抗真菌药物合理应用PPT课件.ppt

1、.1.2 侵袭性真菌感染现状简介 抗真菌药物进展与分类 各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用.3 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达因之一，念珠菌病病死率达40%40%，侵袭性曲霉病病死率，侵袭性曲霉病病死率达达50%50%以上以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞, ,抗真菌药抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用; ;此外此外, ,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，

2、因此不良反应较多，毒性较大疗程长，因此不良反应较多，毒性较大, ,成为临床应用成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的掌握各类抗真菌药的PK/PDPK/PD特点和不良反应，对特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。至关重要。 .4真菌感染的危险因素 广谱强效抗生素应用广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗癌症患者放疗、化疗 留置留置V V导管、导尿管、脑室引流管导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人烧伤病人 器官移植患者器官移植患者 糖尿病患者糖尿病

3、患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多艾滋病等免疫缺陷患者增多.5 因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？ ） 新的抗真菌药物.6屏障破坏屏障破坏 念珠菌属念珠菌属 曲霉曲霉 (肺移植肺移植)暴露暴露 地方性真菌病地方性真菌病 曲霉曲霉 及其他霉菌及其他霉菌遗传遗传? 念珠菌念珠菌 曲霉曲霉.定量或定性定量或定性中性粒细胞功能障碍中性粒细胞功能障碍 念珠菌属念珠菌属 曲霉曲霉 及其他霉菌及其他霉菌细胞介导免疫缺陷细胞介导免疫缺陷 隐球菌隐球菌

4、 地方性真菌病地方性真菌病代谢代谢 念珠菌念珠菌毛霉菌病毛霉菌病（高血糖）（高血糖） 曲霉曲霉 (铁过载铁过载).7Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9.病原体菌株数 (n %)白色念珠菌白色念珠菌58 (58)热带念珠菌热带念珠菌17 (17)光滑念珠菌光滑念珠菌 15 (15)近平滑念珠菌近平滑念珠菌 3 (3)曲霉曲霉3 (3)其他或未分型其他或未分型4 (4) 318名败血症患者中，名败血症患者中，90名名 (28.3%)发生侵袭性真菌感染发生侵袭性真菌感染 (n=100 培养阳培养阳性性) 真菌感染导致真菌感染导致ICU时间延长时间延长3倍倍 (P0.00

5、01);住院费用住院费用2倍倍 (P=0.001);死亡率上升死亡率上升 (67.8 vs. 41.2 %, P64 ug/ml64 ug/ml 新型隐球菌新型隐球菌3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml.43 剂量与血浓度关系剂量与血浓度关系单次单次400mg Cmax6.72ug/ml (Range:4.12-8.08ug/ml)单次单次400mg400mg滴注滴注2hr2hr（因氟康唑最大滴速（因氟康唑最大滴速 200mg/200mg/小时）小时）5-105-10天达稳态血浓，如首日天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态

6、在第二天即接近稳态AUCAUCu口服口服100mg100mg混悬剂混悬剂 AUCAUC为为105mg/L/hr105mg/L/hru200mg200mg栓剂栓剂 AUCAUC为为151mg/L/hr151mg/L/hru2222个老人单次口服个老人单次口服50mg AUC50mg AUC为为76.476.4 20.3ug/ml/hr 氟康唑药效学特点氟康唑药效学特点.44 平均血清浓度和平均血清浓度和T TMICMIC时间无评定效应意义时间无评定效应意义500500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当2424小时小时AUC/MICAUC/MIC25 25 有效率

7、有效率90%，反之反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%临床临床IFI治疗中治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比比例存活组为例存活组为13.3 10.5、非存活组为、非存活组为7.0 8.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例仅见倾向性比例仅见倾向性四个研究四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为，临床有效率为70%。而当。而当AUC/MIC 25时，时，仅有仅有47%氟康唑血浓与效应关系氟康唑血浓与效应关系 .45 现资料不多现资料不多3

8、939例例IFI IFI 剂量为剂量为800-2000mg/800-2000mg/日日 共有共有11/3911/39出现出现ADR ADR 情况如下：情况如下：u8例肝功能异常例肝功能异常u2例消化道反应例消化道反应u1例多形性红斑例多形性红斑3列剂量列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达员稳态血浓度高达91.8mg/l 氟康唑氟康唑 血浓与不良反应关系血浓与不良反应关系.46 血浓测定方法众多，血浓测定方法众多，HPLCHPLC、GCGC和生物分析法，但非和生物分析法，但非常规应用常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、借助其动力学参数及剂

9、量、血浓、AUC数据接前述数据接前述药效学要求计算与选用剂量药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度结论：不支持常规检测氟康唑血浓度 氟康唑血浓鉴定临床意义氟康唑血浓鉴定临床意义.47AntifungalseffectPAE PK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M 255-FCStatic/? +/-TimeTM25-50AmBFungicidal+ConC/M Ech CandidaFungicidal+ConC/M aspergillusFugistat

10、ic+/-Con/time3-10.48PK/PDPK/PD分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且T1/2T1/2和和PAEPAE较长药物较长药物抗真菌作用与抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关最为相关氟康唑：氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关，与抗真菌疗效最为相关， AUICAUIC20202525时疗效最佳。时疗效最佳。吡咯类（吡咯类（azole derivativeazole derivative） .49l 口服口服100mg,AUC 105-151 mg/L/h

11、r100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或或 105-151 ug/ml/hr105-151 ug/ml/hr 如为如为200mg,200mg,则可达则可达210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr 如为如为400mg,400mg,则可达则可达420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hrl 当当MICMIC8ug/ml时时 200mg200mg剂量时剂量时, AUC/MIC, AUC/MIC比值可达比值可达26-3826-38l 当当MICMIC=16ug/ml时时 200mg200mg剂量时剂量时, AUC/MIC, AUC/MIC比值可达比值

12、可达 13-1913-19 400mg 400mg剂量时剂量时, AUC/MIC, AUC/MIC比值可达比值可达 26-3826-38l 当当MIC=32ug/mlMIC=32ug/ml 400mg 400mg剂量时剂量时, AUC/MIC, AUC/MIC比值可达比值可达 13-18.9313-18.93.50从从PKPK与与PDPD研究知研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日

13、如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日剂加倍后再持续使用每日400mg400mg维持治疗维持治疗.51氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天为第一天400400毫克，随后每天毫克，随后每天200200毫克根据临床疗效，毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到每日剂量可增加到400400毫克。疗程根据临床治疗反应毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6 68 8周周 可口服给药。也可以以不超过可口服给药。也可以以不超过1010毫升分钟的速度静

14、毫升分钟的速度静脉滴注，脉滴注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化钠溶液配制而成（每瓶氯化钠溶液配制而成（每瓶200200毫克毫克100100毫升）毫升）.52 剂型剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。显著。1616例服用伊曲康唑例服用伊曲康唑400-600mg/400-600mg/日，稳态伊曲日，稳态伊曲康唑血浓度差异达康唑血浓度差异达1515倍倍 伊曲康唑伊曲康唑

15、概述概述.53 吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布分布蛋白结合率：蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍倍Vd 11L/Kg代谢代谢经经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过肝内广泛代谢，代谢物超过30种种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点.54 消除半衰

16、期消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为2121和和12hr12hr多剂达稳态后长达多剂达稳态后长达35-64hr35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr27-56hr血腹透均不能清除本品血腹透均不能清除本品 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点.55 剂量、剂型和血浓剂量、剂型和血浓胶囊剂胶囊剂溶液剂溶液剂200mg q12 7天天0.74ug/ml1.3ug/ml峰浓度峰浓度100mg/qd0.5ug/ml200mg/qd1.1ug/ml最高峰浓最高峰浓20

17、0mg/bid2ug/ml 伊曲康唑伊曲康唑-药动学特点药动学特点.56 由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率，可降低感染发生率测定方法以测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比（生物法可比HPLC法高出法高出2-10倍）倍） 伊曲康唑伊曲康唑-

18、血浓测定临床意义血浓测定临床意义.57 伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。 在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。 伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。 .5858缺点缺点药物药物抗菌谱抗菌谱唑类唑类核苷类似物核苷类似物多烯类多烯类Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162; Sporanox (Itraconazole) Injection Prescribing Information; .59参考文献：

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