糖尿病的治疗药物详解(ppt)课件.ppt

1、糖尿病的治疗药物糖尿病的治疗药物详解详解(ppt)（优选）糖尿病的治疗药物（优选）糖尿病的治疗药物认识糖尿病认识糖尿病v定义：糖尿病（DM）是一组由遗传遗传和环境环境因素相互作用所引起的临床综合征，因胰岛素分泌不足分泌不足或/和靶组织细胞对胰岛素敏敏感性降低感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱，临床以高血糖高血糖为主要标志，长期可引起多个系统损害，合并多种慢性并发症，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。 糖尿病的发病率越来越高糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查（18岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人，糖尿病

2、诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484. 我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%2007年年6月月2008年年5月中国月中国20岁以上成年人糖尿病患岁以上成年人糖尿病患病率病率已达到已达到9.7%!患病率（患病率（%）Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（）患病率（） 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性年全国住院糖尿病

3、患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病糖尿病的分型（糖尿病的分型（WHO，1999）v1 1型糖尿病：型糖尿病：胰岛素绝对不足 免疫介导性 特发性 v2 2型糖尿病型糖尿病： 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌相对不足 v特殊类型糖尿病（继发性糖尿病）特殊类型糖尿病（继发性糖尿病）v妊娠糖尿病妊娠糖尿病糖尿病的诊断标准糖尿病的诊断标准IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.8 11.1DM空腹血糖 mmol/l负荷后2小时血糖 mmol/lIFG：空腹血

4、糖受损（impaired fasting glucose）IGT：糖耐量减低（Impaired Glucose Tolerance）糖尿病的危害糖尿病的危害代谢紊乱症候群代谢紊乱症候群三多一少：多尿、多饮、多食、体重减轻皮肤瘙痒：由于高血糖和末梢神经病变导致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、阳痿等急性并发症：急性并发症：糖尿病酮症酸中毒高渗性非酮症糖尿病昏迷感染慢性并发症：慢性并发症：糖尿病大血管病变糖尿病微血管病变糖尿病神经病变糖尿病足糖尿病的治疗糖尿病的治疗v糖尿病的饮食治疗糖尿病的饮食治疗v糖尿病的运动治疗糖尿病的运动治疗v糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗v糖尿病的自我监测糖尿病的自我监测v糖

5、尿病的宣传教育糖尿病的宣传教育降糖药分类降糖药分类v 胰岛素v 促胰岛素分泌剂 磺脲类药物: 格列吡嗪、格列齐特、格列美脲等 非磺脲类药物: 瑞格列奈v 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双胍 胰岛素增敏剂: 罗格列酮、吡格列酮v 葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、伏格列波糖v 新型降糖药 GLP-1类似物:利拉鲁肽 DDP-4抑制剂:西他列汀、沙格列汀胰岛素胰岛素生理生理胰岛素生理作用胰岛素生理作用促进糖元的合成促进糖元的合成加速糖的氧化分解加速糖的氧化分解促进糖转化为脂肪促进糖转化为脂肪抑制糖的异生抑制糖的异生v增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，增加了血糖的去路，减少了血糖的来源，使血糖下降

6、。使血糖下降。胰岛素治疗胰岛素治疗适应症适应症 1型糖尿病 糖尿病急性代谢紊乱 合并严重感染，应急状态，严重慢性并发症 围手术期 妊娠和分娩 2型糖尿病口服降糖药疗效不佳 继发性糖尿病胰岛素胰岛素-分类分类来源分来源分: 动物胰岛素人胰岛素作用时间分作用时间分: 超短效胰岛素短效胰岛素（RI）中效胰岛素（NPH）长效胰岛素预混胰岛素正常胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐10108 86 60 07 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1 12 2 3 34 45 56 67 78 8 9 9A.M.A.M.P.M.P.M.7575505025250 0基础胰

7、岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素( (mu/L)mu/L)血糖血糖( (mmol/L)mmol/L)时时 间间餐后血糖餐后血糖餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的保持不变；全天约占总量的50% 50% 餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1 1小时出现胰岛素尖锐峰值小时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量

8、的；每餐剂量占全天总量的10%10% 20%20%符合生理的胰岛素治疗方案符合生理的胰岛素治疗方案 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放 基础加餐时胰岛素基础加餐时胰岛素01020304050024681012141618202224胰岛素水平胰岛素水平( (mU/L)mU/L)时间时间( (h)h)餐时餐时餐时餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker,

9、Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.各种胰岛素的药物动力学各种胰岛素的药物动力学超短效胰岛素超短效胰岛素 AspartAspart诺和锐诺和锐 ； Lispro Lispro优泌乐优泌乐起效时间15-20min作用高峰0.5-1.5h持续时间约3-5h吸收迅速、达峰时间短、更符合胰岛素分泌生理模型；给药时间灵活，可餐前或餐后立即给药胰岛素胰岛素给药方法给药方法胰岛素胰岛素使用原则使用原则1.在一般治疗和饮食治疗基础上进行2.胰岛素用量、用法个体化3.从小剂量开始4.稳步调整剂量5.可与口服降糖药合用

10、胰岛素胰岛素不良反应不良反应1)低血糖低血糖(用量大、未进食、运动、肝肾功能不全)2)注射部位皮下脂肪增生、硬结注射部位皮下脂肪增生、硬结3)过敏反应过敏反应(极少极少)：皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性休克4)胰岛素性水肿胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管回收钠5)胰岛素抵抗胰岛素抵抗：在没有急性并发症的情况下，每日胰岛素用量超过200u，且超过48h血糖控制仍不满意，表示对胰岛素抵抗。6)Somogyi现象（低血糖后高血糖）现象（低血糖后高血糖）：睡前尿糖(-)晨起尿糖(+)处理：减少胰岛素用量7)黎明现象黎明现象：睡前尿糖(-)晨起(+)处理：增加胰岛素用量或睡前加长效 口服降糖药口服降糖药1. 促

11、胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类非磺脲类2. 双胍类双胍类3. 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂4. 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂促泌剂使用条件促泌剂使用条件v适用于大部分型糖尿病,体重正常或偏低者，尤其是空腹血糖较高者，尚保持一定的细胞功能。v禁用于型糖尿病、急性代谢紊乱、严重肝、肾功能不全影响药物动力学者。胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世纪世纪50年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪60年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪90年代初期年代初期用于临床用于临床 20世纪世纪90年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床 甲苯

12、磺丁脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈通过胞吐分泌胰岛素去极化KATP 通道关闭通道关闭通道打开通道打开K+Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919磺脲类磺脲类Ca2+ 内流 Ca2+葡萄糖葡萄糖促泌剂作用机制促泌剂作用机制诱导胰岛素分泌诱导胰岛素分泌磺酰脲类药物与细胞膜结合，关闭ATP敏感的钾离子通道 细胞内钾离子外流受阻，细胞膜去极化 开放钙离子通道，细胞内钙离子增加 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素磺脲类降糖药磺脲类降糖药第一代：甲磺苯丁

13、脲第二代：格列本脲（优降糖） 作用强，持续时间可达24小时，较易引起低血糖反应。 格列吡嗪 作用强度仅次于优降糖 ，有利于纠正脂质代谢紊乱 格列齐特 降糖作用较温和，改善异常血液流变学 格列喹酮 剂量范围大，不易引起低血糖，较为安全，适用于老年 糖尿病，糖尿病伴轻、中度肾功能减退者。第三代：格列美脲 同时能改善胰岛素抵抗促分泌剂与促分泌剂与SUR1/ Kir6.2SUR1/ Kir6.2的作用的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860D860格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲 米格列奈米格列奈 磺脲类使用注意事项磺脲类使用注意事项v磺脲类药物与磺胺类药物存

14、在交叉过敏现象v肝、肾功能不全慎用：加重低血糖发生v潜在心血管风险： UGDP（大学组糖尿病计划）前瞻性研究：饮食控制加固定剂量的甲苯磺丁脲治疗5-8年，患者的 心血管死亡率是单纯饮食治疗的2.5倍。v小剂量开始服用，一般建议早餐前30min给药，若漏服，下次使用前无需加大药物剂量非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈促进胰岛素第一时相分泌的恢复从而有效减低餐后高血糖 单独使用较少引起低血糖可与其他口服降糖药物联合使用 92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服药物服药后时间服药后时

15、间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)(mg/l)25252020151510105 50 0300300400400起效时间为起效时间为 15min 达峰时间为达峰时间为1h 半衰期约为半衰期约为1h快速吸收、迅速起效、快速代谢快速吸收、迅速起效、快速代谢促泌剂不良反应促泌剂不良反应v低血糖是严重不良反应v体重增加常见v胃肠道反应：腹痛、恶心、呕吐v血液系统：多为磺脲类药物，表现为贫血、血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍v直接作用于糖代谢过程，不经胰岛直接作用于糖代谢过程，不经胰岛细胞起作用细胞起作用 促进葡萄糖

16、进入肌肉组织酵解，对正常人不降低血糖 抑制肠道吸收葡萄糖 抑制糖异生及肝糖原的分解抑制糖元异生 增加靶细胞对胰岛素的敏感性二甲双胍二甲双胍作用效果作用效果v主要降低空腹高血糖为主v改善脂质代谢v不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关v单用不易引起低血糖临床应用临床应用: 肥胖或超重糖尿病患者的一线肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物治疗药物双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍 缺缺点点 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 胃肠道反应达到胃肠道反应达到50%50% 不耐受达到不耐受达到4%4% 禁忌症：禁忌症： 肾功能损害肾功能损害 优点优点v 减少肝脏葡萄糖减少肝脏葡萄糖产生产生v 罕见低血糖罕

17、见低血糖v 安全性高安全性高v 体重不增加体重不增加v 对血脂有益对血脂有益v 减少大血管并发减少大血管并发症症(UKPDS(UKPDS，英国前，英国前瞻性糖尿病研究瞻性糖尿病研究) )肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L) 女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZD) 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮噻唑烷二酮类：生物效应噻唑

18、烷二酮类：生物效应v加速脂肪细胞分化v增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪v降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）vTNF-a表达减少v不增加或轻微增加胰岛素分泌PPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录PPAR RXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制的作用机制增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族属于核受体转录因子家族与与RXR合成二聚体合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产与脂肪细胞分化及线粒体产生有

19、关，与糖尿病，肥胖，生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关高血压及炎症有关噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用特点作用特点通过激动活化过氧化物酶增殖活化因子受体（PPAR），促进脂肪细胞分解,增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时减少肝脏葡萄糖生成通过胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8W）对空腹和餐后血糖都有影响不易引起低血糖TZD应用注意事项应用注意事项v常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用v可能增加心血管事件风险v肝、肾功能不全者禁用可能原因可能原因TZD的不良反应水钠潴留水肿患者慎用水肿患者慎用心衰心衰NYHA分级分级和和级密切监测级密切监测有心衰危险的患者密切监测有心衰危险

20、的患者密切监测心功能心功能NYHA、级心衰禁用级心衰禁用心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂v阿卡波糖v伏格列波糖正常糖吸收的模式糖吸收延迟的模式空肠空肠回肠回肠大肠大肠十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠大肠大肠快速的消化吸收快速的消化吸收缓慢的消化吸收缓慢的消化吸收糖糖糖糖饭后血糖不升得过高饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收且不残留糖质而完全吸收血血糖糖时间时间时间时间

21、血血糖糖饭后急骤饭后急骤的血糖升高的血糖升高糖吸收障碍的模式未吸收的糖糖糖由于肠内细菌的分解由于肠内细菌的分解产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低 渗透压增高渗透压增高水份贮留水份贮留排气、腹部鼓胀、腹泻时间时间双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -阿卡波糖作用特点阿卡波糖作用特点v不影响葡萄糖总体吸收，不影响能量供给和营养物质吸收v可以单独使用，也可以联合其他药物使用v不增加体重v良好的安全性、耐受性，禁忌症少 无低血糖发生 胃肠道症状随治疗的持续而消失阿卡波糖注意事项阿卡波糖注意事项v在与

22、其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应v原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖各类降糖药物安全性比较各类降糖药物安全性比较不良不良反应反应及注及注意事意事项项心功心功能不能不全全心血心血管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独单独应用应用导致导致低血低血糖糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水肿水肿体重体重增加增加胃肠胃肠道反道反应应不能不能与造与造影剂影剂合用合用TZD双胍类磺脲类格列奈类胰岛素糖苷酶抑制剂新型降糖药新型降糖药vGLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽vDPP-4抑制剂：西他列汀

23、沙格列汀GLP-1=胰高糖素样肽 1GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a细胞）细胞）肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏 胰岛素胰岛素（细胞）细胞）2 2型糖尿病的病理生理挑战型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少分泌减少2.受损的受损的GIP反应反应胃排空率增加胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少胰岛素和胰

24、淀素分泌减少“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.新的治疗药物新的治疗药物IncretinIncretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应效应Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, IR-胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）肠促胰岛激素作用胰岛

25、素效应血浆葡萄糖（mmol/l）10 56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素肠促胰岛激素: : GLP-1和和GIPv 由远端消化道由远端消化道L细胞分泌细胞分泌 (回肠和结回肠和结肠肠)v 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放v 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出分泌，从而抑制肝糖输出v 抑制胃的排空抑制

26、胃的排空v 在动物模型及离体人类胰岛中增强在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活细胞增殖和存活v 由近端消化道由近端消化道K细胞分泌（十二指细胞分泌（十二指肠）肠）v 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放v 在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和细胞增殖和存活存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365

27、372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1( DPP-4 抑制剂抑制剂 )的作用机制的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐前及餐后餐后葡萄糖葡萄糖水平水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成

28、肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用作用Beta cellsAlpha c

29、ells 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取GLP-1: 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌对胰岛素的分泌刺激作用即减弱刺激作用即减弱*P0.052型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403

30、020100mU/L*注射注射时间时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰剂安慰剂GLP-1胰岛素胰岛素2.500000Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：74174430Ca2+胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性电压依赖性 Ca2+ 通道通道KIRVm胰腺胰腺 细胞细胞IP3cAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶Km= 7-9 mMGLP-1Time, minIR Insulin, mU/L

31、806040200180601200健康健康对对照照 (n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time, minIR Insulin, mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖负负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Hol

32、st JJ. Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱GLP-1在人体中作用当摄取食物时。当摄取食物时。 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 减缓胃排空减缓胃排空 改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 减少食物摄取减少食物摄取长期影响长期影响动物实验证明：动物实验证明：促进促进 细胞增殖和细胞增殖和维持维持 细胞功能细胞功能肠促胰岛激素通过肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Dr

33、ucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1GIPGIP释放释放无活性无活性G GLP-1LP-1GIPGIP进餐进餐活性活性GLP-1 GLP-1 GIPGIPDPP-4DPP-4酶酶抑制抑制剂剂DPP-4 DPP-4 酶酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟DPP-4DPP-4酶抑制剂的特性酶抑制剂的特性v口服治疗v内源性的GLP-1水平随进食短暂增加vDPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛

34、素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复1.1%基于肠促胰岛激素的治疗基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病对照H&E 胰岛素（I）胰高血糖素（G） I/G糖尿病对照使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（

35、红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G） 动物实验研究结果动物实验研究结果显示显示使使 细胞与细胞与 细胞比例正常细胞比例正常增加胰岛素阳性增加胰岛素阳性 细胞数量细胞数量增加胰腺内胰岛素含量增加胰腺内胰岛素含量James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704GLP-1类似物类似物利拉鲁肽利拉鲁肽v2010年1月，FDA获批vGLP-1的长效类似物，作用维持24h以上，每天给药一次v低血糖风险小v轻到中度的体重减轻，一般为13Kg利拉鲁肽利拉鲁肽安全性安全性v持续的GLP1受体作用可以引起啮齿类动物产生降钙素的C细胞增生和恶变v但在猴子中未发现上

36、述不良反应。利拉鲁肽治疗2年的患者，降钙素水平仍维持正常v长期持续使用利拉鲁肽安全性未知DPP-4抑制剂抑制剂西他列汀西他列汀v2006年10月FDA批准上市v西他列汀能够抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1，轻度增加其含量v口服制剂、每日一次、给药方便v几乎不发生低血糖v不会引起体重增加DPP-4抑制剂抑制剂安全性安全性v 一项为期24周的随机、双盲、安慰剂控制的有741例患者(HbAlc为80)参与的研究，评价了西他列汀的安全性和耐受性。被试者分为3组：西他列汀100 mg组、200 mg组，每日1次，安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，其他2组没有明显的副作用，其安全性和耐受性良好，基本

37、无低血糖发生，也没有恶心、呕吐等情况发生，患者体重没有增加，发生几率2。不过，存在与安慰剂组有显著差别的一些特殊的不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛、高血压、头晕等症状，但反应程度均为轻到中度，亦为自限性。v DPP-4的作用底物较多，DPP-4不仅有调节血糖的作用，而且在内分泌系统其他器官和组织，免疫系统等中也有重要作用，其可抑DPP-4对于血糖调节的作用，是否会影响DDP-4其他重要作用的发挥，长期应用是否会对其他器官和系统产生副作用有待进一步研究。2型糖尿病干预策略新观念型糖尿病干预策略新观念“早期早期” “强化强化”治疗治疗 诊 断 生活方式干预+二甲双胍

38、HbA1c7+基础胰岛素+磺脲类+TZDs HbA1c7HbA1c7HbA1c7胰岛素强化 +TZDs +基础胰岛素 +磺脲类 HbA1c7HbA1c7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+ +二甲双胍二甲双胍+/-+/-格列酮类格列酮类第一步第二步第三步持持续生活方式干预和二甲双胍续生活方式干预和二甲双胍欧洲2型糖尿病治疗指南第四步769810治疗失当？治疗失当？Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.糖尿病病程糖尿病病程 饮食控制饮食控制和运动和运动 口服降糖口服降糖药物药物*单药单药口服降糖口服降糖药物联合药物联

39、合口服降糖药口服降糖药+ +基础胰岛素基础胰岛素 口服降糖药物口服降糖药物单药增量单药增量口服降糖药口服降糖药+ +每天多每天多次胰岛素注射次胰岛素注射 并发症并发症HbA1c (%)反思现状反思现状!2型糖尿病治疗的新模式在在T2DM治疗中应阻止治疗中应阻止B细胞的衰竭细胞的衰竭v必须早（必须早（IGT/IFG）v必须针对引起必须针对引起 细胞衰竭的发病机制细胞衰竭的发病机制细胞功能随着时间推移呈进行性下降高血糖的三因素学说高血糖的三因素学说THE TRIUMVIRATEDe Fronzo 2008 ADAT2DM患者细胞衰竭的病因B细胞衰竭细胞衰竭遗传遗传（TCF7L2）胰岛素胰岛素 抵抗

40、抵抗 脂毒性脂毒性FFA糖毒性糖毒性胰淀素胰淀素沉积沉积incretin作用作用年龄年龄TT基因型者HbA1c7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：新模式的优势：细胞保护细胞保护无低血糖无低血糖无体重增加无体重增加长期维持血糖在正常范围长期维持血糖在正常范围2型糖尿病的治疗新策略型糖尿病的治疗新策略1需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷2应该基于已知的病因，而不是简单地降低应该基于已知的病因，而不是简单地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗,才可能阻止才可能阻止细胞衰竭细胞衰竭细胞功能细胞功能受损受损胰岛素抵抗胰岛素抵抗基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量递减糖耐量递减糖尿病糖尿病第一时相缺失第一时相缺失脉冲分泌受损脉冲分泌受损细胞衰细胞衰竭期竭期高胰岛高胰岛素血症素血症细胞衰细胞衰减期减期Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2005) 2型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程一、何谓早期一、何谓早期?中国中国DM细胞衰减在细胞衰减在什么阶段什么阶段