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1、 原发免疫性血小板减少症原发免疫性血小板减少症 规范化诊治规范化诊治 （Primary Immune Thrombocytopenic, ITP）曾雁玲曾雁玲 ITPITP是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续是一种免疫介导的血小板减少综合征，出现持续 性血小板减少性血小板减少 1 1 约占出血性疾病总数的约占出血性疾病总数的3030 2 2 成人发病率约为成人发病率约为5 510/1010/10万万/ /年年 3 3 育龄期女性发病率育龄期女性发病率男性男性 4 604 60岁以上是高发群体岁以上是高发群体 5 5 皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄而增加。皮肤粘膜出血为主，出血风险随年龄

2、而增加。Br J Haematol. 2019,120(4):574-96第一部分第一部分 ITP的概念 重命名重命名“ITP” “Immune ThrombocytoPenia” (免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症)“immune(免疫性免疫性)”强调由免疫介导而发病强调由免疫介导而发病 避免使用避免使用“idiopathic(特发性特发性)”“purpura(紫癜紫癜)” -（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）（许多患者仅有血小板减少，并无出血体征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpuraITP -命名更新命名更新Rodeghi

3、ero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186发病机制发病机制体液和细胞体液和细胞免疫介导的免疫介导的巨核细胞数巨核细胞数量和质量异量和质量异常，血小板常，血小板生成不足生成不足体液和细胞体液和细胞免疫介导的免疫介导的血小板过度血小板过度破坏破坏以往的观点：自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏以往的观点：自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统过渡破坏“ITP诊断治疗专家共识会诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学学 云

4、南腾冲，云南腾冲，2019 ） ITPITP的诊断（的诊断（20192019年）年）ITP诊断诊断至少至少2次检查血次检查血小板计数减少小板计数减少，血细胞形态，血细胞形态无异常无异常脾脏一般不增大脾脏一般不增大骨髓检查：巨骨髓检查：巨核细胞数增多核细胞数增多或正常、有成或正常、有成熟障碍熟障碍。诊断诊断ITP的特的特殊实验室检查殊实验室检查须排除其他继须排除其他继发性血小板减发性血小板减少症少症ITPITP的诊断依据的诊断依据 Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186ITP诊断诊断 病 史 -ITP-ITP鉴别诊断的重要部分鉴别诊断的重要部分Br J

5、Haematol. 2019; 120(4):574-596. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186假性血小板减少假性血小板减少 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 药物诱导的血小板减少药物诱导的血小板减少 淋巴系统增殖性疾病淋巴系统增殖性疾病骨髓增生异常（骨髓增生异常（AAAA和和MDSMDS）恶性血液病恶性血液病 慢性肝病脾功能亢进慢性肝病脾功能亢进血小板消耗性减少血小板消耗性减少 妊娠血小板减少妊娠血小板减少甲状腺疾病甲状腺疾病感染等所致的继发性血小板减少感染等所致的继发性血小板减少规范化诊断临床排除性诊断Provan D, et al. blood

6、,2019 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，诊断治疗专家共识（云南腾冲，2019）ITP诊断诊断假性血小板减少假性血小板减少(EDTA(EDTA依赖的血小板聚集依赖的血小板聚集) )遗传性血小板减少遗传性血小板减少微血管病性溶血微血管病性溶血白血病白血病其他恶性肿瘤相关的血小板减少其他恶性肿瘤相关的血小板减少规范化诊断外周血涂片镜检Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITP诊断治疗专家共识（云南腾冲，诊断治疗专家共识（云南腾冲，2019）ITP诊断诊断规范化诊断ITP特殊检查ITP诊断诊断血小板生成素（血小板生成素（TP

7、O）：）：鉴别血小板生成减少（鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板水平升高）和血小板破坏增加（破坏增加（TPO正常）。正常）。从而有助于鉴别从而有助于鉴别ITP与不典与不典型型AA或低增生性或低增生性MDS。鉴别免疫性与非免疫性血小板鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于减少，有助于ITP的诊断。的诊断。主要应用于下述情况：骨髓衰主要应用于下述情况：骨髓衰竭合并免疫性血小板减少；一竭合并免疫性血小板减少；一线及二线治疗无效的线及二线治疗无效的ITP患者；患者；药物性血小板减少；复杂的疾药物性血小板减少；复杂的疾病（罕见），如单克隆丙种球病（罕见），如单克隆丙种球蛋白血症和获得性自身抗体

8、介蛋白血症和获得性自身抗体介导的血小板无力症。导的血小板无力症。MAIPA法（单克隆抗特异性俘法（单克隆抗特异性俘获血小板抗原试验）获血小板抗原试验）TPO检测检测血小板抗体检测血小板抗体检测幽门螺杆菌检测幽门螺杆菌检测（Helicobacter pylori testing）1 1 儿童不作为常规检查儿童不作为常规检查 2 难治性ITP-序贯性抗生素治疗患者症状好转丙肝和丙肝和HIV检测检测（HIV and HCV testing） 1 1 两者均与两者均与ITPITP发病有关发病有关 2 2 控制感染能使血液学缓解控制感染能使血液学缓解规范化诊断规范化诊断感染检查ITP诊断诊断 淋巴结肿大

9、淋巴结肿大 提示淋巴系统增殖性疾病提示淋巴系统增殖性疾病 脾脏肿大脾脏肿大 除外除外ITPITP诊断的证据诊断的证据 规范化诊断体格检查提提 示示 患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他患者存在脾脏肿大，应首先考虑其他 疾病，而不是疾病，而不是ITPITP诊断诊断自身免疫性疾病自身免疫性疾病 (SLE(SLE等等) )抗磷脂综合征（约占抗磷脂综合征（约占40%）B B细胞肿瘤细胞肿瘤免疫性甲状腺疾病免疫性甲状腺疾病（约占（约占14%）低丙种球蛋白血症低丙种球蛋白血症：规范化诊断自身抗体检测J Thromb Haemost. 2019;4(11):2377-2383. J Pediatr. 2019;

10、143(5):605-608. Clin Appl Thromb Hemost. 2019;8(1):73-76.骨髓检查骨髓检查ITPITP临床诊断的符合率极高临床诊断的符合率极高建建 议议-MDSMDS在我国患病年龄偏低，建议骨在我国患病年龄偏低，建议骨 髓细胞学检查髓细胞学检查欧美指南欧美指南： 1 仅对60岁以上 2 2 临床症状不典型 3 3 考虑做脾切除规范化诊断骨髓细胞学检查Br J Haematol. 2019,120(4):574-96ITP诊断诊断持续性持续性ITP：指确诊后：指确诊后312个月血小板持续减少的个月血小板持续减少的ITP患者。患者。包括没有自发缓解的患者包括

11、没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性慢性ITP：指血小板减少持续超过：指血小板减少持续超过12个月的个月的ITP患者。患者。重症重症ITP：指：指PLT10E9，且就诊时存在需要治疗的出血症状或，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高常规治疗中发生新的出血症状，且需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。新诊断的新诊断的ITP：指确诊后：指确诊后3个月以内的个月以内的ITP患者。患者。难治性难治性ITP：指满足以下：指满足以下3个条件的患者：个

12、条件的患者：1.脾切除后无效或者复发。脾切除后无效或者复发。2.仍需要治疗以降低出血危险。仍需要治疗以降低出血危险。3.除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。治疗目的治疗目的 防止严重出血，降低病死率，而不是使患防止严重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板计数达到正常者的血小板计数达到正常预预 后后 大部分ITP患者的预后良好，极少病人需要住院治疗，ITP患者的死亡率与正常人群间无显著差异 第二部分 ITP规范化治疗Br J Haematol. 2019;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2019 11

13、5: 168-186ITP治疗治疗 成人成人ITPITP患者血小板患者血小板303010109 9/L/L，无出，无出 血表现，且不从事增加出血危险的工作或活血表现，且不从事增加出血危险的工作或活 动，不予治疗，只观察和随访动，不予治疗，只观察和随访 若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如 何，都应该积极治疗何，都应该积极治疗Who should be treated? Eur J Haematol.2019;76(5):427-431. 年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长年龄和患病时间，年龄增加和患病时间延长 血小板功能缺陷；血小板功能缺陷；

14、 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的高血压未被控制的高血压 外科手术或外伤外科手术或外伤 感染感染 服用阿司匹林、非甾体类及华法林等服用阿司匹林、非甾体类及华法林等治疗方案及原则治疗方案及原则 J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168Am J Hematol. 2019; 76(3):205-213Br J Haematol. 2019; 120(4):574-596. .-增加出血风险因素增加出血风险因素1完全反应完全反应(CR)(CR) 治疗后血小板数治疗后血小板数100100109/L109/L且没有出血。且没有出血。2 2有效有效(R)(R)

15、 治疗后血小板数治疗后血小板数3030109/L109/L并且至少比基础血小板数增加两并且至少比基础血小板数增加两 倍，且没有出血倍，且没有出血3 3无效无效(NR)(NR) 治疗后血小板数治疗后血小板数 30 30109/L109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。或者有出血。 在定义在定义CRCR或或R R时，应至少检测两次，其间至少间隔时，应至少检测两次，其间至少间隔7 7天天ITP疗效判断疗效判断“ITP诊断治疗专家共识会诊断治疗专家共识会”（中华医学会血液学专业委员（中华医学会血液学专业委员会止血与血栓学会止血与血栓学 云南腾冲，云南腾冲，

16、2019 ） 1 1 剂量剂量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周周 稳定后剂量逐渐减少到稳定后剂量逐渐减少到5mg10mg/d维持维持3月月6月月 2 2 反应率反应率 70%-80% of patients respond initially3 3 起效时间起效时间 Several days to several weeks 泼尼松治疗无效标准泼尼松治疗无效标准 泼尼松治疗泼尼松治疗4 4周，无反应，应迅速减量至停用周，无反应，应迅速减量至停用 一线治疗（一线治疗（1 1）（First-line treatment） ITP治疗治疗泼尼松（龙）泼尼松（龙） （Prednis(o

17、l)one）J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-1681 剂量和疗程剂量和疗程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2-4 wk for 1-4 cycles2 反应率反应率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效时间起效时间（time to response ） Several days to several weeks地塞米松地塞米松（Dexamethasone）ITP治疗治疗一线治疗（一线治疗（2 2）（Fir

18、st-line treatment） Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.注意注意感染骨质疏松感染骨质疏松股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）股骨头坏死（二膦酸盐预防治疗）高血压高血压糖尿病糖尿病急性胃粘膜病变急性胃粘膜病变HBV DNAHBV DNA复制水平较高禁用糖皮质激素复制水平较高禁用糖皮质激素糖皮质激素长期应用副反应糖皮质激素长期应用副反应Semin Hematol. 2019;44(4 suppl 5):S24-S34.一线治疗（一线治疗（3 3）（First-line treatme

19、nt）静脉丙种球蛋白（静脉丙种球蛋白（IVIg IVIg ）ITP治疗治疗适应症适应症 ITPITP的紧急治疗的紧急治疗 不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备不能耐受肾上腺糖皮质激素或者拟行脾切除前准备合并妊娠或分娩前合并妊娠或分娩前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前部分慢作用药物（如达那唑或硫唑嘌呤）发挥疗效之前用法用法1 1 剂量和疗程剂量和疗程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-2 d2 2 反应率反应率 80%3 3 起效时间起效时间 many respond in 24 hmany respond in 24 h， typ

20、ically 2-4 dtypically 2-4 d1 1 概念：概念： 重度重度ITPITP血小板血小板10 x1010 x109 9L+L+临床脏器活动性出血：临床脏器活动性出血： 胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统胃肠道，泌尿生殖道，中枢神经系统(CNS)(CNS)等等2 2 治疗治疗 一般治疗一般治疗 停抑制血小板的药物停抑制血小板的药物 控制高血压控制高血压 局部加压止血局部加压止血 控制月经过多控制月经过多 纤溶抑制剂（如纤溶抑制剂（如6-6-氨基已酸）等氨基已酸）等 止血治疗止血治疗 IVIg1.0 g/( kgd)23天天和和/ /或甲强龙或甲强龙(1.0 g/d3天天) )

21、血小板悬液血小板悬液+ +IVIg + +强的松强的松 rhFa 诺其诺其 7400元元x3ITP急症处理急症处理（Emergency treatments）ITP治疗治疗Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186血小板数的参考安全值血小板数的参考安全值口腔科检查口腔科检查 1010109/L109/L拔牙或补牙拔牙或补牙 3030109/L109/L小手术小手术 5050109/L109/L大手术大手术 8080109/L109/L自然分娩自然分娩 5050109/L109/L剖腹产剖腹产 8080109/L109/L硬膜外麻硬膜外麻 8080109/L

22、109/L Blood. 2009;113(11):2386-2393. Nat Med.2019;9(9):1123-1124.Blood. 2019;103(4):1364-1369.ITP治疗治疗抗抗-Rh（D）免疫球蛋白免疫球蛋白适应证适应证 与IVIG相同推荐剂量推荐剂量 25g50g/kg，1天或分2天静注注注 意意仅用仅用ITPITP患者脾切除前患者脾切除前对脾切除术后复发的对脾切除术后复发的ITPITP患者疗效差患者疗效差升血小板作用较慢升血小板作用较慢无免疫抑制作用无免疫抑制作用疗效维持时间短，多在疗效维持时间短，多在4 4周内，需维持治疗周内，需维持治疗RhRh阴性患者无效

23、阴性患者无效ITP治疗治疗激素治疗无效激素治疗无效需较高剂量泼尼松，维持量大于需较高剂量泼尼松，维持量大于30 mg/d30 mg/d 才能维持安全血小板计数才能维持安全血小板计数 有糖皮质激素的禁忌症：有糖皮质激素的禁忌症： 年龄小于年龄小于1616岁岁 妊娠早期妊娠早期 因其它疾病不能手术因其它疾病不能手术疗疗 效效 有效率有效率70709090 长期完全缓解长期完全缓解45456060脾切除适应症脾切除适应症ITPITP的二线治疗的二线治疗-脾切除ITP治疗治疗Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤（ Azathioprine）

24、 常用剂量为常用剂量为100mg100mg150 mg/d150 mg/d，分，分2 23 3次口服，根据患者白细次口服，根据患者白细胞计数调整剂量。胞计数调整剂量。 环孢素环孢素A A（ Cyclosporin A ） 常用剂量为常用剂量为5mg/(kg5mg/(kgd), d), 分二次口服，根据血药浓度调整剂量分二次口服，根据血药浓度调整剂量 达那唑达那唑（ Danazol） 常用剂量为常用剂量为400mg400mg800mg/d800mg/d，分，分2 23 3次口服，起效慢，需持续次口服，起效慢，需持续使用使用3 3月月6 6月。与肾上腺糖皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮月。与肾上腺糖

25、皮质激素联合，可减少肾上腺糖皮质激素用量，质激素用量， 对月经过多者尤为适用对月经过多者尤为适用-药物治疗药物治疗ITPITP的二线治疗（的二线治疗（1 1）ITP治疗治疗 Blood. 2019;97(9):2549-2554. 抗CD20单克隆抗体（Rituximab） 剂剂 量：量：375 mg/m2375 mg/m2，静脉滴注，每周，静脉滴注，每周1 1次，共次，共4 4次次 起起 效效 4 48 8周内周内 或或100mg100mg静脉滴注，每周一次，共四次静脉滴注，每周一次，共四次 TPO 受体激动剂 血小板生成素拟肽血小板生成素拟肽 romiplostim（Nplate，AMG5

26、31） 重组TPO 剂量剂量1.0mg/(kg1.0mg/(kgd)d)1414天天 国内难治性国内难治性ITPITP患者患者 副作用轻微，患者可耐受副作用轻微，患者可耐受ITPITP的二线治疗（的二线治疗（2 2） J Thromb Haemost. 2019;1(3):485-491. -药物治疗药物治疗ITP治疗治疗长春新碱长春新碱（VCR） 剂量：剂量： 1.4 mg/m2（Max Max 2 mg）, ,每周每周1 1次，共次，共36次次长春花碱酰胺（长春花碱酰胺（VDSVDS） 剂量：剂量： 4mg4mg每周一次，缓慢静滴，共每周一次，缓慢静滴，共3 36 6次次 副作用副作用 周

27、围神经炎、脱发和白细胞减少等周围神经炎、脱发和白细胞减少等ITPITP的二线治疗（的二线治疗（3 3）ITP治疗治疗J Thromb Thrombolysis. 2019;24(2):163-168.临床情况临床情况治疗选择治疗选择一线治疗一线治疗Anti-D （抗（抗-Rh（D）免疫球蛋白）免疫球蛋白）Corticosteroid （糖皮质激素）（糖皮质激素） dexamethasone （地塞米松）（地塞米松）Prednison （泼尼松）（泼尼松）IVIg二线治疗二线治疗Azathioprine （硫唑嘌呤）（硫唑嘌呤）Cyclosporin A （环孢素（环孢素A A）Danazol

28、（达那唑）（达那唑）Rituximab （抗（抗CD20CD20单克隆抗体）单克隆抗体）Splenctomy （脾切除）（脾切除）TPO and TPO receptor agonists （促血小板生成药物）（促血小板生成药物）Vinca alkaloids ( (长春碱类长春碱类) )ITPITP的治疗选择总结的治疗选择总结Eur J Haematol.2019;76(5):427-431.ITP治疗治疗 难治性难治性ITPITP的治疗的治疗 (Patients failing first- and second-line therapies) 糖皮质激素、糖皮质激素、IVIg、抗、抗-R

29、h（D）治疗和脾切除无治疗和脾切除无效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持效（包括不适合或不愿意脾切除的患者），以维持安全的血小板水平安全的血小板水平 治治 疗疗 环磷酰胺环磷酰胺 联合化疗联合化疗 吗替麦考吩酯（骁悉）吗替麦考吩酯（骁悉） 1. Campath-1H、HSCT等等ITP治疗治疗难治性难治性ITPITPLancet. 2019;358(9299):2122-2125. Provan D, et al. blood,2019 115: 168-186 ITPITP患者患者 非常规治疗非常规治疗Cyclophosphamide（环磷酰胺）（环磷酰胺）Campath-1HCom

30、bination chemotherapy（联合化疗）（联合化疗）Dapsone（氨苯砜）（氨苯砜）Mycophenolate mofetil （霉酚酸酯）（霉酚酸酯）HSCTHSCT（干细胞移植）（干细胞移植）一和二线治疗失败的一和二线治疗失败的ITPITP患者患者 定定 义义 妊娠前无血小板减少的病史妊娠前无血小板减少的病史, , 妊娠期首次发现血小板妊娠期首次发现血小板 计数低于正常值计数低于正常值( 30109/L无出血无出血Plt30109/L，无出血无出血Plt30109/L，有出血有出血逐渐减量维持逐渐减量维持诊断再评估诊断再评估（包括骨髓穿刺、（包括骨髓穿刺、MAIPA等）等）

31、ITPITP观观 察察Plt30109/L，无出血无出血常规剂量强的松常规剂量强的松1mg/kg/d至少至少28dITPITP的治疗流程图（的治疗流程图（1 1）ITP治疗治疗诊断再评估诊断再评估Plt30109/L无出血无出血Plt30109/L，有出血，有出血非常规治疗非常规治疗I T P观观 察察利妥昔单利妥昔单抗抗促血小板生成药（促血小板生成药（TPO等）等）达那唑达那唑Plt20109/L无出血无出血常规剂量常规剂量强的松强的松长春新碱长春新碱达那唑达那唑脾切除脾切除脾切除禁脾切除禁忌忌或拒绝或拒绝ITPITP的治疗流程图（的治疗流程图（2 2）ITP治疗治疗 治疗治疗ITPITP的

32、各种药物的特点的各种药物的特点药物药物/ /治疗治疗剂量范围剂量范围初次起效时间初次起效时间起效高峰时间起效高峰时间强的松强的松每日每日1-4 mg/kg 1-4 mg/kg popo1-41-4周周4-144-14天天7-287-28天天地塞米松地塞米松每日每日40 mg po40 mg po或或iviv4d4d每每14-2814-28天一程，天一程，4-64-6程程2-142-14天天4-284-28天天静丙球静丙球每剂每剂0.4-1g/kg iv 0.4-1g/kg iv (1-5(1-5剂剂) )1-31-3天天2-72-7天天抗抗-D -D 每剂每剂75 g/kg iv75 g/kg

33、 iv1-31-3天天3-73-7天天利妥昔单抗利妥昔单抗 每剂每剂375 mg/m375 mg/m2 2 iv iv ( (每周每周1 1剂，共剂，共4 4剂剂) )7-567-56天天14-18014-180天天脾切除术脾切除术 腹腔镜下腹腔镜下1-561-56天天7-567-56天天长春新碱长春新碱每剂最高每剂最高2mg iv (每周每周1剂，剂，共共4-6剂剂)7-14天天7-42天天长春碱长春碱每剂每剂0.1 mg/kg iv(每周每周1剂，共剂，共6剂剂)7-14天天7-42天天达那唑达那唑每日每日400-800 mg po14-90天天28-180天天硫唑嘌呤硫唑嘌呤每日每日2 mg/kg po30-90天天30-180天天AMG531每周每周3-10g/kg sc5-14天天14-60天天Eltrombopag 每日每日50-75 mg po7-28天天14-90天天 治疗治疗ITPITP各种药物的特点各种药物的特点谢谢