电压依赖性门控特性没有变化。Hondeghem等认为动作电位延长的形状比动作电位延长本身更重要, 如果待测化合物使心肌动作电位的延长表现为方型化, 即平台期的水平延长, （图1） , 则此化合物有抗心律失常的作用； 相反, 若动作电位三角形化, 即动作电位时间的延长, 伴有动作电位的平台期也逐渐降低使动作电位图形的描记呈现出三角形的形状, （图2 ） , 则此化合物可能有促心律失常的危险, 这种分析标准经过广泛的药理学实验证实, 可以区别药物是促心律失常作用还是抗心律失常作用或无心律失常作用。1）抗心律失常药物致

5、TdP 的发生率：同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道的延长QT 间期的药物，引起TdP 的发生率为1%10%2）非抗心律失常药物的致TdP 发生率：非抗心律失常药物也能引起TdP，但发生率低于抗心律失常药物。3）发生率与剂量有关：所有延长QT 间期的药物引发TdP 的危险性都随剂量和血药浓度的增加而增高，仅奎尼丁例外。 奎尼丁是一个强效的Ikr 通道阻滞剂，其引发TdP 的几率与药物剂量无关，低血药浓度时能延长动作电位时限，临床见到的奎尼丁晕厥或引发的TdP 多数发生在低剂量时，而大剂量的奎尼丁显示出钠通道的阻滞作用（缩短QT 间期），使原来动作电位时限的延长被其抵消或减弱，使TdP的发生反而

6、减少，这可能是应用大剂量口服奎尼丁治疗和预防Brugada 综合征患者室颤的机制。4）Ikr 阻滞剂更易引发TdP：资料显示，Ikr 通道阻滞剂更易引发TdP，因绝大多数Ikr 通道分布在心室肌中层M细胞，QT 间期值几乎代表着心室中层细胞的复极时间。M细胞的复极本来就相对缓慢（图6），药物选择性阻滞Ikr 电流时，将使M细胞的复极时间进一步延长，在延长Tp- Te 间期的同时，使跨室壁复极离散度增加及心室相对不应期延长，结果不同部位心室肌之间电的异步性加大，引发TdP 的几率也将升高。不同层心肌之间正常时就存在程度较轻的生理性复极离散度（相当于正常的Tp- Te 间期），而Ikr 阻滞剂可使

7、生理性离散度转变为病理性离散度，Tp- Te间期明显延长，使TdP 容易发作（图3）5）静脉给药时TdP 发生率高：与药物口服相比，静脉给药浓度高，心脏作用强，即使给药速度缓慢也容易引起TdP6）高危和低危药物的作用截然不同：高危药物是指引发TdP 危险性高的药物，其能明显增加有遗传基因突变患者发生TdP 的危险，而低危药物需要存在其他危险因素时（如电解质紊乱），才增加患者发生TdP 的风险。QT 间期延长的标准当男性QTc470ms，女性480ms时诊断QT 间期延长。无论男性还是女性QTc500ms 时都属于高度异常服用延长QT间期的药物后，当QTc 值500ms 或QTc 延长值60ms

8、同时又有TdP 预警心电图表现时，应当停药图4 女、38 岁，误服红霉素8 片5h 后感心悸不适，心电图QT 间期明显延长达600ms，伴有室早二联律及连发室早图6 短长短周期现象诱发TdPTdP 的预警心电图1）QT 及QTc 延长2）T- U 波畸形（测量QT 间期时不能包括U 波）：TdP 发作前的短长短周期现象中，长周期后的预警心电图改变包括：T 波低平、T 波双峰，T 波U 波融合，T 波降支延缓并延长。TdP 更易发生在Tp- Te 间期延长时。3）T 波电交替图9 各型先天性LQTS 患者QT 间期延长的不同机制A. 正常对照：INa、Ikr、Iks 均正常；B. LQT1：Ik

9、s 电流减弱使复极时间延长；C. LQT2：Ikr 电流减弱使复极时间延长；D. LQT3：晚钠电流的增加使复极时间延长Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934. 不是所有的先天性LQTS 患者都不可避免的发生TdP，也不是所有延长QT 间期的药物都增加TdP 的风险。这说明，单独的QT 间期延长只是形成了TdP 的发生基质，其单独

10、存在时不足以引起TdP。相反，复极的不同步或离散度的增加却是TdP 发生的必要条件。这也是当前更为重视Tp- Te 间期延长的实质性原因。TdP 发生的危险因素和促发因素危险因素 1）临床病史：患者病史中的危险因素包括：高龄（65 岁）、女性（TdP 发生率比男性高2 倍），有严重心脏病，尤其有充血性心衰和急性心梗（图11），病史的其他危险因素是服用多种延长QT 间期的药物，服用利尿剂或影响肝、肾代谢的药物，以及经静脉快速给药等。TdP 发生的危险因素和促发因素图11 器质性心脏病是TdP 发生的重要危险因素心衰患者对Ikr 阻滞剂敏感，因为心衰患者心肌Iks 通道的密度减少，因此对Ikr 的

11、复极作用依赖性增强TdP 发生的危险因素和促发因素（2）心电图：心电图的危险因素包括：QTc500ms，用药后QTc 延长60ms，心电图有LQT2 型的复极改变，T波切迹，Tp- Te 间期延长，心动过缓、传导阻滞、室早引起短长短周期现象等。（3）实验室检查：这类危险因素包括低血钾、低血镁、低血钙等。（4）潜在的危险因素：这是指患者有潜在的先天性LQTS，或存在遗传基因的多态性。TdP 发生的危险因素和促发因素促发因素 上述每项危险因素同时也是促发因素。例如：药物的蓄积能促使TdP 的发生，该蓄积作用包括服药剂量过大，与其他药物有相互作用，损害或影响药物代谢与排泄器官（肝、肾）的功能，甚至引

12、起功能障碍等。患者的基础心脏病，电解质紊乱，肝、肾功能障碍也都是TdP 的促发因素。此外，获得性TdP 与先天性QT 间期延长的患者相比，其受多种因素的影响更大图14 多因素引发获得性长QT 综合征患者发生TdP预防TdP发现和掌握停药指证（1）监测的启动：下列情况应启动QT 间期的监测：开始应用延长QT 间期药物时；具有潜在致心律失常作用的药物服用过量；新出现病窦的临床表现；发现严重的低血钾、低血镁等。（2）监测时间：用药前、后的812h，药物剂量增加时，剂量过大时都要测量和监测QT 间期。如果发现QTc 间期已有延长，需更频繁测量和记录QTc 间期。（3）测量的选择：应选择同一台心电图机进

13、行记录和测量，并选择T 波振幅0.2mV 的导联，重复测量时需在同一导联进行测量和比较。（4）QT 间期的测量及监测：手工测量的人为影响因素较多使测量结果的可靠性差。推荐应用心电图机进行QT 间期的自动测量。一般情况下，高质量的心电图机自动测量结果的误差应85bpm 时，自动检测的QTc 值可能较高，这是计算OTc 的Bazett 公式存在的问题；房颤心律：房颤时，QT 间期值随RR 间期值的变化而变化，因此，可以测量最长和最短的RR 间期值，并计算对应的QTc 值，进而取平均值为最后结果；T- U 波畸形：存在T- U波融合，T 波严重畸形时，使T 波的终点难以辨认，使心电图机自动分析测量系

14、统出现测量困难和结果的不准确，此时需要人工测量与自动测量技术相互配合和互补。TdP 的治疗（1）停药：QT 间期过度延长及发生TdP 时，应立即停服相关药物。（2）除颤：患者TdP 持续存在或蜕化为室颤时，应立即行体外电除颤治疗。（3）补镁：无论患者血清镁的水平如何，都应立即静脉给予硫酸镁，首选静推硫酸镁2g，无效时再给2g 硫酸镁。（4） 补钾：及时补钾使血钾水平达到4.5mmol/L5.0mmol/L。（5）快速起搏：经心房、心室进行临时心脏起搏，以起搏频率70ppm 为宜，高频率的心脏起搏能缩短QT 间期，并能减少心电图上的长间期，进而减少对早、后除极振幅的不良作用，减少TdP 发作。（

15、6）应用提高心率的药物：可应用能增快心率的阿托品或异丙肾上腺素等药物，心率的提高能缩短QTc 间期HERG通道效应评估。图17Tp- Te 间期对应于心室的相对不应期，此期内心室肌的兴奋性差别很大（从零上升到100%），心肌兴奋性的变化快、变化幅度大。正常时Tp- Te 间期为80100ms。体表12 导联中最大与最小Tp- Te 间期值之差称为Tp- Te 间期的离散度，正常时3015ms。离散度增大时，室性心律失常发生的危险性增大。Tp- Te 间期预警心脏性猝死的机制（1）相对不应期学说：心室肌在相对不应期的电异步性明显，即心室肌兴奋性恢复的起始时间，恢复的速度以及状态明显不同，例如正常

16、与缺血心肌间相对不应期的差值增大，使恶性室性心律失常发生的几率明显增加。（2）跨室壁复极离散度增大：心室肌的复极从心内膜开始，但不同层面心室肌细胞的复极结束时间不同，心外膜细胞的复极快，于心电图T 波顶点（Tp）处完成复极，其后是心内膜，最慢者为中层M细胞，其在T 波结束（Te）时复极结束。因此，Tp- Te 间期代表跨室壁的不同层心肌细胞复极的离散度，该值增大时，容易发生恶性室性心律失常。QT c 间期不是扭转型室速的最佳预报因子。只有连续记录动态心电图, 才能帮助确定何时(与用药的关系) 测定QT c 间期,不至于遗漏有价值的资料。Tp- Te 间期是近年来提出的一个预警心脏性猝死的新指标，其对应于心室的相对不应期文献认为，Tp- Te间期值的临床测定价值明显高于QT 间期及其离散度的价值。换言之，心室相对不应期的延长及离散度增大预警心脏性猝死的价值明显优于心室总不应期的延长作用。