HIV合并HCV抗病毒治疗新进展课件.ppt

1、HIV合并HCV抗病毒治疗新进展北京武警总队第三医院肝病诊疗中心2022-4-252学习内容合并肝炎的HIV患者的抗病毒治疗1HIV“单阳伴侣”的早期抗病毒治疗22022-4-2532022-4-254 2022-4-255全球HIV、HCV传播情况HIV40millionHCV170millionHIV/HCV10million2022-4-256HIV/HCV 混合感染在美国 HIV/AIDSHIV/AIDS中中 HCVHCV的感染率的感染率10%-30% 10%-30% HCV HCV 感染的危险性：感染的危险性： 血友病血友病 90% 90% IDUs IDUs 70%-90% 70%

2、-90% MSM MSM 5%-10% 5%-10%2022-4-257HIV/HCV 混合感染在中国人群类别调查人数HCV阳性率 %吸毒者960069.8既往有偿卖血者664546.9性病门诊就诊者78210.4无偿献血人员100510.4男男同性性行为者6701.82022-4-258血液途径（血液途径（60%60%） 输血和器官移植输血和器官移植（1985199019851990） 静脉吸毒（静脉吸毒（6090% 6090% IDUsIDUs）性传播（主要是男性）（性传播（主要是男性）（20%20%） 异性恋异性恋 同性恋同性恋 多性伴多性伴母婴传播（母婴传播（025%025%，HCV/

3、HIVHCV/HIV：536%536%） 自然分娩自然分娩 剖腹产剖腹产 母乳喂养（没有报道）母乳喂养（没有报道）抗抗-HCV阳性母亲将阳性母亲将HCV传播给新传播给新生儿的危险性为生儿的危险性为2%若母亲在分娩时若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则阳性，则传播的危险性高至传播的危险性高至4%7%合并合并HIV感染时，传播的危险性增至感染时，传播的危险性增至20%HCV病毒载量高可能增加传播的危险病毒载量高可能增加传播的危险性性2022-4-259感染感染HCV的高危因素的高危因素20%10%5%55%10%IVDU 吸可卡因吸可卡因性伴是性伴是HCV感染者感染者或多性伴者或多性伴者血液透析血

4、液透析不明原因不明原因http:/www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmission modes; 20002022-4-2510HCV感染自然史Normal liverAcute infectionChronic infection (80%)Chronic hepatitisInfection resolves spontaneously (20%)Cirrhosis (20%)HCC (1-4% per year)Decompensation ( 20%)Slowly progressive(75%)Stab

5、le hepatitis (80%)Rate of disease progression(Fast)(Slow) 20 years after infection co-infection with HIV 30 years after infectionFemale sex, young ageLauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41522022-4-2511HCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间（年）合并感染进展快 2022-4-2512HIV/HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性*Macas et al. AIDS 2004.P=

6、0.032022-4-2513使用HAART 前：HCV/HIV混合感染对肝硬化进程的影响感染感染10年后肝硬化比例年后肝硬化比例 (%) 2.6%14.9%0246810121416HIV HIV +Frequency (%)P 0.01发展为肝硬化的平均时间（年）发展为肝硬化的平均时间（年）23.26.90510152025HIV HIV +Time (years)P 200CD4 200 任何病毒载量情况下任何病毒载量情况下2022-4-2518DHHS 2011：何时开始HCV治疗？先开始ART，延迟治疗HCV可以开始治疗HCVCD4+细胞计数 200/mm3 CD4+细胞计数200/

7、mm3时，可以先治疗HCVCD4+细胞计数 200/mm3时，先开始ART2022-4-2519我国2011年指南的推荐CD4 200-350/mm3 CD4350/mm3 如肝功能异常或转氨酶升高（2ULM）的患者宜在开始HAART 前先抗HCV 治疗先抗HCV 治疗2022-4-2520早期治疗HCV越早越好 在在HAARTHAART治疗之前治疗之前 对于符合治疗标准的人群，对于符合治疗标准的人群， 一旦发现应立即治疗一旦发现应立即治疗 用干扰素影响用干扰素影响CD4+T细胞细胞不用干扰素加不用干扰素加速病情发展速病情发展2022-4-2521CD4+T细胞计数是预测治疗反应最佳的指标 C

8、DCD4 4+ +T350T350抗抗HCV治疗治疗CDCD4 4+ +T TCD350CD4 4+ +T200T200 免疫抑制为主免疫抑制为主HAARTHAART治疗治疗2022-4-2522HCV Genotype：预测指标Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Graphic reproduced with permission.SVR at End of Follow-up24 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a24 wks of RBV 1000-1200 mg/da

9、y + pegIFN alfa-2a48 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a48 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a26 262841757470732946455787848183100806040200Patients (%)Advanced FibrosisMinimal FibrosisGenotype 1Genotype 2/3Genotype 1Genotype 2/32022-4-2523治疗方案 长效干扰素长效干扰素alfa-2balfa-2b（1.5ug/kg per week1.

10、5ug/kg per week） 长效干扰素长效干扰素alfa-2aalfa-2a（180ug per week180ug per week） 干扰素干扰素alfaalfa（500600500600万万U U，隔天，隔天1 1次次） 联合利巴韦林（联合利巴韦林（75kg者为者为1000mg/d，体重体重75kg者为者为1200mg/d；分次口服）；分次口服）2022-4-2524治疗名词解释 名词名词时间点时间点HCV RNA LevelRVR4 UndetectableEVR12 Undetectable (complete)下降下降 2 log EOT治疗终点治疗终点Undetectabl

11、eSVR治疗后个月治疗后个月UndetectableGhany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. 2022-4-252586%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“全程用药全程用药” (n = 245)14%(n = 63) 3%(n = 3) 12周阴性预测值高达98%，早期能够预测疗效 所有患者所有患者*(n = 453) 阴性预测值阴性预测值 = 97%* PCR 检测检测 HCV RNA 阴性或下降大等于阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答早期病毒学应答*Fried et al. NEJM, 2002,347: 975

12、-982YesNo2022-4-2526LPV/rtvATV/rtvfosAMP/rtvSQV/rtv NVP*+In selected patients合并使用利巴韦林选择TDF + FTCABC + 3TCAZT+ 3TCRaltigravirTDF + 3TC2022-4-2527利巴韦林与ARV药物之间的相互作用增加增加AZTAZT相关的贫血的发生率相关的贫血的发生率抑制抑制AZTAZT、d4Td4T的磷酸化过程，从而抑制其抗的磷酸化过程，从而抑制其抗HIVHIV的活性的活性ddI/d4TddI/d4T与与IFN/IFN/利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率会增加其线粒体毒性和

13、乳酸中毒的发生率2022-4-2528贫血的处理 利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血，利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血， 干扰素联合利巴韦林治疗的患者干扰素联合利巴韦林治疗的患者25-35%25-35%血色素低于血色素低于1111g/Lg/L 处理措施处理措施 过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。 现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变变 。2022-4-2529PIs(n=330)NNRT

14、Is(n=316)HIV-HCV 共感染单一HIV感染3-4级任何级别Raltegravir(n=218)7%20%154 17614916792126117929%41248333%19%18%282312ART药物的肝毒性Vispo et al. JAC 2010避免肝脏毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavirEFV 和Raltegravir具有良好的肝脏安全性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治疗HIV/HCV 合并感染ART用药的注意点2022-4-2530EFV对合并HBV/HCV患者的肝脏安全性肝脏不良反应发生率van Leth F et al. Lancet 2004

15、;363:12531263. 1,216例未接受治疗的患者，使用d4T+3TC作为NRTIs方案，比较EFV与NVP的疗效和安全性EFV与NVP的3-4级肝脏不良反应比较2022-4-2531 目前用于目前用于HIVHIV的一些的一些HAARTHAART方案已显示对肝方案已显示对肝脏有不良影响脏有不良影响 推荐使用推荐使用 HIVHIV混合感染混合感染HCVHCV或或HBVHBV，用蛋白酶抑制剂时，用蛋白酶抑制剂时，肝功异常是单独感染的肝功异常是单独感染的2-32-3倍，肝功升高反倍，肝功升高反映了一种免疫重建综合症，随着映了一种免疫重建综合症，随着HAARTHAART继续，继续，肝功会改善肝

16、功会改善 Raltigravir2022-4-2532HIV/HBV 合并感染增加ESLD发生率AIDSAIDS多中心人群研究多中心人群研究 4967 HBsAg-4967 HBsAg-阴性阴性MSMMSM HIV: 47% (n=2346)HIV: 47% (n=2346) 326 HBsAg-326 HBsAg-阳性阳性 HIV: 65% (n=213)HIV: 65% (n=213)HIV/HBV HIV/HBV 合并感染合并感染 与与HBVHBV单独感染相比，合并感染单独感染相比，合并感染的肝相关死亡风险增加的肝相关死亡风险增加1919倍倍 以下情况肝相关死亡率增加以下情况肝相关死亡率

17、增加 酗酒酗酒 CD4+ CD4+ 细胞计数低细胞计数低 抗病毒治疗抗病毒治疗Thio CL, et al. Lancet. 2002;360:1921-1926.* P .001肝相关死亡率（/1000患者-年）*P value is for HIV/HBV vs HBV only and HIV only.2022-4-2533治疗慢性乙肝，主要有两大类抗病毒药物干扰素干扰素核苷类药物核苷类药物2022-4-253419922008 and beyondIFN alfaADV LdT199820022005ETVPegIFN alfa-2a长长效干效干扰扰素素alfa-2bTDFClevu

18、dine2006目前只有两类抗HBV药物共种抗共种抗HBV药物被批准药物被批准2022-4-2535LdTFTC抗HBV药物 TDFADFETVLAMGenetic BarrierPotencyNo anti-HIV activity Anti-HIV activity IFN2022-4-25360-8-6-4-2HBV DNA (log10 拷贝拷贝/毫升毫升)恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦-6.9-5.4-6.5-3.6不同药物抑制病毒的能力比较(1) TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10(2)

19、Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182(3) Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16强强弱弱2022-4-2537核苷类药物的分类及其耐药特点根据化学结构 嘧啶类似物：嘧啶类似物：如拉米夫定、替比夫定等如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率高耐药发生率高 无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：如阿德福韦，如阿德福韦， 耐药发生率较低耐药发生率较低 脱氧鸟苷类似物：脱氧鸟苷类似物

20、：如恩替卡韦如恩替卡韦 耐药发生率极低耐药发生率极低2022-4-2538核苷类似物耐药数据的比较对阿德福韦的基因型耐药率对阿德福韦的基因型耐药率30311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率对拉米夫定的基因型耐药率2234655716502040608010012345耐药发生率耐药发生率 (%)Year of treatment博路定的基因型耐药率博路定的基因型耐药率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性耐药发生累积可能性(%)1%1%1

21、%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率耐药累积发生率(%)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率弹率4,54,542239123451%2022-4-2539基因屏障高的药物，耐药发生率低- 低耐药屏障的药物低耐药屏障的药物- 拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等药物，由于药物中只有中只有1 1道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突道抵抗病毒变异的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐药容易发生。破屏障，耐药容易发生。- 高耐药屏障的药物高耐药屏障的药物- 而恩替卡韦由于药物中有而恩替卡

22、韦由于药物中有3 3道抵抗病毒变异的屏障，道抵抗病毒变异的屏障，病毒难以突破这病毒难以突破这3 3道屏障的重重保护，耐药发生的机道屏障的重重保护，耐药发生的机率极低。率极低。2022-4-2540耐药基因屏障越高，耐药发生的几率越低2022-4-2541Barrier to ResistanceEASL HBV Guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Tenny DJ, et al. EASL 2009. Abstract 20. Yr0244967703812345Resistance to Study Drug (%)8040602010003111

23、8290.2 1.21.24 00171.261.2LAMADVETVLdTTDF0.52022-4-2542PegIFN alfa-2b 24 vs 48 Wks Fan X, et al. AASLD 2010. Abstract 133.EOT24 Wks After EOTPegIFN alfa-2b 1.0 g/kg/wk for 24 wksPegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk for 24 wksPegIFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk for 48 wks020406080100HBeAg Seroconversion (%)P = .00113.8

24、12.217.916.916.329.92022-4-2543TDF 或 TDF/FTC Adefovir治疗失败HBV病人1. Berg T, et al. Gastroenterology. 2010;139:1207-1217. 2. Berg T, et al. AASLD 2010. Abstract 136. 6 mos adefovir(N = 105)TDF 300 mg(n = 53)TDF/FTC 300/200 mg(n = 52)Wk 168Wk 48Wk 96Wk 24*After Wk 24, patients with detectable HBV DNA on

25、TDF could receive open-label TDF/FTC.Outcomes at Wk 1682TDFTDF/FTCHBV DNA 500351-500201-35051-200 350 200201-35062022-4-2550我们已经知道的：SMART: 早期治疗降低患者OD、非AIDS事件事件, n (/100 患者-年)延迟治疗(n = 228)立即治疗(n = 249)HR (DC/VS)95% CIPOD/死亡15 (4.8)5 (1.3)3.51.3-9.6.02OD11 (3.5)4 (1.1)3.31.0-10.3.04严重非AIDS事件12 (3.9)2

26、(0.5)7.01.6-31.4.01所有事件*21 (7.0)6 (1.6)4.21.7-10.4.002 与延迟治疗相比，立即治疗显著减少临床事件发生 风险减少5.4/100患者-年*Fatal and nonfatal OD plus serious non-AIDS events.Emery S, et al. J Infect Dis. 2008;197:1133-1144.2022-4-2551来自IAS 2011的新启示早期治疗对伴侣的影响Treat as Prevention2022-4-2552HPTN 052: HIV单阳伴侣立即 vs 延迟治疗Cohen MS, et a

27、l. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.立即ART CD4+ 细胞计数350-550 /mm3开始ART (n = 886 对)延迟ARTCD4+ 细胞计数 250 /mm3*开始ART (n = 877 对)一方HIV-感染, 性活动伴侣; 感染者CD4+ 细胞计数: 350-550 /mm3(N = 1763 对) *Based on 2 consecutive values 250 cells/mm3. 主要疗效终点：HIV病毒学传播 主要临床终点：WH

28、O 4级事件，肺结核，严重细菌感染和/或死亡DSMB recommended release of results as soon as possible following April 28, 2011, review; follow-up continues but all HIV-infected partners offered ART after release of results2022-4-2553早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96%所有传播事件: 39(立即治疗组4个，延迟治疗组35个; P .0001)HIV传播事件: 28非HIV传播或TB传播: 11P .001

29、立即治疗: 1延迟治疗: 27Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.2022-4-2554HIV传播的多因素分析变量HR95% CI治疗, 立即vs 延迟0.040.01-0.28基线CD4+, 每降低100 /mm31.241.00-1.54基线HIV-1 RNA, 每升高1 log10 copies/mL2.851.51-5.41基线安全套使用, 100% vs 350 /mm3的患者2022-4-2555随访期间的主要临床终

30、点与延迟治疗组患者比较，立即治疗组患者HIV相关临床事件减少41% 临床事件发生率00.100.150.200.25时间，年0123450.05HR: 0.6 (95% CI: 0.4-0.9; P = .01)延迟治疗(n = 65)立即治疗(n = 40)877886701700317333868532362529Grinsztejn B, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0105. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.2022-4-2556如何开展单阳伴侣的治疗？教育监督2022-4-

31、2557对患者和伴侣的教育是关键 在治疗开始前，对患者和伴侣进行有关抗病毒治疗的教育 正确地进行抗病毒治疗非常重要，只有按时按量的服药才可以保证长期的治 疗有效性 不能将自己的抗病毒药物分给别人服用，每个患者都有自己特殊的治疗方案 和治疗剂量 如果漏服，尽快补服，但不要以下次服用剂量的双倍剂量来弥补 抗病毒治疗的治疗方案包括至少3种药，漏服或擅自换药、停药都会导致治疗的失败 如果患者想停止治疗，在停止前需要咨询他们的医生2022-4-2558进行持续的监测和评估使伴侣承诺负责每日照顾患者，记录患者每日的服药情况建议和鼓励患者患者的配偶（性伴）接受HIV 检测，尽早了解他们是否也需要关怀和治疗定

32、期进行抗病毒治疗效果的监测和随访不良反应的解释和处理2022-4-2559总结 HIV合并HBV和HCV非常普遍，HBV/HCV能够加重HIV的进展，并可能影响ART疗效，对这些患者应同时考虑保护肝脏功能和治疗HIV感染 性传播已经成为我国HIV传播的主要途径，是我国全面控制HIV/AIDS的关键，最新的数据显示，早期干预能使单阳伴侣的HIV传播风险降低96%HIV/HCV合并感染增加死亡率 HIV 加重 HCV 疾病: 导致持续的HCV病毒血症 终末期肝病 (肝纤维化& 肝硬化) 肝细胞癌 加速肝纤维化进程: 20 vs 30 年 炎症加重(vs HCV alone) 肝外表现加重 HCV 加重HIV 进程: HIV抗病毒治疗药物的肝毒性 加速HIV疾病进程60Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367. Gebo KA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34:165-173. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.谢谢聆听！