1、核苷类抗病毒药 今天我来跟大家讲讲生活中常见的的核苷类似物。 核苷类似物是最大的一类抗病毒药物，也是最重要的抗病毒药物。 治疗疱疹的阿昔洛韦，第一种治疗艾滋病的药物齐多夫定，治疗乙肝的恩替卡韦，以及吉利德制药的明星，丙肝药史上最贵的药片：索菲布韦都属于这一类药物说在最前面 在讲解核苷类似物的原理之前，让我们先简单介绍下什么是核苷酸。核苷酸是核酸，也就是DNA和RNA的基本组成单位，它由磷酸，五碳糖，碱基构成。如下图所示，这是一个腺嘌呤脱氧核苷酸的结构。 13.3.1 非开环核苷类作为第一个合成所得到的抗病毒核苷类化合物，上市时间为1959年，药效需要在体内转换为三磷酸脂的形式才能发挥作用，这是
2、此类药物的作用机制。典型非开环核苷类 碘苷（Idoxuridine ）：在体内被磷酸化后生成三磷酸脂，与胸腺嘧啶核苷选竞争DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成 注：由于其毒副作用较大现仅用于0.1%的滴眼液治疗千层单纯疱疹病毒角膜炎曲氟尿苷（Trifluridine） ：对单纯疱疹病毒型和型均有效，用于治疗眼睛疱疹感染和抗碘苷的病毒疾病阿糖胞苷（Cytarabine）：治疗带状疱疹病毒引起的感染，如带状疱疹性角膜炎，因其毒性较大，目前主要用于抗肿瘤。 13.3.2 开环核苷类开环核苷类NNHNNOOOHOHO HNH2123567894鸟苷鸟苷NNHNNOCH2NH2O(CH2)2OH12356
3、7894阿昔洛韦阿昔洛韦NNNNCH2NH2O(CH2)2OH123567894更昔洛韦更昔洛韦地昔洛韦地昔洛韦NNNNCH2NH2HCCH2OHCH2OH123567894开环核苷类典型药物介绍齐多夫定齐多夫定Zidovudine NNHOHOCH2OOCH3N3又名叠氮胸苷（又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写）缩写AZT。商品名：商品名： 克度；立妥威（克度；立妥威（Retrovir） 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市. 齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定齐多夫定在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作
4、用；其抗病毒作用有高度选择性。）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。 在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞在使用过程中，主要产生骨髓抑制毒副作用（粒细胞减少和贫血），会产生耐药性。减少和贫血），会产生耐药性。 阿昔洛韦（阿昔洛韦（Aciclovir）化学名化学名 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H- purin-6-one）NNHNNOH2CNH2OOH123567894作用机理：作用机理： 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为
5、活性的Acyclovir单磷酸酯，干扰病毒单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。合成。利巴韦林（RIBAVIRIN ） 化学名：1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺 分子式：C8H12N4O5 药理作用：为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。作用机理 核苷类这种药物在药学上被归类为竞争性抑制剂。竞争性抑制剂的原理就是设计一种和底物结构相似的药物，让它“欺骗”病毒的酶，代替底物和酶结合，使酶不能和底物结合。然而，核苷（酸）类似物是一种特殊的竞争性抑制剂，它不仅能与病
6、毒的聚合酶结合，还能作为反应物参与到反应当中。 无论是人体的DNA聚合酶，RNA聚合酶，还是病毒的RdRp和RT，它们核酸合成的原理都是一样的，都是沿着核酸的5端到3端进行合成。作为原料的核苷酸，首先被三磷酸化变成三磷酸核苷如图所示。除了ATP，其它的NTP都是细胞中的激酶合成的。 核苷类抗病毒要要想发挥作用，首先也要被三磷酸化，因为三磷酸化合物不稳定，不能直接服用。三磷酸化的核苷类也能像三磷酸核苷那样，被病毒聚合酶添加到核酸链上。 然而，当病毒聚合酶试图加入下一个核苷酸时，问题出现了。像齐多呋定，拉米夫定由于在3碳原子的位置上缺乏羟基，下一个核苷酸无法添加到上面。这导致病毒聚合酶无法继续延长核酸链，于是反应中止。 因此，一个核苷（酸）类似物要产生效果，需要满足三个条件：能能被细胞的酶三磷酸被细胞的酶三磷酸化能化能作为反应物作为反应物加加。 ：入入到新合成的核酸链到新合成的核酸链上上 ：能能阻止下一个核苷酸的阻止下一个核苷酸的加入加入
