成人急性淋巴细胞白血病的规范化治疗课件.pptx

1、w完全缓解率（完全缓解率（CR）升高，达到）升高，达到8090 几乎与儿童急淋的缓解率相似；几乎与儿童急淋的缓解率相似；w但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质但仅某些亚型疗效好：如胸腺皮质T-ALL、成熟、成熟B-ALLw与与7080的儿童的儿童ALL能够治愈相比，成人能够治愈相比，成人ALL的长期的长期无病生存率（无病生存率（DFS）仍相当低，仅为）仍相当低，仅为3040。w目前成人目前成人ALL治疗的主要难点在于如何延长治疗的主要难点在于如何延长DFS。WHO 分类分类 (MICM方法方法)w骨髓中和/或外周血中原/幼淋巴细胞20就能诊断为ALL。w提议取消L1、L2和L3的形态学分类骨髓和外周

2、血中原始细胞骨髓和外周血中原始细胞 20%形态学形态学细胞组化染色细胞组化染色L1,L2L3MPO、EST、PASMPO 3-5%MPO5%单核/组织细胞白血病(丁酸盐染色)Subtotal infiltration of ALL未分化的AMLPh+/t(4:11)+ ALL免疫荧光免疫荧光/流式细胞仪检测流式细胞仪检测TDT免疫荧光免疫荧光/流式细胞仪检测流式细胞仪检测TDT前体B 细胞型ALLT 细胞ALLAML M0混合细胞型NK细胞白血病TdT+TdT-成熟B细胞型ALLNK 细胞白血病套细胞 (原始细胞)AML M0，M5-7流式细胞仪免疫表型分析流式细胞仪免疫表型分析B细胞型细胞型

3、 ALLT细胞型细胞型 ALL前前B 普通型 前B 成熟B早期T 胸腺皮质/髓质T 成熟TCD10+ cylg+ slg+CD1a+ sCD3+细胞遗传学和分子标志分析细胞遗传学和分子标志分析流式细胞仪免疫表型分析流式细胞仪免疫表型分析B-ALLTdTHLA-DRCD34CD19CD22CD79aCD10cy cy/slgH/L 频率（） Precursor-B-cell ALL Pro-B ALL +-5-10C-BALL +-+-+-40-50Pre-B ALL +-+- +-10过渡类型过渡类型 Precursor-B-cell ALL +-+-+1Mature-B-cell ALL -

4、+-+ -+5T-ALLT-lineage ALL cyCD3CD7CD1aCD2CD5sCD3频率频率（）（） Pro-T ALL+-5Pre-T ALL +-+-Cortical-T ALL +-10-15Mature-T ALL +-+5-10w1550的成人，的成人，535的儿童的儿童ALL细胞同时表达髓细胞同时表达髓系分子标志；系分子标志；w最常见的同时表达的髓系分子标志是最常见的同时表达的髓系分子标志是: :CD13和和CD33w髓系分子标志的表达与髓系分子标志的表达与FAB分型或核型无关分型或核型无关 伴髓系抗原表达的伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL）急性混合型白血病急性混合

5、型白血病（WHO2008标准标准）w髓系髓系 髓过氧化物酶髓过氧化物酶(流式、免疫组化或细胞化学流式、免疫组化或细胞化学)或或 单核细胞分化单核细胞分化(至少具备以下两条：至少具备以下两条：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶、溶菌酶)wT细胞系细胞系 胞浆胞浆CD3(CyCD3，流式或免疫组化，流式或免疫组化)或或 膜膜CD3(混合型急性白血病中少见混合型急性白血病中少见)。wB细胞系细胞系(需要多种抗原需要多种抗原) (1)CD19强表达。另外，强表达。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一种强阳性。或至少一种强阳性。或 (2)CD19弱表达，弱表达，CD79a、CyCD

6、22、CD10至少两种强阳性至少两种强阳性t(9;22)t(4;11)t(1;19)7q3514q118q24Diploid andothersETV6-AML1t(12;21)9q2111q23AF1PAF10ENL?ATMTAL1TAL2LCKTAN1LYL1RHOM1RHOM2TCL1HOX11(3040%)?13q14(12%)(715%)P16/p14/p15MLL(34%)(57%)AF4-MLLE2A-PBX1(57%)(12%)Ig Ig IgHc-MYCTCR / (5%)(35%)(2030%)BCR-ABLTCR 染色体异常分子标志（mRNA或DNA） 检测频率（）* 儿

7、童成人前体B细胞ALL t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL (mRNA) 5-8 30-35t(1;19)(q23;q13)E2A-PBX1(mRNA) 5-8 3-4 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4(mRNA) 3-5# 3-4 11q23 aberrations Aberrant MLL(mRNA)5-6# 30 x 109/L (B细胞系) 100 x 109/L (T细胞系) 30 x109/L细胞遗传学t(9;22), t(4;11)t(12;21) 、超二倍体免疫表型早期和成熟T细胞型，前前B型(裸型)皮质T细胞型 （疾病相关因素）（疾病相关因素）特征特

8、征高危因素高危因素标危因素标危因素P糖蛋白高表达P53突变体异常表达P15INK4b高度甲基化谷胱甘肽高水平Caspase-2 和caspase-3高水平( (其他特征其他特征) )诱导缓解诱导缓解巩固强化治疗巩固强化治疗维持治疗维持治疗庇护所治疗庇护所治疗(CNS Prophylaxis)目的：尽快恢目的：尽快恢复正常造血复正常造血目的：巩固疗效目的：巩固疗效、清除、清除MRD目的：维持治疗目的：维持治疗反应、延长反应、延长DFS 成人成人ALLALL治疗的一般原则治疗的一般原则( (整体治疗策略整体治疗策略) )根据危险度分层治疗、靶向治疗根据危险度分层治疗、靶向治疗自发缓解自发缓解VCR

9、 + Pred（VP）诱导，）诱导， CR 3667%VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，）诱导， CR 7085%VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP） 缓解期延长缓解期延长VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP） L-ASP(VDCLP)Hyper-CVAD任何对诱导治疗方案的修改均应以：任何对诱导治疗方案的修改均应以： (1)(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存； (2)(2)尽量减少诱导治疗的毒性为目的。尽量减少诱导治疗的毒性为目的。 地塞米松（地塞米松（DX）已经替代了强的松：）已经替

10、代了强的松： 更强的抗白血病活性，脑脊液（更强的抗白血病活性，脑脊液（CSF）中更高的药物水平。）中更高的药物水平。蒽环类药物的剂量和应用时间在蒽环类药物的剂量和应用时间在ALL的诱导缓解治疗中起了的诱导缓解治疗中起了重要作用：重要作用： DNR 3060 mg/m2/d，d13 IDA 68 mg/m2/d d13 诱导治疗中诱导治疗中L-ASPL-ASP的获益和毒性？的获益和毒性？1998.6-2008.1Total patientsVDCPVDCLPP-valuepatients （n）12458(46.8%)66(53.2%)WBC（109/L ）16.6(0.95-400)16.6(

11、1.7-400)12.4(0.95-269.2)Overal CR（%）91.989.793.90.772CR after 1 cycle（%）86.387.984.50.611PRTT（day） 40（28-129）40（28-127）41（28-129）0.336巩固治疗周期巩固治疗周期4（0-10）4（0-10）4（0-10）DFS (month)15（0-116）10（0-109）21（0-116）0.000OS (month)19（1-117）14（1-110）23(2-117) 0.0003-year DFS(%)35.219.255.20.0013-year OS(%)39.02

12、1.156.20.0015-year DFS(%)27.312.841.00.0015-year OS(%)27.312.642.90.001诱导治疗中诱导治疗中L-ASP的获益的获益Group with age 30yearsGroup with age 30yearsTotalVDCPVDCLPP值值TotalVDCPVDCLPP值值patients（n）7938(48.1%)41(51.9%)4520(4.4%)25(55.6%)总总CR (%)96.294.797.60.35384.48088.00.68DFS (m )15(0-116)10(0-109)23(0-116)0.0001

13、5（0-89）9.5(0-89)20(0-76)0.114OS (m)22(1-117)14(1-110)24(2-117)0.00017(1-90)15(1-90)22(2-77)0.1453-year DFS (%)41.918.260.40.00522.17.436.60.0763-year OS (%)42.120.962.90.00629.914.844.20.0545年年DFS (%)30.414.946.70.03216.57.424.40.1125-year OS (%)33.415.150.40.01021.27.435.40.084门冬酰胺酶毒性处理门冬酰胺酶毒性处理NCC

14、NNCCN 20122012、20132013针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐针对毒性反应门冬酰胺酶的用药调整的推荐毒性级别234全身过敏全身过敏反应反应 培门冬酶培门冬酶(Peg- ASP)(Peg- ASP)代替普通门冬酰胺酶。代替普通门冬酰胺酶。 毒性级别234胰腺炎胰腺炎无症状的淀粉酶或脂肪酶升高50岁岁传统方案传统方案CR 30-40%; 参照儿童参照儿童B- ALL治疗治疗CR率率70- 80%，DFS近近50%儿童儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功淋巴瘤治疗成功 HD-Ara-C，HD-MTX，VP16， CTX或或IFO，CR90%，DFS80%成熟成熟B-AL

15、L采用强烈短期脉冲式强烈短期脉冲式治疗策略；治疗策略；如果复发，成熟如果复发，成熟B-ALL几乎都在第一年内复发，因几乎都在第一年内复发，因此不需要维持；此不需要维持；预后因素：高预后因素：高WBC计数计数; LDH（500）; 髓外或髓外或CNS受累受累; 对减积治疗反应差；对减积治疗反应差； 高危细胞遗传学高危细胞遗传学; 老年：较强不良预后因素老年：较强不良预后因素 （与其他成人（与其他成人ALL亚型不同）亚型不同）治疗前诱导阶段：治疗前诱导阶段：Pred+CTX预治疗，预治疗，避免肿瘤溶解综合症避免肿瘤溶解综合症；高强度化疗方案高强度化疗方案：Hyper-CVAD/MA方案、方案、CO

16、DOX-M/IVAC方案、德国方案、德国BFM-90/95方案和法国方案和法国LMB-89方案，方案，以及以及EPOCH-R方案方案极大地改善了患者的疗效和预后。极大地改善了患者的疗效和预后。联合联合利妥昔单抗利妥昔单抗治疗可进一步改善成年治疗可进一步改善成年BL的预后。的预后。 移植时机：移植时机：1）接受上述强化疗未能）接受上述强化疗未能CR者者 2）获）获CR者者DFS近近50%，不主张在，不主张在CR1进行进行SCT。 初诊时预后分层（非初诊时预后分层（非Ph+ ALL）标危组（标危组（SR） 年龄年龄35岁岁初诊初诊WBC数数30109/L(B系系)或或100109/L(T系系)皮质

17、皮质T-LBL/ALL超二倍体核型（超二倍体核型（5165）或单纯）或单纯del(9p)获得获得CR4周周一项最近研究：一项最近研究：30岁以下患者岁以下患者3年年DFS可达可达69%CALGB：年轻皮质年轻皮质T-ALL患者预后更佳，预计患者预后更佳，预计3年存活率可达年存活率可达100%T-ALL： 不考虑年龄或不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好，预后较好，几个研究提示几个研究提示3年年DFS50%T-ALL： 预后改善预后改善主要与方案中加入门冬酶主要与方案中加入门冬酶治疗有关，治疗有关，部分和诱导缓解方案中加入部分和诱导缓解方案中加入CTX和和Ara-C有关。有关。初诊时预后分层（

18、初诊时预后分层（前前B和和T-ALL ）标危组（标危组（SR） 造血干细胞移植（造血干细胞移植（SCT）的的疗效并不优于缓解疗效并不优于缓解后强化治疗后强化治疗目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和目前的研究任务：新的药物应用于诱导缓解和巩固治疗以改善其长期生存巩固治疗以改善其长期生存初诊时预后分层（非初诊时预后分层（非Ph+ ALL ）标危组（标危组（SR） 药物种类药物种类 药物药物 单克隆抗体单克隆抗体 Anti-CD20 Anti-CD19CD3 Anti-CD22 Anti-CD52 Anti-CD33Anti-CD7 + ricin酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼伊马替

19、尼法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂 (R1155777, Sch66336)核苷类似物核苷类似物 奈拉滨奈拉滨克拉曲滨克拉曲滨嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂BCX1777其他其他脂质体长春新碱脂质体长春新碱Pegylated asparaginase脂质体脂质体Ara-C (DepoCyt; Skye Pgarma)初诊时预后分层（非初诊时预后分层（非Ph+ ALL）高高危组（危组（SR） 年龄35岁;初诊WBC30109/L(B系)或100109/L(T系);免疫分型为pro-B-ALL、早前T-、前T-和髓质T-LBL/ALL；亚二倍体核型（44-，复杂核型5个不正常的核

20、型；MLL重排，t(1;19)/E2A-PBX1融合基因阳性；CR时间超过4周。年轻高危患者：年轻高危患者：若有合适供体若有合适供体CR1期进行期进行allo-SCT，白血病负荷尽可能低或，白血病负荷尽可能低或MRD转阴的疗效更好；转阴的疗效更好；2. 天津血液病研究所天津血液病研究所auto-SCT长生存率达长生存率达50%；3. 法国法国LA87方案：高危成人方案：高危成人ALL缓解治疗后缓解治疗后allo-SCT 优于优于Auto-SCT或化疗或化疗,随访中位随访中位97个月：个月：allo-SCT OS 44%(化疗化疗11%,p=0.009)。 占成人占成人ALL 25%缓解率缓解率

21、Ph1（+）和（）和（-）患者相同）患者相同;但尚无标准联合化疗显示良好但尚无标准联合化疗显示良好DFS;确诊为确诊为Ph+ALL后，即服用后，即服用TKI抑制剂，抑制剂，伊马替尼伊马替尼400600mg/d或达沙替尼或达沙替尼 400 mg bid，持续应用至整体治疗，持续应用至整体治疗结束结束。 CR1期有合适供体进行期有合适供体进行Allo-SCT，BCR/ABL阴性阴性或者白或者白血病负荷低者疗效好；血病负荷低者疗效好；SCT后后TKI抑制剂维持治疗抑制剂维持治疗2年。年。若无合适供者，若无合适供者， BCR/ABL阴性可进行阴性可进行auto-SCT，造血造血重建后给予重建后给予TK

22、I抑制剂抑制剂及化疗交替维持治疗共及化疗交替维持治疗共2年年。初诊时预后分层（非初诊时预后分层（非Ph+ ALL）中中危组（危组（SR） 标准：标准：年龄、WBC数和免疫表型特征属于标危组，而遗传学异常既不属于标危也不属于高危组的患者。患者特点：主要由前患者特点：主要由前B-ALL患者组成，年龄常患者组成，年龄常60岁，岁，DFS异质性（有独特但不明确生物学特征）。异质性（有独特但不明确生物学特征）。SCT对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对对中危组患者整体无益，对中危中某些亚型对强烈治疗有益。强烈治疗有益。我们的任务：我们的任务： 据疾病生物学发现新的预后因素更准确发现相对高据疾病生物学

23、发现新的预后因素更准确发现相对高危患者于危患者于CR1期进行期进行allo-SCT。MMVD方案方案维持治疗维持治疗, ,每每4周周1疗程疗程，持续持续23年年: : MTX 20 mg/m2 d1、8、15 6-MP 50 mg/m2 qn d114 VCR 1.4mg/m2(最大2 mg) d21 DXM 6 mg/m2/d d2128延长维持治疗时间超过延长维持治疗时间超过3年或维持治疗剂量增加，年或维持治疗剂量增加，并无任何明显的优势。并无任何明显的优势。省略维持治疗与省略维持治疗与DFS率降低有关。率降低有关。成熟成熟B B-ALLALL病例不需要维持治疗，因为这些病例对短病例不需要

24、维持治疗，因为这些病例对短期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过期的强力化疗方案治疗反应好，并且缓解超过1 1年年后很少有复发的。后很少有复发的。在在ALL诊断时很少有中枢神经系统的侵犯诊断时很少有中枢神经系统的侵犯( (10%）但如果不）但如果不予予CNS的预防治疗，的预防治疗，5075的病例在的病例在1年时发生年时发生CNS的病的病变。变。CNS白血病的诊断白血病的诊断: : 在在CSF中有超过中有超过5个白细胞个白细胞/L，并且在，并且在CSF细胞分类中发细胞分类中发现原始淋巴细胞。现原始淋巴细胞。 CNS的预防明显地减少了的预防明显地减少了CNS的病变。的病变。CNS的预防包括：的预

25、防包括： 1)1)鞘内化疗（鞘内化疗（MTX、Ara-C、DX） 2)2)大剂量全身化疗（大剂量全身化疗（MTX、Ara-C、L-asp） 3)3)颅脊柱放疗（颅脊柱放疗（XRT）IT次数：次数： 60岁18（标危组）22（高危组）次； 60岁12（标危组）16（高危组）次 成熟成熟B-ALL或或Burkitt淋巴瘤淋巴瘤/白血病白血病 14-16次次 伴有颅神经根受累的病例颅底伴有颅神经根受累的病例颅底XRT治疗有效。治疗有效。 ALL患者患者在在CR1后进行异基因干细胞移植治疗（后进行异基因干细胞移植治疗（allo-SCTallo-SCT）的生存率约）的生存率约为为50（2080）。）。高

26、危患者尽快行高危患者尽快行HLA配型寻找供者，择机于配型寻找供者，择机于CR1期（缓解后期（缓解后612个月个月内，白血病负荷尽可能低或内，白血病负荷尽可能低或MRD转阴后）行转阴后）行allo-SCT。 Ph+患者优先推荐患者优先推荐allo-SCT；若无合适供者，可进行；若无合适供者，可进行auto-SCT，伊马，伊马替尼服用至预处理前。替尼服用至预处理前。Auto-SCT造血重建后（约移植后造血重建后（约移植后23月）给予月）给予伊马替尼伊马替尼400600mg/d或达沙替尼或达沙替尼 400 mg bid及化疗交替维持治疗共及化疗交替维持治疗共2年。年。Allo-SCT后给予后给予TK

27、I抑制剂维持治疗抑制剂维持治疗2年年。在在ALL治疗中，治疗中，GVL的作用较在的作用较在AML或或CML中弱。中弱。 微小残留病（微小残留病（MRD）的检测）的检测 目前检测方法的比较：目前检测方法的比较：适用性流式细胞仪免疫表型分析PCR技术分析染色体异常（基因转录本）PCR技术分析Ig/PCR基因重排敏感性 10-310-4 10-410-6 10-410-5 前体B细胞ALL 6098%4045%* 9095%T细胞ALL 9095% 1535%* 9095% 优点 w可应用于大多数病例w费用相对较低w快速：12天w方法便捷，费用低w敏感，白血病特异w疾病过程中检测对象稳定w快速：23天w适于检测特殊疾病亚群w如果IGH,IGK-Kde,TCRG和TCRD基因重排作为检测对象，可以应用于所有病例w敏感，病例特异w随访期快速：23天缺点 w敏感性有限w由于免疫表型的改变，每例病例需检测2个异常免疫表型指标 w只能应用于小部分病例wPCR产物交叉污染导致假阳性结果（即便在诊断时） w诊断时耗时较多：识别连接区和敏感性检测w费用相对昂贵w由于重排不断发生，每例病例需检测2个PCR指标