司维拉姆作用机制与循证证据ppt课件.ppt

1、司维拉姆作用机制与循证证据 SACN.SEC.15.08.1539内容概览磷结合剂是CKD患者降磷的选择司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益2目前中国透析患者的血磷达标率仅38.5%Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116. 一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在KDOQI指南范围内的患者比例为38.5%。血磷每升高1mg/dL，全因死

2、亡风险增加26%，心血管死亡风险增加50%一项单中心前瞻性纵向研究评估血磷水平与死亡风险的相关性。研究纳入CRISIS研究中的1203例非透析CKD3-5期患者（肾小球滤过率3.7mg/dL的新血透患者的生存率。不同基线血磷水平及经倾向性校正后的亚组人群的死亡风险（使用磷结合剂 vs.未使用磷结合剂）使用或未使用磷结合剂治疗的患者生存率a：治疗组包括开始血透后90天内开始治疗的患者；未治疗组包括90天内未进行任何治疗的患者c：经年龄及随访期血磷水平校正8内容概览磷结合剂是CKD患者降磷的一大选择司维拉姆独特的作用机制给患者带来获益9司维拉姆的结构碳酸司维拉姆OH+H3NHCO3 -abcm+H

3、3NNHNH碳酸司维拉姆为一种非吸收磷酸结合交联聚合体，不含钙或其它金属；含多个胺根，各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。11.诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.2.Grinfeld J, et al. Open Access J Urol. 2010 Sep 2;2:161-170.OH+H3NCl3 -abcm+H3NNHNH盐酸司维拉姆两者活性基团生物等效以碳酸根代替氯离子作为缓冲离子1998年至今2009年至今a,b=伯胺基团数（a+b=9）c=交联基团数（c=1）m=很大的数目，表示延伸的聚

4、合物网状结构10螯合剂通常为结合树脂，以交联聚合体的形式存在，拥有多个活性基团；通过控制螯合剂颗粒大小来控制其不被人体吸收Charmot D. Curr Pharm Des. 2012;18(10):1434-45.Liu S, Maheshwari R, Kiick KL. Macromolecules. 2009 Jan 13;42(1):3-13.司维拉姆是一类典型的螯合剂11司维拉姆可迅速与磷结合s. RANDY HOLMES-FARLEY, et al. URE APPL. CHEM., 1999. A36(7&8), pp. 1085-1091.一项研究体外评估盐酸司维拉姆的磷结合

5、能力。动力学研究发现，将司维拉姆加入含有24mM磷酸、pH为7.1的水溶液中，司维拉姆可迅速结合磷。30s121.诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.2.Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.3.Braunlin W, et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.4.Einarsson K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.由于胆汁酸带负电，司维拉姆还可吸附胆汁酸13碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合

6、剂，不吸收无蓄积结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲. 2013.结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制司维拉姆（多聚体）作用机制14独特的作用机制使司维拉姆具有多效性有效降磷降低血脂延缓钙化进展15碳酸司维拉姆8周内显著降低血磷水平达0.69mmol/LScreeningBaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Serum Phosphorus (mmol/L)1.41.61.82.02.22.42.62.83.0W ashoutPeriodDose TitrationPeriod

7、Placebo Sevelam er Carbonate2.522.572.461.88P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者碳酸司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗

8、的患者8周内血磷水平下降0.69mmol/L。16碳酸司维拉姆8周内显著降低LDL胆固醇水平达34%BaselineDay 15Day 29Day 43Day 57Total Cholesterol (mmol/L)3.03.23.43.63.84.04.24.4Placebo Sevelamer CarbonateBaselineDay 15Day 29Day 43Day 57LDL Cholesterol (mmol/L)1.01.21.41.61.82.02.22.4Placebo Sevelamer Carbonate4.164.294.023.512.292.262.111.41P0

9、.0001P0.0001Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用碳酸司维拉姆治疗的患者总胆固醇及LDL-c水平明显降低。17RIND研究显示司维拉姆显著延缓新透析

10、患者钙化进展达11倍Block GA, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.P=0.015一项随机研究评估新血透患者中冠脉钙化程度，并对比司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。研究共纳入129例新透析患者，随机给予司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62）治疗18个月。研究在基线、6、12和18个月使用EBCT扫描患者动脉钙化情况，并使用Agatston法进行评分。同时基线及每个月还对患者进行实验室常规检查。研究发现，同钙剂相比，司维拉姆延缓新透析患者的冠脉钙化进展。18司维拉姆独特机制给患者带来生存获益降低血脂生存获益19INDEPENDENT DI

11、ALYSIS研究发现：司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%生存率HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19)HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31)生存率心血管死亡率全因死亡率Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.一项随机、开放标签、平行组对照试验评估司维拉姆与含钙磷结合剂对心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影响。研究纳入466例新透析患者，按1:1随机给予司维拉姆（平均剂量2200mg/天）或碳酸钙（平均剂量4300mg/天）治疗24个月；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究发现，与钙剂相比，司维拉姆显著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P0.001）、全因心血管死亡（HR, 0.09; 95% CI, 0.05-0.19; P0.001）及全因死亡（HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P0.001）风险。20总结高磷血症危害大，磷结合剂管理是关键司维拉姆，独特作用机制，带来生存获益21