侵袭性真菌感染诊治进展和病例讨论课件.ppt

1、 侵袭性真菌病侵袭性真菌病（invasive fungal diseases, IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。深部组织真菌感染。 一、侵袭性真菌病的定义一、侵袭性真菌病的定义深部组织感染（深部组织感染（系统系统性真菌病性真菌病）SFI：指侵指侵犯皮肤、皮下组织和犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可内脏的真菌感染，可局限于某个脏器，也局限于某个脏器，也可播散至其他器官。可播散至其他器官。真菌血症：真菌血症：血液真菌血液真菌培养呈阳性培养呈阳性,同时临床同时临床症状及体征符合相关症状及体征符合相关致病菌的感染致病菌的感染 。 IFD 的特点的特点

2、肺、肝、脾、脑、肾等肺、肝、脾、脑、肾等 系统性系统性全身播散全身播散 真菌败血症真菌败血症症状多严重、死亡率高达症状多严重、死亡率高达50%90% 侵袭性肺真菌病的定义侵袭性肺真菌病的定义肺真菌肺真菌病病（pulmonary mycosis）真菌引起的真菌引起的肺部疾病肺部疾病肺肺和和支支气管真气管真菌性菌性炎症炎症肺肺和和支气管支气管真菌引起真菌引起相关病变相关病变比肺真菌感染定义更严格比肺真菌感染定义更严格真菌性真菌性肺炎肺炎或或支气管炎支气管炎以炎症为以炎症为主主侵袭性肺真菌病侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis, IPM）：指真菌直接侵：指真菌直接侵犯

3、肺或支气管引犯肺或支气管引起的急、慢性感起的急、慢性感染性病理损害的染性病理损害的临床疾病。临床疾病。非寄非寄生、过敏和毒性生、过敏和毒性反应反应ABPA肉芽肿等肉芽肿等 二、临床流行病学二、临床流行病学深部真菌感染深部真菌感染是我们面临的是我们面临的 新新 的的 挑挑 战！战！近近30年年来人类来人类生活显生活显著变革著变革社会老年化社会老年化广谱抗生素广谱抗生素抗肿瘤药抗肿瘤药免疫抑制剂免疫抑制剂介入技术介入技术器官移植器官移植HIV/AIDS频繁城市改建频繁城市改建侵袭性真菌感染的病原真菌侵袭性真菌感染的病原真菌条件致病菌条件致病菌 致病性双相真菌致病性双相真菌 曲霉菌曲霉菌 霉菌组霉菌

4、组 组织胞浆菌组织胞浆菌 双相样菌双相样菌 念珠菌念珠菌 类酵母样菌类酵母样菌 球孢子菌球孢子菌 毛霉菌毛霉菌 接合菌接合菌 芽生菌芽生菌 隐球菌隐球菌 酵母菌酵母菌 马尼菲青霉马尼菲青霉 镰刀菌镰刀菌 孢子丝菌孢子丝菌 暗色真菌暗色真菌 酵母菌酵母菌 毛孢子菌毛孢子菌 枝顶孢霉枝顶孢霉浙医二院浙医二院 2006 年常见真菌检测排名年常见真菌检测排名 菌菌 名名 百分比（百分比（%） 白色念珠菌白色念珠菌 53.56% 热带念珠菌热带念珠菌 29.36% 光滑念珠菌光滑念珠菌 4.22% 曲曲 霉霉 菌菌 2.85（1.5%） 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 2.68% 克柔念珠菌克柔念珠菌 2.1

5、3% 其其 他他 5.20临床常见条件性深部真菌感染临床常见条件性深部真菌感染念珠菌病念珠菌病: 血培养阳性率血培养阳性率 5%，居第，居第 4 位位曲霉菌病曲霉菌病: 血液病血液病恶性肿瘤病人可达恶性肿瘤病人可达 30%隐球菌病隐球菌病: 在艾滋病人发病率为在艾滋病人发病率为10%20% 接合（毛霉）菌病接合（毛霉）菌病: 多见于糖尿病和烧伤病人多见于糖尿病和烧伤病人侵袭性肺部真菌感染的病原普变化侵袭性肺部真菌感染的病原普变化Chen KY,et al. Pulmonary fungal infection. Chest, 2001, 1201988 1997 对对 140 例例确诊确诊肺真

6、菌感染病例分析肺真菌感染病例分析 曲霉菌曲霉菌 57% 隐球菌隐球菌 21% 念珠菌念珠菌 14%无选择性无选择性尸体解剖中尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率侵袭性真菌感染的发生率78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 9202468曲菌曲菌念珠菌其它其它Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet ,2000;335:2076)占尸体解剖的百分比（）占尸体解剖的百分比（）54.84%1

7、2.9%3.23%3.23%9.68%19.35%国内西南医院尸解资料，国内西南医院尸解资料，(1971-2000)(1971-2000)，郝飞教授提供，郝飞教授提供隐球菌隐球菌毛霉菌毛霉菌念珠菌念珠菌其它其它曲菌曲菌北京协和医院确诊肺部真菌感染的病原学北京协和医院确诊肺部真菌感染的病原学将将20022006年诊断的年诊断的152例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组定植组定植组55例（例（36%）：）： 念珠菌肺炎念珠菌肺炎50例（例（91%），曲霉菌），曲霉菌3例（例（5%）拟诊组拟诊组35例（例（23%）：）： 念珠菌念珠菌28例（例（80%），）， 曲

8、霉菌曲霉菌3例（例（9%）临床诊断临床诊断24例（例（16%）：）：念珠菌念珠菌9例（例（38%），）， 曲霉菌曲霉菌14例（例（58）确诊确诊38例（例（25%）：）： 肺部真菌感染肺部真菌感染152例病原普再评价例病原普再评价 曹彬、蔡柏蔷等曹彬、蔡柏蔷等. 中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志 2007，30(4)：279-283念珠菌侵入途径和感染部位念珠菌侵入途径和感染部位真菌侵入途径真菌侵入途径 外伤外伤 接触接触 常驻真菌条件致病常驻真菌条件致病 医源性医源性 念珠菌和曲菌念珠菌和曲菌 IFD 的高危因素的高危因素 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用4天天念珠菌尿念珠菌尿(菌落计数

9、菌落计数105/ml)应用抗生素应用抗生素3种种念珠菌寄植念珠菌寄植 2 处处入住入住ICU 4天天全胃肠外营养全胃肠外营养(TPN) 机械通气机械通气 48小时小时粒细胞减少粒细胞减少APCHE II 评分评分10分分中央静脉插管中央静脉插管 腹腔外科手术腹腔外科手术皮质类固醇使用皮质类固醇使用免疫功能低下免疫功能低下组织损伤或坏死组织损伤或坏死化疗化疗糖尿病糖尿病放疗放疗器官移植器官移植癌症癌症（特别是血液恶性肿瘤）（特别是血液恶性肿瘤） Tortorano AM et al. J Hosp Infect. 2002;51(4):297-304侵袭性真菌感染病死率的演变侵袭性真菌感染病死率

10、的演变曲菌曲菌白念白念 侵袭性曲霉菌感染侵袭性曲霉菌感染 - 致死性的真菌感染致死性的真菌感染 死死亡亡率率Lancet 2000，355:423 EJCM infec dis,1999; 23:18-42HSCT受者曲菌病的病死率受者曲菌病的病死率0102030405060708090100CONNEALLYB.M.T. 1990DENNINGR.I.D. 1990HERTENSTEINAnn. Hemat. 1994MEYERSSem. Oncol. 1990n = 1500n = 303n = 2121n = 123死亡率关于骨髓移植患者曲霉菌感染的4项不同研究Slide: Malcol

11、m Richardson, 2002 临床真菌病原体感染的变迁特点临床真菌病原体感染的变迁特点仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌隐球菌感染比例上升隐球菌感染比例上升重症病例日益增多重症病例日益增多曲菌感染流行病学的变迁和特点曲菌感染流行病学的变迁和特点曲霉感染的比例逐年上升，曲霉感染的比例逐年上升，渐成为侵袭性真菌感染的主体渐成

12、为侵袭性真菌感染的主体确诊病例确诊病例中或中或尸解尸解中发现的中发现的侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病病侵袭性曲菌感染已成为侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染最重要的致死性真菌感染（未能诊断（未能诊断和治疗病死率和治疗病死率100%、有效药物治疗病死率仍高达、有效药物治疗病死率仍高达40%65%）同一个体内可能发生同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染（往往包含两种或两种以上的真菌感染（往往包含曲菌）曲菌）耐药菌株耐药菌株有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素B耐药）耐药） 三、三、IFD 临床表现和相关检查临床表现和相关

13、检查1.1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初期起病初期 25-33 患者患者无症状无症状 早期症状早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效， 用糖皮质激素者常无发热）用糖皮质激素者常无发热） 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程胸片表现多样、病程早期可无变化早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影结节状阴影伴或不

14、伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨高分辨 CT 检查对早期诊断很重要检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sig） 肺结节样变边缘部分新月状透亮区肺结节样变边缘部分新月状透亮区肺内结节阴影：肺内结节阴影：IPA的一个重要特征的一个重要特征235 例例 IPA 患者的患者的 CT 特征特征大结节（大结节（1cm） 221（94）日晕征日晕征 143 （60）肺实变肺实变 71 （30）大结节为肺梗塞样形态大结节为肺梗塞样形态 63 （27）空洞样病变空洞样病变 48 （20）支气管炎改变支气管炎改变 37 （16）多发小结节影（多发小结节影（

15、1cm） 25 （11）胸膜渗出液胸膜渗出液 25 （11）新月征新月征 24 （10）非特异性磨玻璃样改变非特异性磨玻璃样改变 21 （9）Greene submitted, from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.2.2.念珠菌感染的不典型临床表现念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮鹅口疮, 食道炎食道炎, 阴道炎阴道炎(危重病人危重病人)非典型的肺部侵润非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍原因不明的肝功能障碍不明原因的精

16、神或神志障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎眼内炎干咳干咳发热、皮疹和肌肉触痛发热、皮疹和肌肉触痛念珠菌与曲霉菌念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较侵袭性感染的临床表现比较 临床表现临床表现 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌发热发热多发性关节炎多发性关节炎血尿素氮血尿素氮皮肤损害皮肤损害肝损害肝损害罕见罕见窦道窦道呼吸系统呼吸系统CNS稀少稀少 3. 实验室检查实验室检查 外周血：外周血：WBC，N（50%），），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到找到霉菌孢子和菌丝有意义霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：不应有

17、真菌的标本培养阳性有意义，但要痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种次以上为同一种 真菌有一定意义真菌有一定意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊色可确诊真菌检验标本收集的要求真菌检验标本收集的要求 尿液：新鲜中段尿，离心沉淀部分进行培养尿液：新鲜中段尿，离心沉淀部分进行培养 胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝 下呼吸道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐下呼吸道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐3次次以上痰标本送

18、检和培养。经皮针吸活检技术以上痰标本送检和培养。经皮针吸活检技术 脓：不用拭子，用无菌注射器抽吸，注意收集颗粒脓：不用拭子，用无菌注射器抽吸，注意收集颗粒 骨髓：骨髓：35ml 组织：放入灭菌生理盐水中组织：放入灭菌生理盐水中 血真菌培养（每次血真菌培养（每次20ml，每日次，共天），每日次，共天）侵袭性真菌感染实验室诊断侵袭性真菌感染实验室诊断1,3-D葡聚糖测定（葡聚糖测定（ 敏感性敏感性97%、特异性、特异性 94%。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、血清、BA

19、LF、CSF 筛选筛选 IFI 有效方法有效方法有效治疗能降低血浆水平有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白 或球蛋白、标本接触纱布等或球蛋白、标本接触纱布等 曲霉细胞壁上一种多糖抗原曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染针对曲霉侵袭性感染曲霉曲霉在组织中侵袭生长时在组织中侵袭生长时 GM 释放入血、体液释放入血、体液 血清、血清、BALF、CSF、尿液等、尿液等美国美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染的诊

20、断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一血清血清GM检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表达阳性达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外）具有早期诊断价值（除尿标本外）对高危患者连续动态监测（每周对高危患者连续动态监测（每周2次）具有监测价值次）具有监测价值判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素霉素BALF 检测对检测对 IPM 的诊断意

21、义的诊断意义直接镜检发现菌丝真菌培养阳性直接镜检发现菌丝真菌培养阳性培养发现为新生隐球菌培养发现为新生隐球菌GM 哪些是诊断哪些是诊断 IPA 的微生物学依据的微生物学依据 ？合格痰液直接镜检发现菌丝并合格痰液直接镜检发现菌丝并 2 次培养曲霉属阳性次培养曲霉属阳性BALF 直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性血清标本血清标本血清标本血清标本 1-3-D 葡聚糖测定（葡聚糖测定（以上的任何一项阳性以上的任何一项阳性 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 X胸片胸片特征特征GM抗原测定抗原测定PCRKami M et al, Clin

22、 Infect Dis 2001;33:1504-12IPA 诊断中不同方法采用的时间轴诊断中不同方法采用的时间轴天天未来快速的实验室诊断未来快速的实验室诊断Slide: Malcolm Richardson, 2002临床表现无特异性？临床表现无特异性？影像学检查缺乏特征多为鉴别影像学检查缺乏特征多为鉴别诊断的配角？诊断的配角？显微镜检查显微镜检查阳性率和意义？阳性率和意义？培养培养-时间？敏感性？时间？敏感性？血清学血清学敏感性？特异性？敏感性？特异性？分子生物学分子生物学技术技术-标准化？标准化？组织学检查组织学检查-举步困难？举步困难？IFD 诊断的现状远远不能满足临床需要诊断的现状远

23、远不能满足临床需要!四、侵袭性肺真菌病诊断四、侵袭性肺真菌病诊断 目前对肺部真菌感染的诊断的认识是目前对肺部真菌感染的诊断的认识是 收集患者深部组织标本十分重要，对高度怀疑肺部收集患者深部组织标本十分重要，对高度怀疑肺部真菌感染的患者，建议行纤支镜或经皮肺穿刺活检，既真菌感染的患者，建议行纤支镜或经皮肺穿刺活检，既可获得组织学依据，又可进行真菌病原学检查。可获得组织学依据，又可进行真菌病原学检查。侵袭性真菌感染的诊断方法侵袭性真菌感染的诊断方法IPFI的诊断标准的诊断标准级别级别宿主因宿主因素素临床特临床特征征微生物微生物学学组织病理组织病理学学确诊（确诊（provenproven）临床诊断临

24、床诊断（probableprobable）拟诊（拟诊（possiblepossible）+ + _ _注：有，无，注：有，无，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）宿主因素宿主因素: (1) 中性粒细胞减少中性粒细胞减少:中中性粒细胞计数性粒细胞计数38或或4.2）鞘内注射浓度不超过鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,并与并与DXM一起缓慢注射一起缓慢注射局部用药（超声雾化等）每次局部用药（超声雾化等）每次510mg，用蒸馏水，不能，用蒸馏水，不能用生理盐水用生理盐水 多烯类脂质体制剂多烯类脂质体制剂名名 称称 商品名商品名 脂质体脂质

25、体 含量含量*两性霉素两性霉素B AmBisome 氢化大豆油氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物脂质体包裹物 PC, DS-PG两性霉素两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇硫酸胆固醇 50 %胶体分散剂胶体分散剂 Amphotec两性霉素两性霉素B NS-718 大豆油大豆油/卵磷脂卵磷脂 ?脂质纳米球脂质纳米球 (试验编号试验编号) (1:1)* 两性霉素两性霉素B在制剂中的含量在制剂中的含量PC:磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(卵磷脂卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油二硬脂

26、酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 深部（系统性）真菌病患者。深部（系统性）真菌病患者。 病情呈进行性发展病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无效者，如败或其它抗真菌药治疗无效者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌性或其它真菌）、腹血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路等真菌感染患者。腔、肺部、尿路等真菌感染患者。 因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量AmB的患的患者！者！ 但仍需注意毒性！但仍需注意毒性！脂质体（脂质体（L-AmB）适应症）适应症

27、 含脂二性霉素含脂二性霉素B制剂的推荐剂量制剂的推荐剂量二性毒素二性毒素B含脂复合体（含脂复合体（Abelcet, ABLC）5 mg/kg/day二性霉素二性霉素B硫酸胆甾醇酯（硫酸胆甾醇酯（Amphotec, ABCD）3-4 mg/kg/day二性霉素二性霉素B脂质体（脂质体（AmBisome, L-AmB）3-5 mg/kg/day 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第1代三唑类代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好对隐球菌很好克柔克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药天然耐药光滑光滑念珠菌

28、对氟康唑的敏感性呈念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性剂量依赖性对曲霉菌无效对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择氟氟 康康 唑唑 氟康唑解释标准和相应的最小抑菌浓度氟康唑解释标准和相应的最小抑菌浓度抑菌环直径抑菌环直径（mm）MIC（ug/ml）敏感（敏感（S）198剂量依赖敏感剂量依赖敏感（SDD）15-181632耐药（耐药（R）1464SSusceptible SDD=SusceptibleDose Dependent R=Re

29、sistant 多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏感感* 除两性霉素除两性霉素B，敏感性测定均依据，敏感性测定均依据NCCLS M27-A方法；两性霉素方法；两性霉素B的数据也包括使用改良的的数据也包括使用改良的M27-A方法。方法。S：敏感；：敏感；S-DD：剂量依赖性敏感；：剂量依赖性敏感；I：中度耐药；：中度耐药；R：耐药。：耐药。 根据最新血流分离株调查结果，根据最新血流分离株调查结果，10%-15%的光滑念珠菌对氟康唑耐药；的光滑念珠菌对氟康唑耐药；46%-53%光滑念珠菌分离株和光滑念珠菌分离株和31%克柔念珠菌分克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药。离株对伊曲

30、康唑耐药。 综合体外综合体外和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降。敏感性下降。念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性* *比较比较5 55. Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2004 Jan 15;38(2):161-189体外抗真菌药敏试验指导用药体外抗真菌药敏试验指导用药 MIC50要求的日剂量要求的日剂量 4g/ml 200 mg/d 4-8g/ml 200400 mg/d 8-16g/ml 400800 mg/d 16-3

31、2g/ml 800 mg/d Hopenthal et al, Diagn Microb Infect Dis, 2004, 48:153-160MIC 剂量剂量抗菌谱实用：抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对白色、热带、近平滑念珠菌最好； 对隐球菌很好；对隐球菌很好； 对光滑念珠菌剂量依赖；对光滑念珠菌剂量依赖； 对克柔耐药、对克柔耐药、对曲菌无效。对曲菌无效。可穿透血脑屏障，可透入眼球。可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长：半衰期长：30小时左右，每日用药一次。小时左右，每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药为预防和

32、治疗敏感念珠菌感染的一线用药氟康唑特点氟康唑特点 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第1 1代三唑类代三唑类抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效霉等均有效有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用，空腹吸收快，有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗粒细胞

33、减少发热患者的经验治疗IFD的预防性治疗。的预防性治疗。伊曲康唑伊曲康唑 伏伏立康唑（立康唑（Voriconazole） 具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于适用于 侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）珠菌和光滑念珠菌） 新型隐球菌病新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能

34、威胁生命的真菌感染免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染 常用抗真菌药物第常用抗真菌药物第2代三唑类代三唑类伏立康唑组织浓度是数倍的血浓度伏立康唑组织浓度是数倍的血浓度脑9 X眼5 X肾6 X肝11 X肺4-12 XCSF1.7 X心4 X脾6 X伏立康唑伏立康唑几乎所有的念珠菌敏感几乎所有的念珠菌敏感Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%1

35、00%2001年全球年全球61个研究中心个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料珠菌的研究资料(ARTEMIS研究研究)显示显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100浙医二院浙医二院 2006 年常见真菌检测排名年常见真菌检测排名 菌菌 名名 百分比（百分比（%） 白色念珠菌白色念珠菌 53.56% 热带念珠菌热带念珠菌 29.36% 光滑念珠菌光滑念珠菌 4.22% 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 2.68% 克柔念珠菌克柔念珠菌 2.13% 曲曲 霉霉 菌菌 2.85（1.5%） 其其 他他

36、 5.20 -(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。目前已进入临床研究的有目前已进入临床研究的有3种种u科赛斯（卡泊芬净）：科赛斯（卡泊芬净）：2001年上市年上市u米卡芬净（米卡芬净（Micafungin）：）： 2005年年3月上市月上市u阿尼芬净（阿尼芬净（Anidulafungin）：）： FDA审批中审批中新型抗真菌药物棘白霉素新型抗真菌药物棘白霉素卡泊芬净-作用机制作用机制新的抗真菌药物卡泊芬净新的抗真菌药物卡泊芬净FDA批准的卡泊芬净适应证：批准的卡泊芬净适应证：中性粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗中性粒细胞减少发

37、热患者的经验性抗真菌治疗念珠菌血症的治疗。念珠菌血症的治疗。食道和口腔念珠菌病。食道和口腔念珠菌病。其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的治疗治疗卡泊芬净适应证卡泊芬净适应证优势优势n毒性小毒性小n半衰期长：每日给药半衰期长：每日给药n药物相互作用少药物相互作用少n可用于肝、肾功能不全患者可用于肝、肾功能不全患者缺点缺点n只能静脉给药只能静脉给药n尿路和中枢神经系统药物浓度低尿路和中枢神经系统药物浓度低n对隐球菌无效对隐球菌无效用法用法n成人：成人：70mg/d iv qd1天天50mg/d iv qdn儿童：儿童： 50mg/m2 i

38、v qd新的抗真菌药物卡泊芬净新的抗真菌药物卡泊芬净 药药 物物 念珠菌念珠菌 曲霉菌曲霉菌 肾毒肾毒肝毒肝毒2AmBLipid两性两性氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较联合抗真菌治疗联合抗真菌治疗 可能的优点可能的优点增强抗菌活性增强抗菌活性尽快控制感染尽快控制感染拓宽抗菌谱拓宽抗菌谱防止耐药产生防止耐药产生组织分布更理想组织分布更理想减少药物毒性减少药物毒性 可能的缺点可能的缺点可出现拮抗可出现拮抗药物相互作用药物相互作用毒性增加毒性增加费用昂贵费用昂贵联合抗真菌治疗临床试验结果联合抗真菌

39、治疗临床试验结果念珠菌念珠菌隐球菌隐球菌曲霉菌曲霉菌AmB+5FCAmB协同作用协同作用AmBAmB+唑类唑类拮抗作用拮抗作用AmB拮抗作用拮抗作用AmB棘白霉素棘白霉素单药治疗单药治疗无拮抗作用无拮抗作用？尚无临床试尚无临床试验结果验结果协同作用协同作用唑类棘白霉素唑类棘白霉素单药治疗单药治疗无拮抗作用无拮抗作用？尚无临床试尚无临床试验结果验结果协同作用协同作用Cuenta E. J Antimic Therapy 2004, 54:8542. IFD 防治策略防治策略预防预防拟诊拟诊临床诊断临床诊断确诊确诊真菌感染的治疗策略真菌感染的治疗策略以中性粒细胞减少症为例以中性粒细胞减少症为例抗真

40、菌感染防治策略抗真菌感染防治策略IFD 的预防的预防一般预防一般预防 高危患者防止吸入曲霉孢子高危患者防止吸入曲霉孢子 保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑 施工施工 有有IPFI发病时应加强监测，消毒，清除感染源发病时应加强监测，消毒，清除感染源 靶向预防靶向预防 艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑预防隐球菌艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑预防隐球菌病病 异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药 实体器官移植受者可用

41、氟康唑、伊曲康唑预防真菌感染实体器官移植受者可用氟康唑、伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物（合理选择预防药物（有明显高危因素、特别是存在真菌定植者有明显高危因素、特别是存在真菌定植者） 广谱（覆盖念珠菌和曲霉）广谱（覆盖念珠菌和曲霉） 口服给药（方便且提高患者依从性）口服给药（方便且提高患者依从性） 可靠的药代动力学特征可靠的药代动力学特征IFD 的经验性治疗（经验用药、先发治疗）的经验性治疗（经验用药、先发治疗）（针对拟诊）（针对拟诊） 经验性治疗（经验性治疗（empiric therapy）亦称先发治疗（亦称先发治疗（pre-emptive therapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染

42、的迹）。有真菌感染的因素和有真菌感染的迹象。更象。更适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选择抗真菌药物。择抗真菌药物。经验治疗的重要性经验治疗的重要性 IFI诊断困难、需要时间长诊断困难、需要时间长 治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗有下列因素者常需开始经验治疗 长期、明显的中性粒细胞减少症长期、明显的中性粒细胞减少症 持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗持续地不明原因发

43、热，广谱抗生素治疗7天无效天无效 不能排除侵入性真菌感染不能排除侵入性真菌感染治疗用药治疗用药 综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗 真菌药物真菌药物（1）念珠菌在高危病人中发病率高。）念珠菌在高危病人中发病率高。（2）定殖还是侵袭性感染很难区别。）定殖还是侵袭性感染很难区别。（3）肺部真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。）肺部真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。（4）延迟治疗可明显增加死亡率。）延迟治疗可明显增加死亡率。（5）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相 对较高。对较高。积极的早期治疗积极的

44、早期治疗（针对临床诊断的治疗（针对临床诊断的治疗 ） 在高危患者开展系统性连续监测，包括每周两次胸部在高危患者开展系统性连续监测，包括每周两次胸部摄片或摄片或CT扫描，宜采集体液、分泌物或皮肤粘膜（皮肤皱扫描，宜采集体液、分泌物或皮肤粘膜（皮肤皱折、腋窝、口咽部、尿道口、会阴）拭子真菌培养，或根折、腋窝、口咽部、尿道口、会阴）拭子真菌培养，或根据条件进行真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断据条件进行真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。种类而定。4.Garey KW et al

45、. Clin Infect Dis 2006;43:25-31. 痰培养霉菌阳性痰培养霉菌阳性 复查痰培养阴性复查痰培养阴性 复查痰培养阳性复查痰培养阳性 定殖（定殖（colonization） 过路菌过路菌, 不必治疗不必治疗 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子 或菌丝阴性或菌丝阴性 或菌丝阳性或菌丝阳性 定期复查定期复查 侵袭性感染侵袭性感染 严密观察严密观察 （invasive infection） 易感因素易感因素 持续存在持续存在 正在祛除正在祛除 抗真菌治疗抗真菌治疗 抗真菌治疗抗真菌治疗 严密观察、不必治疗严密观察、不必治疗静息状态静息状态带菌者带菌者按确诊治疗（

46、针对性、目标性治疗）按确诊治疗（针对性、目标性治疗） （针对确诊）（针对确诊） 即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择参考药物抗疗。药物选择参考药物抗菌谱和有关药理学特点、菌谱和有关药理学特点、真菌种类、临床病情和患真菌种类、临床病情和患者耐受性等综合权衡后选定。者耐受性等综合权衡后选定。对于对于AIPA 尽早进行抗真菌治疗对预后十分关键尽早进行抗真菌治疗对预后十分关键 开始治疗时间开始治疗时间 10d 11d 病死率病死率 40% 90%首选首选两性霉素两性霉素B，不能耐受时可选用，不能耐受时可选用两性霉素两性霉素B脂质体脂质体或两性

47、霉素或两性霉素 B 使用使用 23 周后改为周后改为伊曲康唑伊曲康唑治疗治疗目前越来越多选用目前越来越多选用 伏立康唑伏立康唑 或或 卡泊芬净卡泊芬净危重病例联合用药：危重病例联合用药：两性霉素两性霉素B 联合联合卡泊芬净卡泊芬净或或伏立康唑伏立康唑 伏立康唑伏立康唑 联合联合卡泊芬净卡泊芬净 侵袭性曲霉菌病治疗概要侵袭性曲霉菌病治疗概要侵袭性肺及肺外曲霉病治疗指南侵袭性肺及肺外曲霉病治疗指南IDSA 伏立康唑伏立康唑 卡泊芬净卡泊芬净23周后改为周后改为 脂质两脂质两B 口服伏立康唑口服伏立康唑 伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净ERS 两两B及脂质、及脂质、伏立康唑伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬

48、净、伊曲康唑、卡泊芬净澳洲澳洲 伏立康唑伏立康唑 两两B及脂质及脂质 卡泊芬净卡泊芬净 首选药物首选药物 替代药物替代药物 首选药物首选药物 替代药物替代药物侵袭性曲霉菌病的具体治疗侵袭性曲霉菌病的具体治疗AmB 0. 81.25mg/kg/d iv AmB脂质复合物脂质复合物 45mg /kg/d iv 伊曲康唑伊曲康唑 200mg bid 2d，继以，继以 200mg qd iv14天，天， 以后口服以后口服200400mg/d伏立康唑伏立康唑 6mg/kg q12h 1天，天，iv, 4 mg/kg q12h，iv 至少用至少用7天后天后 改为改为 4 mg/kg bid po卡泊芬静卡

49、泊芬静 第一天第一天70 mg iv 然后然后50 mg/d （如中度肝功能不全减至（如中度肝功能不全减至35 mg/d iv） 用于不能耐受用于不能耐受AmB、伊曲康唑者的治疗、伊曲康唑者的治疗 所有治疗方案如果反所有治疗方案如果反应良好，应良好，23周后均可转为周后均可转为 伏立康唑口服治疗伏立康唑口服治疗侵袭性曲霉菌病抗真菌治疗的疗程侵袭性曲霉菌病抗真菌治疗的疗程根据患者基础疾病状况根据患者基础疾病状况根据患者免疫抑制状况根据患者免疫抑制状况根据患者治疗反应状况根据患者治疗反应状况根据患者危险因素去除状况根据患者危险因素去除状况曲霉菌感染的预后主要取决于宿主因素曲霉菌感染的预后主要取决于宿主因素抗真菌治疗失败的临床因素抗真菌治疗失败的临床因素给药剂量不足给药剂量不足药物吸收障碍药物吸收障碍药物间相互作用药物间相互作用患者不遵守治疗方案患者不遵守治疗方案局部感染部位处理不当局部感染部位处理不当免疫功能低下免疫功能低下