NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治课件.pptx

1、Aalykke C, Lauritsen K. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2001;15(5):705-22.3 3胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 4 45 577%9%14%235 235 例活动期例活动期 PUPU心血管疾病心血管疾病52.4%52.4%脑血管疾病脑血管疾病42.6%42.6%Japan Mizogami.H 2004Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%非甾体类抗炎药非甾体类抗炎

2、药 流行病学调查结果显示，使用流行病学调查结果显示，使用NSAIDsNSAIDs的人的人群，群，25%25%出现胃肠道副作用，出现胃肠道副作用，15%15%20%20%长期服用长期服用者可出现溃疡，每年约者可出现溃疡，每年约2%2%4%4%服用服用NSAIDsNSAIDs者甚者甚至可出现严重胃肠道并发症至可出现严重胃肠道并发症( (包括溃疡出血、穿包括溃疡出血、穿孔、梗阻孔、梗阻) )。美国每年因美国每年因NSAIDsNSAIDs诱发胃肠损伤而诱发胃肠损伤而死亡的人数高达死亡的人数高达1650016500。NSAIDsNSAIDs胃肠道副作用不胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增

3、加了仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的及并发症的费用占总费用的30%30%40%40%。在美国，。在美国，每年用于治疗每年用于治疗NSAIDsNSAIDs胃肠副作用的费用就高达胃肠副作用的费用就高达4040亿美元。因此提高亿美元。因此提高NSAIDsNSAIDs胃肠道安全性一直胃肠道安全性一直是人们研究的热点。是人们研究的热点。 NSAIDs的用处的用处1.1.防治心脑血管疾病防治心脑血管疾病2.2.防治风湿性疾病防治风湿性疾病3.3.防治肿瘤防治肿瘤4.4.感冒、头感冒、头痛痛NSA

4、IDs溃疡溃疡内源性内源性PG缺乏缺乏胃高动力状态胃高动力状态中性粒细胞活化中性粒细胞活化微循环紊乱微循环紊乱直接粘膜毒性直接粘膜毒性 PG PG缺乏是由于缺乏是由于NSAIDNSAID抑制环氧合酶引起。抑制环氧合酶引起。COXCOX是催化产生是催化产生PGPG的酶，有的酶，有COX-1COX-1、COX-2COX-2和和COX-3COX-3三种形式三种形式 COX-1COX-1为为组成性表达酶组成性表达酶，可产生维持正，可产生维持正常生理功能所需要的常生理功能所需要的PGPG而保持胃黏膜完整性而保持胃黏膜完整性 COX-2COX-2为为诱导性表达酶诱导性表达酶，在生长因子或细，在生长因子或细

5、胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为目前认为NSAIDsNSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用的解热、镇痛、抗炎作用与抑制与抑制COX-2COX-2有关，多种不良反应与抑制有关，多种不良反应与抑制COX-1COX-1有关，选择性有关，选择性抑制抑制COX-2COX-2可减少胃肠道损害等可减少胃肠道损害等不良反应不良反应 NSAIDNSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗

6、透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的增加，形成大量的H H+ +，可直接产生细胞毒作用，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性 NSAIDNSAID也可以在胃腔内形成大量的也可以在胃腔内形成大量的H H+ +，与黏液层中的与黏液层中的HCOHCO3 3- -作用产生作用产生COCO2 2, ,削弱黏液削弱黏液对胃黏膜对胃黏膜HCO3HCO3- -的保护屏障，使胃黏膜易于的保护屏障，使胃黏膜易于被被H H+ + 、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏

7、子破坏 除阿司匹林外，所有的除阿司匹林外，所有的NSAIDNSAID在引发溃在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加部位，可引起中性粒细胞增加 NSAIDNSAID引起胃动力升高的机制还不清楚引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经走神经- -胆碱能机制介导胆碱能机制介导 NSAIDNSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然

8、胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度生，但可从整体上降低损伤程度现有的现有的NSAIDs：发炎、疼痛发炎、疼痛Pain, inflammation二十四碳烯酸二十四碳烯酸Arachidonic AcidArachidonic Acid环氧化酶环氧化酶Cyclooxygenase（COX1、2）前列腺素前列腺素Prostaglandins保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa维持肾脏、维持肾脏、血小板正常功能血小板正常功能Maintaini

9、ng normal kidneyAnd platelet functions抗炎抗炎 antiinflammatory镇痛镇痛 analgesic破坏胃肠粘膜破坏胃肠粘膜 Gl damage损坏肾脏损坏肾脏 kidney damageNOiNOSeNOSnNOSGaithersburg, et al. FDA Arthritis Advisory Committee , 2001 2828An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheu

10、matology 2006;33:1:143A.S Taha, et al. A.P.T. 2008;878-85宫颈癌宫颈癌哮喘哮喘恶性恶性黑色黑色素瘤素瘤NSAID相关胃相关胃肠道并肠道并发症发症白血病白血病 糖尿病糖尿病 AIDS死亡人数死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死亡率死亡率/10万万Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-1

11、6 胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HClHCl酸和胃蛋白酶酸和胃蛋白酶 胃内胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PGPG提供的保护作用提供的保护作用正常胃肠道的保护机制正常胃肠道的保护机制厚度：平均厚度：平均180m, ,呈连续性分布呈连续性分布主要成分主要成分: :保护作用：保护作用： 润滑与机械保护润滑与机械保护, ,阻止细菌阻止细菌, ,抗抗H H+ +反弥散反弥散-胃腔内可溶性粘液与食物相混胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液粘液细胞囊泡内粘液H H+ + +HCOHCO3 3- -

12、减慢减慢H H+ +扩散扩散, , 形成形成pHpH阶差阶差表层表层: :糖蛋白糖蛋白次层次层: :磷脂磷脂 胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型）胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型） 胃上皮细胞之间紧密连接胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈胃上皮抗原递呈, ,免疫探及并限制潜在有害物质免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落5050万个，万个， 2-42-4日完全更新一次日完全更新一次正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察正常胃粘膜上皮层 HE染色 胃粘膜血流胃粘膜血流(Gastric (Gastric Mucosal B

13、lood Flow,Mucosal Blood Flow,GMBF),GMBF),在保护机制中处于在保护机制中处于基础地位：基础地位：GMBF)GMBF)在保护机制中处于基在保护机制中处于基础地位：础地位： Normal Mild Moderate Marked EGFEGF (Epidermal Growth Factor, (Epidermal Growth Factor,表皮生长因子表皮生长因子) )：单链多肽，生理状态：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠主要由颌下腺和十二指肠BrunnerBrunner腺分腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulcera

14、tion-associated cell (ulceration-associated cell lineage)lineage)能合成并分泌能合成并分泌EGFEGF，在局部与，在局部与EGFEGF受体结合，促进上皮修复受体结合，促进上皮修复 早期修复早期修复: :损伤后数分钟，损伤后数分钟，EGFEGF促进损伤周边促进损伤周边( (愈合带愈合带) )上皮细胞移行覆盖创面上皮细胞移行覆盖创面晚期修复晚期修复:EGF:EGF促进上皮细促进上皮细胞分裂、分化、增殖胞分裂、分化、增殖, ,完成完成再上皮化；促进某些低分化再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管

15、，转化为腺体形成小管，转化为腺体 bFGF bFGF (basic Fibroblast Growth Factor,(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放释放bFGF bFGF ，促进肉芽组织内，促进肉芽组织内新生血管生成新生血管生成TFF1遍布胃上皮遍布胃上皮TFF2远端胃上皮和十二指肠腺远端胃上皮和十二指肠腺TFF3全小肠和大肠上皮全小肠和大肠上皮1. 国外医学.药学分册，2001，28（5）：2

16、57632. 胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353自由基清除系统自由基清除系统其他防御修复因子：其他防御修复因子：巯基巯基- -氧自由基清除系统氧自由基清除系统 胃粘膜易受腔内刺激胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应激发免疫细胞炎症反应白细胞白细胞浸润浸润生成生成胃粘膜损伤胃粘膜损伤+氧自由基氧自由基其他防御修复因子其他防御修复因子: :热体克蛋白热体克蛋白(HSP)(HSP)世界华人消化杂志，2002，10（8）：969-71PPIPPI预防胃粘膜损伤预防胃粘膜损伤奥美拉唑是奥美拉唑是19871987年首次推出的质子泵抑制年首次推出的质子泵抑制剂，剂，1992

17、1992年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。 但是但是PPIPPI从从19871987年首次临床应用至今仅年首次临床应用至今仅2222年，年，一些副作用需要长期的研究才能明确；并且一些副作用需要长期的研究才能明确；并且PPIPPI能否作为能否作为NSAIDsNSAIDs治疗时的伴侣长期使用也是值得治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，商榷的。我们也认为，NSAIDsNSAIDs胃肠损害主要是粘胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病

18、人呈低胃酸甚至无胃酸甚至无酸酸状态，以抑酸为主是否合适？状态，以抑酸为主是否合适？ 前列腺素预防胃粘膜损伤前列腺素预防胃粘膜损伤部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于作用要优于H2-RA，在非甾体类抗炎药所致，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同溃疡或应激性溃疡的保护方面同PPI的效果相的效果相似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为4%，烂便或水泻发生率烂便或水泻发生率13%，并可增加子宫收缩，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此

19、该药孕妇忌用。基频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物预防胃粘膜损伤药物 。胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂（复方颠茄胶囊）斯达舒抗胆碱能铋剂胶体枸橼酸铋（丽珠得乐）果胶铋复方铝酸铋 铝及镁制剂硫糖铝 （迪先，舒可捷）铝碳酸镁(达喜，威地美) 磷酸铝 （洁胃乐）水溶性奥(麦滋林-S) 瑞巴派特（膜固思达）吉法酯 (惠加强）甘草锌依卡贝特纳（盖爽）防御因子增强剂其它：猴头菌、云母等中药铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成

20、份按层状晶格结构膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。膜屏障具有重要的细胞保护作用。 铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。变化，会干扰四环素类抗生素吸收。 铋剂铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌。而是在胃液 pH 条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促

21、进黏液的分泌，对溃疡愈合也有一定的作用，还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用。 铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分 铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状1.1.粘液粘液HCOHCO3 3- -屏障屏障 2.2.上皮层屏障上皮层屏障 3.3.胃粘膜血流胃粘膜血流 4.4.免疫炎症反应免疫炎症反应 5.5.修复重建因子修复重建因子 直接增加粘液直接增加粘液和磷脂合成分泌和磷脂合成分泌七重增强防御修复功能

22、七重增强防御修复功能更全面更全面改善胃粘膜血流改善胃粘膜血流促进上皮和促进上皮和腺体增生腺体增生抑制粘膜炎症抑制粘膜炎症和过氧化反应和过氧化反应促进促进EGF、bFGF等等生长因子表达生长因子表达诱导诱导HSP生成生成维持细胞稳定维持细胞稳定促进促进PG合成合成对对NSAIDsNSAIDs引起胃粘膜损伤的引起胃粘膜损伤的多重保护机制多重保护机制胃胃粘液粘液粘液合成粘液合成 胃粘膜血胃粘膜血流流 内源性前列腺素内源性前列腺素（）（） 胃粘膜直接损伤胃粘膜直接损伤 热休克蛋白热休克蛋白（）（）NSAIDNSAIDs s施维舒施维舒 高分子糖蛋白高分子糖蛋白中、低分子糖蛋白中、低分子糖蛋白胃腔胃腔关

23、键增加凝胶层厚度关键增加凝胶层厚度对照组对照组阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林阿司匹林施维舒施维舒 粘液量显著减少粘液量显著减少粘液量接近正常水平粘液量接近正常水平改善改善NSAIDsNSAIDs引起的胃粘液量减少引起的胃粘液量减少Ishihara. K, et al.: Digestion 59.240(1998)PGE28 0 0 ( n g /g /min.)Debas T. et al.: New Developments in Ulcer Therapy Agents. Medical Tribune, 117 (1986)( n = 6 ) p0.0 5 p0.0 1( t 检验 )0

24、2 0 04 0 06 0 0胃窦胃体对照组替普瑞酮组(200 mg/kg)吲哚美辛组 (200 mg/kg)替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛 (200 mg/kg)组* *替普瑞酮替普瑞酮诱导热休克蛋白诱导热休克蛋白热应激热应激6小时后小时后HSPs的比较的比较Supervised by: S. Sato (1st Dept of Pathology, Sapporo Medical University)不添加替普瑞酮不添加替普瑞酮添加替普瑞酮添加替普瑞酮100 m mmol/L(白、红和黄着色区显示白、红和黄着色区显示HSPs诱导诱导)替普瑞酮显著提高胃窦和替普瑞酮显著提高

25、胃窦和胃体粘膜细胞中胃体粘膜细胞中HSP70HSP70的表达的表达050100150200250300（ng/mg protein）*用药前用药后替普瑞酮组替普瑞酮组安慰剂组安慰剂组胃窦胃窦粘膜粘膜*替普瑞酮组替普瑞酮组安慰剂组安慰剂组胃体粘膜胃体粘膜*p0.05 vs GGAMeanSEn = 10 (each)HSP70SLX029#5研究研究 1 1用药前用药后用药前用药后用药前用药后替普瑞酮（施维舒施维舒）副作用少见，主要是便秘、腹泻、吐意、口渴、腹痛、腹胀，偶见肝功能障碍与黄疸。总数总数10,914的病例中，有的病例中，有52例（例（0.48%）发生）发生副作用（截止再审查结束时）。副作用（截止再审查结束时）。主要的不良反应包括：主要的不良反应包括：ALT (GPT)升高（升高（0.20%）AST (GOT)升高（升高（0.12%）皮疹（皮疹（0.06%）便秘（便秘（0.06%）可能发生的不良反应可能发生的不良反应Harvard Harvard UniversityUniversity