制剂研发与申报-ppt课件.ppt

1、制剂研发与申报 ppt课件 药品注册管理办法药品注册管理办法 第十二条第十二条新药申请，是指未曾新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注在中国境内上市销售的药品的注册申请。册申请。 对已上市药品对已上市药品改变剂型、改改变剂型、改变给药途径变给药途径、增加新适应症的药、增加新适应症的药品注册品注册按照新药申请的程序申报。按照新药申请的程序申报。 药品注册管理办法药品注册管理办法 药品注册管理办法药品注册管理办法 附件附件1 1 n中药、天然药物制剂中药、天然药物制剂应当提供处方应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对或生产、使

2、用情况的综述，以及对该品种该品种创新性、可行性、剂型的合创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性理性和临床使用的必要性等的分析，等的分析，包括和已有国家标准的包括和已有国家标准的同类品种的同类品种的比较比较 1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：2.2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。的制剂。3.3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：售的药品：4.4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用（或者金属元素），但不改变

3、其药理作用的原料药及其制剂。的原料药及其制剂。5.5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。改变给药途径的制剂。6.6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。化药化药 1.1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。质中提取的有效成份及其制剂。2.2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物未在

4、国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。质中提取的有效部位及其制剂。6.6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。的制剂。8.8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。剂。9.9.仿制药。仿制药。中药中药 n特殊制剂特殊制剂 - - 申报主体：申报主体：企业、研究单位企业、研究单位 - - 新药证书：新药证书：靶向制剂、缓释制剂等靶向制剂、缓释制剂等 - - 监测期：监测期：特殊剂型特

5、殊剂型- 3- 3年年 鼓励创新鼓励创新政策政策 引导引导 一般制剂一般制剂n申报主体：申报主体：生产企业生产企业 n新药证书、监测期：新药证书、监测期：无无n延长审评时限：延长审评时限：160160日日n采用新技术：采用新技术：提高质量、安全提高质量、安全n与原剂型比：与原剂型比：明显的临床优势明显的临床优势避免简单重复避免简单重复政策政策 引导引导 立立题题依依据据必要性必要性顺应性顺应性科学性科学性审评重点审评重点 重点介绍重点介绍完全创新完全创新 择宜择宜 创新性风险创新性风险 涉及环节多涉及环节多 早期早期PK/PDPK/PD 多条路探索多条路探索 制剂选择原则制剂选择原则 理化特性

6、理化特性 疾病需求疾病需求 有效安全有效安全 顺应性佳顺应性佳 难易程度难易程度完全创新完全创新 范范 例例nFDA 2006FDA 2006年批准植物药年批准植物药VeregenVeregen 19061906年颁布药品法后首个上市年颁布药品法后首个上市局部治疗局部治疗 外用植物药外用植物药软膏软膏 n用于用于1818岁及以上年龄、免疫力正常岁及以上年龄、免疫力正常并患并患有外生殖器和肛周尖锐湿疣有外生殖器和肛周尖锐湿疣n主要有效成分：绿茶叶水提物（主要有效成分：绿茶叶水提物（15%15%），），一种儿茶素类一种儿茶素类- - 占总有效成分的占总有效成分的85-95%85-95%（重量），其

7、他为绿茶组分的混合物。（重量），其他为绿茶组分的混合物。 1.1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）

8、新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。未批准的新适应症。化药化药 n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明5.5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。6.6.对于临床预期连续用药对于临床预期连续用药6 6个月以上（含个月以上（含6 6个月）或个月）或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物，治疗慢性复发性疾

9、病而需经常间歇使用的药物，均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料：致癌试验或文献资料： （1 1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的；结构相似的； （2 2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的；某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的； （3 3）致突变试验结果为阳性的。）致突变试验结果为阳性的。化药化药 化学药品注

10、册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明7.7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药，应当报送药物具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依赖性试验资料。依赖性试验资料。8.8.属注册分类属注册分类1 1的，一般应在重复给药毒性的，一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。试验过程中进行毒代动力学研究。化药化药 n化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四

11、、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 n10.10.属注册分类属注册分类1 1中中“由已上市销售的多组份药由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含，如其组份中不含本说明本说明6 6所述物质，可以免报资料项目所述物质，可以免报资料项目23232525。n11.11.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，应当报，应当报送资料项目送资料项目2222。n12.12.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，一般应，一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如提供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重复给药

12、毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶重复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料项目器官也未改变，可不提供资料项目2727。n13.13.属注册分类属注册分类1 1中中“新的复方制剂新的复方制剂”，如其动，如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可物药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免报资料项目免报资料项目23232525。化药化药n 化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求 附件附件2 2：四、申报资料项目表及说明：四、申报资料项目表及说明 14.14.属注册分类属注册分类2 2的，其药理毒理研究所采用的给药的，其药理毒理研究所采用的给药途径应当

13、与临床拟用途径一致。一般情况下应当途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和提供与原途径比较的药代动力学试验和/ /或相关或相关的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和的毒理研究资料（如重复给药毒性试验和/ /或局或局部毒性试验）。部毒性试验）。17.17.局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目料外，应当报送资料项目2121，必要时应当进行局，必要时应当进行局部吸收试验。部吸收试验。18.18.对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较对于存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、

14、控释制剂，一般小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。单次给药的动物药代动力学研究资料。化药化药 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+ + 18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ + 19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+ + 20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料

15、。 + + 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。+ + 24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。+ + 25 25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 + + 2727、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ + 21 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究

16、和文献资料。 * * 22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。 * * 26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 * * 化药化药 n注册分类注册分类1 1 未在国内上市销售的从植物、动物、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其一成份及

17、其制剂，其单一成份的含量应当单一成份的含量应当占总提取物的占总提取物的90%90%以上以上。 药理、毒理要求同化学药品药理、毒理要求同化学药品中药中药 制剂选择原则制剂选择原则- 比较不同制剂比较不同制剂/ /剂型（剂型（PKPK）优势）优势 肠道内肠道内 肠道外肠道外- -血管内、肌内、外用血管内、肌内、外用 - 根据目标确定制剂根据目标确定制剂/ /剂型剂型 疾病特点与需求疾病特点与需求 - - 人群、部位人群、部位 - - 缓急、轻重缓急、轻重 - - 长、短长、短 - - 安全、有效安全、有效完全创新完全创新 原则原则 研究用药研究用药 制剂？原料药？制剂？原料药？n尽量使用接近临床使

18、用的药物尽量使用接近临床使用的药物n尽量为后续制剂研究提供空间尽量为后续制剂研究提供空间 原则原则 -须使用制剂进行研究的须使用制剂进行研究的（同时考察（同时考察原料药）原料药）n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响征可产生明显影响 - 原料药须在某辅料原料药须在某辅料/溶酶中溶解溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型含特殊辅料的特殊剂型 原则原则 - - 可用原料药进行研究的可用原料药进行研究的n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药制剂中使用的辅料或溶酶对原

19、料药的吸收特征不产生明显影响的吸收特征不产生明显影响 - - 口服制剂（无特殊辅料）口服制剂（无特殊辅料） - - 无特殊辅料无特殊辅料/ /溶酶的注射制剂溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解）（通常水或生理盐水可溶解） - - 无特殊辅料无特殊辅料/ /赋形剂的外用制剂赋形剂的外用制剂n制剂无特殊辅料制剂无特殊辅料 水、生理盐水水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶淀粉、阿拉伯胶n 含特殊辅料或载体含特殊辅料或载体 - -环糊精、纳米载体环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 创新制剂申报问题浅析创新制剂申报问题浅析 创新制剂创新制剂 适应证：肿瘤适应证：肿瘤 制剂选择

20、：局部注射制剂选择：局部注射 疾病特点？疾病特点？ 临床治则？临床治则？ 潜在隐患？潜在隐患？ 拟开发一类创新制剂拟开发一类创新制剂 适应证：慢性全身性疾病适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂制剂选择：外用制剂 安全安全 疗效疗效 ？ 研发重点：研发重点： 制剂优势制剂优势- - 吸收程度？吸收程度？ - - 已有药物背景已有药物背景 - - 本药物优势？本药物优势？ 一类创新制剂一类创新制剂 适应证：急症适应证：急症 制剂选择：注射剂制剂选择：注射剂 安全性：安全性： 临床可接受性：安全窗窄临床可接受性：安全窗窄 靶器官靶器官- - 肾脏等肾脏等 评价评价 - - 安全安全 ？途径途径

21、/制剂创新制剂创新 途径与有效性途径与有效性 n 给药途径对给药途径对ADMEADME的可能影响的可能影响? ? - - 药效影响？药效影响？ 硫酸镁硫酸镁 口服口服- - 导泻导泻 静注静注- - 镇静镇静 途径与安全性途径与安全性 n硫酸庆大霉素不同给药途径比较硫酸庆大霉素不同给药途径比较 - - 致耳毒性、发生率致耳毒性、发生率 8383例静滴和例静滴和7777例肌注例肌注- - 常规剂量常规剂量 随访期间随访期间- 肌注比静滴听力损害严重（高频区）肌注比静滴听力损害严重（高频区） 夜间给药听力损伤的可能性更大夜间给药听力损伤的可能性更大 n 亚硝胺亚硝胺: :途径不同途径不同 诱发的肿

22、瘤部位不同诱发的肿瘤部位不同 制剂选择原则制剂选择原则 理化特性理化特性 疾病需求疾病需求 比较优势比较优势 顺应性佳顺应性佳 改变给药途径且尚未在国内外上市销售改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。的制剂。 药理毒理研究给药途径应与临床拟用途药理毒理研究给药途径应与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径径一致。一般情况下应当提供与原途径比较比较的的药代药代动力学试验和动力学试验和/ /或相关的或相关的毒毒理理研究资料（如研究资料（如重复给药重复给药毒性试验和毒性试验和/ /或或局部局部毒性试验）。毒性试验）。 化药化药2 2类类 1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综

23、述。+ + 17 17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。+ + 18 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ + 19 19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。+ + 20 20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。+ + 23 23、致突变试验资料及文献资料。、致突变试验资料及文献资料。 + + ？ 24 24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。 + + ？ 2525、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。 + + ？ 27 27、动物药代动

24、力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ + 2121、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * * 22 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。验资料及文献资料。 * * 26 26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。 *

25、 * 化药化药2 2类类 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知求的通知 国食药监注20087号 附件：附件：1 1化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试行） 一、化学药品注射剂一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性剂型的必要性、合理性（二）注射剂不同剂型（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则选择合理性的评价原则 二、化学药品注射剂二、化学药品注射剂规格的合理性、必要性规格的合理性、必要性（一）未在国

26、内外上市的药物（一）未在国内外上市的药物规格确定的一般原则规格确定的一般原则 （二）在国外和（二）在国外和/ /或国内已上市药物或国内已上市药物规格确定的一规格确定的一般原则般原则 化学药品注射剂非临床化学药品注射剂非临床 安全性评价的技术要求安全性评价的技术要求n注射剂由于暴露量和绝对生物利用度高，注射剂由于暴露量和绝对生物利用度高，安全风险相对较大。在剂型选择的安全风险相对较大。在剂型选择的必要必要性与合理性性与合理性得以满足的前提下，其得以满足的前提下，其安全安全性评价是非临床评价的重点性评价是非临床评价的重点。 化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技

27、术要求 （二）由其他给药途径改为注射途径（二）由其他给药途径改为注射途径 由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产由于药物暴露、组织分布的改变或新的代谢产物和物和/ /或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。或杂质的产生，可能带来新的安全性担忧。 在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力在原给药途径下的有效性、安全性和药代动力学特征明确的前提下，学特征明确的前提下，首先应进行注射给药与原给首先应进行注射给药与原给药途径药途径比较药代比较药代研究，根据研究，根据药代特征变化药代特征变化，结合原，结合原给药途径已有的给药途径已有的安全安全性信息，合理设计与原给药途性信息，合理设计与原给药途径径比较毒

28、理比较毒理试验试验 改变给药途径的优势改变给药途径的优势 例如：例如： - - 生物利用度（提高疗效）生物利用度（提高疗效） （首过效应）（首过效应） - - 安全性范围（安全性范围（PKPK优化）优化） - - 临床顺应性临床顺应性 化药化药2类类立题依据FDAFDA在在 20082008年年9 9月批准了全球第一种经月批准了全球第一种经皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的皮吸收的治疗化疗引起的恶心呕吐的 5-HT-3 5-HT-3受体阻断剂受体阻断剂格拉司琼格拉司琼 IV IV、POPO 外用外用 贴片贴片- - 一贴可连续一贴可连续5 5天，附着在皮肤表天，附着在皮肤表面连续释放，减轻恶心、

29、呕吐等症状面连续释放，减轻恶心、呕吐等症状 可可借借鉴鉴的的经经验验 研究思路可分步研究思路可分步 比较生物利用度或药动学比较生物利用度或药动学 分析两者的差异分析两者的差异 药理、毒理研究药理、毒理研究 化药化药2 2类类 研究分析：研究分析： 药动学药动学/ /生物利用度无明显差异生物利用度无明显差异 基本代谢特征一致基本代谢特征一致 减免药效或比较研究？减免药效或比较研究？ 毒理搭桥研究毒理搭桥研究 敏感动物的重复给药毒性试验？敏感动物的重复给药毒性试验？ 化药化药2 2类类 研究分析研究分析 生物利用度或药动学有差异生物利用度或药动学有差异 全面的药理、毒理研究全面的药理、毒理研究 化

30、药化药2 2类类 化药化药2 2类申报问题浅析类申报问题浅析 疾疾病病特特点点 口服口服注射液注射液 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 n潜在：潜在：光毒性光毒性 n文献：文献：光不稳定较口服高光不稳定较口服高20倍，易产倍，易产生降解产物（结构生降解产物（结构/ /毒性不清）毒性不清）n国内临床：国内临床：口服已发现光毒性口服已发现光毒性n生物利用度：生物利用度：口服口服BA 90 %BA 90 %n同类药物：同类药物：已有更安全的注射液已有更安全的注射液 药药物物特特点点 口服口服 技技术术支支持持 临临床床顺顺应应性性 片剂片剂 注射剂注射剂 - - 长期用药长期用药 - - 给药途径给药途径 长期

31、静脉给药长期静脉给药 - - 药理毒理：无特点药理毒理：无特点 - - 临床：有更安全的同类药临床：有更安全的同类药临临床床顺顺应应性性可可借借鉴鉴的的经经验验 中药中药7 7类申报问题浅析类申报问题浅析 7.7.改变国内已上市销售中药、天然药物改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。给药途径的制剂。n可能的获益？可能的获益？ - - 药物理化性质药物理化性质 - - 生物利用度生物利用度 - - 安全性安全性中药分类中药分类7 7 要求与新的中药、天然药物注射剂相同要求与新的中药、天然药物注射剂相同 -有效成份有效成份: :全面研究其药代动力学参数全面研究其药代动力学参数-多成份多成

32、份: : 探索药代动力学特征探索药代动力学特征 n与原给药途径的与原给药途径的比较研究比较研究n与同类注射剂的与同类注射剂的比较比较 - -主要药效学主要药效学 - -药代动力学（纯度高的）药代动力学（纯度高的） - -毒理试验毒理试验中药分类中药分类7 7研究侧重研究侧重 优势？优势？疾疾病病特特点点 疾疾病病特特点点 注射液注射液 口服口服n药物性质：药物性质：水不溶水不溶n口服吸收：口服吸收：生物利用度低生物利用度低n试验：试验：未提供相关的动物比较试验未提供相关的动物比较试验 未提供与注射液比较生物利用度未提供与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价结论：无法对本品进行评价 比比

33、较较优优势势 单味药片剂单味药片剂 注射液注射液n试验设计试验设计 - - 未提供与口服途径对比的药效学研究未提供与口服途径对比的药效学研究 - - 未提供与口服途径对比的药代研究未提供与口服途径对比的药代研究n合理性和必要性合理性和必要性? ?n药效和毒理均未设口服给药途径对照组药效和毒理均未设口服给药途径对照组n静脉注射药效和安全优势或特点静脉注射药效和安全优势或特点? ?n安全试验：未进行安全试验：未进行PKPK探索研究探索研究1.1. 三致试验三致试验技技术术支支持持 注射剂注射剂 喷雾剂喷雾剂 n适应证：抗病毒适应证：抗病毒n用量远低于原制剂剂量用量远低于原制剂剂量n药效学：较高剂量

34、才有效药效学：较高剂量才有效n急毒和刺激性：急毒和刺激性：毒性明显毒性明显n过敏试验：类过敏试验：类过敏过敏反应反应n聚山梨酯聚山梨酯8080量大量大- - 黏膜毒性？黏膜毒性？n注射剂：注射剂：临床临床ADRADR报道较多报道较多 n有效性、安全性支持？有效性、安全性支持？综综合合评评价价 制剂选择原则制剂选择原则 疾病需求疾病需求 比较优势比较优势 顺应性佳顺应性佳 化药化药5 5类申报问题浅析类申报问题浅析5.5.改变国内已上市销售药品的剂型改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。但不改变给药途径的制剂。1616、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。+ + 化药化

35、药 化药化药5 5类类 n动物药代动物药代 缓、控释制剂：明显缓、控释制剂：明显安全性担忧安全性担忧（如安全范围较小、给药剂量明显增加）（如安全范围较小、给药剂量明显增加） 提供与已上市提供与已上市缓控释制剂缓控释制剂或或常释制剂常释制剂比较的单次比较的单次给药研究给药研究化药化药5 5类类n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求（四）特殊注射制剂的安全性评价（四）特殊注射制剂的安全性评价脂质体、微球、微乳脂质体、微球、微乳等制剂特性可能导致其与普通注射剂型相比，主药的吸收、组织分布、消除等药代动力学发生改变药代动力学发生改变，从而带来毒性性质和程度的

36、变化。 在普通注射剂型的基础上研制普通注射剂型的基础上研制特殊剂型特殊剂型时，首先应进行二者的比较药代比较药代，根据结果根据结果确定进一步的确定进一步的毒理研究毒理研究。 n特殊制剂研究特殊制剂研究 - - 药理、毒理药理、毒理 比较比较 - - 代谢特征代谢特征 - - 疗效特点疗效特点 - - 毒性差别毒性差别 - - 特殊辅料对照特殊辅料对照 - - 阴性对照组阴性对照组 n化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求化学药品注射剂非临床安全性评价的技术要求 新开发的新开发的注射剂辅料注射剂辅料、由其他给药途径药物辅料改、由其他给药途径药物辅料改为注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等为

37、注射用辅料、注射剂辅料的用量超过常用范围等情况，除应情况，除应针对制剂进行相应的毒理研究针对制剂进行相应的毒理研究外，尚应外，尚应通过辅料的通过辅料的相关毒理研究相关毒理研究获取信息。获取信息。 特殊安全试验关注点：特殊安全试验关注点：血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血血管刺激性、肌肉刺激性、过敏、溶血 关注：关注：浓度浓度是否不低于临床拟用浓度是否不低于临床拟用浓度 给药次数、容积、速度等给药次数、容积、速度等 重视：刺激性试验的重视：刺激性试验的病理组织学病理组织学 过敏试验阳性对照过敏试验阳性对照组试验结果组试验结果 出现阳性结果：采用已上市的同类药物对比出现阳性结果：采用已上市的同类药

38、物对比中国药典中国药典二部附录二部附录I“I“制剂通则制剂通则”中规定中规定 “ “分散片中的药物应是难溶性的分散片中的药物应是难溶性的” ” 。n硫酸硫酸XXX XXX 分散片：分散片：本品在水中易溶，不宜设本品在水中易溶，不宜设计为分散片。现有研究未证明与其片剂相比计为分散片。现有研究未证明与其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势优势n复方复方XXXXXX分散片：分散片：A A药水中溶解、药水中溶解、B B药水中微溶，药水中微溶，设计为分散片欠合理。设计为分散片欠合理。 且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势且分散片与普通片、胶囊比较无临床

39、优势 中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录I“I“制剂通则制剂通则”规定规定“泡腾片中的药物应是易溶性的泡腾片中的药物应是易溶性的”。n硝酸硝酸XXXXXX泡腾片泡腾片 硝酸硝酸XXXXXX在水中不溶在水中不溶 不适合设计为泡腾片不适合设计为泡腾片 XXXX XXXX 颗粒剂颗粒剂 改剂型改剂型 + + 增加儿童使用增加儿童使用国外国外：儿童：已引起多起严重儿童：已引起多起严重ADRADR正进行危险正进行危险/ /效益评估效益评估 欧盟规定欧盟规定1222片。片。 改为泡腾制剂应重点改为泡腾制剂应重点考察辅料对药物成考察辅料对药物成分的影响，分的影响，如含有酸碱性条件下不稳

40、定如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成泡腾制剂。的成分，不宜制成泡腾制剂。 XXXXXX片片- - 颗粒颗粒 处方含朱砂处方含朱砂n儿科用药关注儿科用药关注：器官发育、代谢、排泄：器官发育、代谢、排泄 n考虑历史的问题：安全评价的科学性考虑历史的问题：安全评价的科学性 无详细的试验数据无详细的试验数据选选题题考考虑虑择择优优意意识识 片片- - 肠溶片肠溶片 治疗感冒治疗感冒n 临床经验方，常用的汤剂临床经验方，常用的汤剂n 申请肠溶胶囊申请肠溶胶囊 - - 剂型合理性未进行充分研究剂型合理性未进行充分研究 - - 药效学试验药效学试验未充分说明肠溶未充分说明肠溶 胶囊选择的合理性胶囊选择

41、的合理性技技术术支支持持n丸丸- -咀嚼片：咀嚼片：6 6片片/ /次，次，1.55g/1.55g/片，片，9g9g/ /次次 n片片- -胶囊：胶囊：2/2/日日- 3/- 3/日；服用日；服用 9 9粒粒/ /次次n片剂片剂- -滴丸：滴丸：3 36 6片片/ /次，次，1 12g/2g/次次 55mg/ 55mg/粒重，粒重，5.8g5.8g（约（约105105粒）粒）/ /每袋每袋 1 12 2袋袋/ /次次（5.85.811.6g11.6g） 规格应在说明书用法用量范围内规格应在说明书用法用量范围内n改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品- -

42、最大规格不应最大规格不应成人单次最大剂量成人单次最大剂量- - 最小规格不应最小规格不应最小使用剂量最小使用剂量-动态了解目前临床使用规格的改变动态了解目前临床使用规格的改变小容量：小容量：1 1、2 2、5 5、1010、20ml20ml大容量：大容量：5050、100100、250250、500ml500mln新增规格应说明其合理性新增规格应说明其合理性- - 浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用 的安全性和有效性。的安全性和有效性。- - 涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安 全性和有效性的系统评价。

43、全性和有效性的系统评价。规规格格要要求求 与原剂型比有明显的药学优势与原剂型比有明显的药学优势n理化优势理化优势 溶解度、稳定性溶解度、稳定性n采用新技术采用新技术 提高药品质量提高药品质量 降低生产成本降低生产成本 立立题题成成立立 ？ 与原剂型比有明显的临床优势与原剂型比有明显的临床优势- - 疾病需求疾病需求 急症：迅速起效急症：迅速起效 大出血、休克、中毒大出血、休克、中毒 - - 原剂型不能满足临床需求原剂型不能满足临床需求 安全问题安全问题 生物利用度问题生物利用度问题 起效快慢起效快慢 首过效应首过效应- - 临床顺应性差临床顺应性差 立立题题成成立立 ？ 一般原则一般原则 能口服不注射能口服不注射 能肌注不静脉能肌注不静脉 能外用不体内能外用不体内 能能1 1 次不次不2 2 次次 能能1 1 片不片不 2 2片片 生产批件生产批件新药证书新药证书临床批件临床批件 laura407sina .comlaura407sina .com