药品生产质量管理工程PPT课件教材讲义.ppt

1、药品生产质量管理工程 本讲主要内容一质量管理二验证三无菌药品的生产管理四药品生产工艺用水第一部分：质量管理1.质量管理的发展历程2.质量管理体系3.药品生产企业实施GMP诸要素4.药品生产质量管理体系审核5.药品生产企业质量管理改进质量管理的发展历程一、质量管理发展的三个阶段 1、质量检验阶段：（20世纪初20世纪40年代），局限于检验。百分百的检验。弱点：事后把关不能事先预防；不能用于破坏性试验和大规模生产。 2、统计质量控制阶段： （20世纪40 60年代），美国人首先将数理统计的方法应用于质量管理中，提出6西格玛方法和美国国防部提出三个据用标准控制质量。弱点：过分强调质 量控制中数据统计

2、方法，不能普及，不宜使用。 3、全面质量管理阶段： （20世纪年代至今），用系统工程的概念将质量作为一个有机整体 加以分析研究，实施全员、全过程、全公司的质量管理 。 发展成现在的ISO9000质量管理标准、 美国的波多里奇奖、欧洲质量奖等模式。质量管理的发展历程a)质量检验阶段 事后检验b)统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防c)全面质量管理阶段 过程控制 最终检验质量管理的发展历程o美美 国国 1963年 美国FDAFDA制定GMPGMP 1964年 开始实施 1972年 美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以 及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDAFDA 登记、批准，要求

3、制药企业符合美国GMPGMP o世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO） 1969年 WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求 所有的成员国执行WHO的GMPGMP质量管理的发展历程二、 21世纪的质量管理：21世纪是质量的世纪。1、质量文化：新世纪质量战略的基础要素。2、质量创新：新世纪质量战略的关键要素。3、不断学习，方能赢得未来。4、科学的质量风险管理体系。5、通过财务指标反映质量绩效。6、顾客满意是质量活动的终结目标。GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划uGMP文件的组织GMP规定：药品生产企业应有完整的生产和质量管理文件。是药品生产企业质量管理中重要部分。管理文件由所有与

4、生产质量管理相关的部门起草，由领导者组织部门起草，部门负责人是责任人。GMP文件的意义：a.明确质量保证体系的作,使整个药品生产“有章可循”。b.对于外部质量审计和认证起证明和证据作用。c.用于重大质量事故的及时调查和行动。d.是质量改进的原始依据。GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划uGMP文件的策划在制定GMP文件前应策划确定：GMP文件的范围、文件架构、编写原则和编写依据。GMP文件体系的范围：GMP文件用于生产全过程。GMP文件体系的架构：如下表记录和表格质量手册管理文件技术标准GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划u质量手册：主要根据组织历史与现状，质量方针于目标、组织

5、结构以及目前的文件体系来编写和制定。组织概括：包括组织名称、详细地址、占地面积、周围环境、主管单位、组成部门、总人数、历年来认证和检查情况、第三方认证情况、现行产品及规格一览表。组织的质量方针与目标：详细阐述组织的质量方针、质量目标以及仿真与目标的关系。GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划u管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。文件的管理规程：包括文件的起草、审核、批准、生效前的培训及正式生效文件的分发、保存、撤销、文件的具体格式等。全员培训制度：培训的对象、内容、时间、考核等。验证制度：阐述本公司验证活动的策略、成员、范围、频率及要求等。具体的操作规程：由

6、实施部门起草。特点：不为具体产品所用，而为同类产品所通用的操作和管理规程。GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划u管理文件：有关药品生产的各个相关部门所有通用的管理规程和操作规程。管理文件的编写：依据GMP的要求及相关之南。按部门职责，有部门负责人负责编写，多部门管理由公司指定某一部门负责编写，其它部门传阅。管理文件的内容：应依据各部门在药品生产过程中所承担的责任和GMP对这些责任的要求制定相应的规程。但应包括下面内容：质量管理；组织机构与人员；厂房设施和设备政策；数据、文件信息管理；仓储和运输；审计和检查；变更管理；验证；材料采购和供应；生产控制；重大质量事故管理、产品召回、不良反应及

7、投诉；合同协议及技术转移；计算机系统等。 GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划u技术文件：本组织的可操作的的工艺规程、作业指导、中间过程控制标准、以及原辅料、包装材料和成品的规格标准与检验方法。经工艺验证后审核批准、应受控管理，任何变动须必须按照变更控制程序进行，并进行必要的验证。u记录和表格：是生产活动中记录执行管理文件、技术文件的执行结果。反映出生产过程的规程的执行情况、能证明是否符合质量要求、及生产过程的实际的质量状态。注意以下几点：内容真实记录及时。字迹清晰、不得任意涂改；不许涂改时应划去错误的，在旁边重新填写，并签名和标明日期。按表格内容填写完整，不得留有空格、如无内容填写用

8、“-”表示。操作者、复核者应填写全名。数据的修约应舍近机会相同的修约原则。GMP质量管理文件体系GMP文件的组织与策划uGMP质量管理文件生命周期的管理：药品生产企业应建立文件的起草、修订、审核、批准、撤销、印制及保管的管理制度，分发批准的文件应为批准的现行文本，已撤销的或过时的文件处存档备查外，不得在工作现场出现，以免与现行文本混淆。 文件生命周期管理制度包括下面内容： 起草（由使用部门负责） 审核（审核人应当具备相应的资历和经验，确保管理文件描述的准确性和法规性） 批准（由相应部门完成） 打印和复印 分发 归档 销毁质量管理体系一质量管理体系：为保证产品、过程或服务满足质量要求，把企业的组

9、织机构、职责和权限、工作方法和程序、技术力量和业务活动、资金和资源、信息协调统一起来，所形成的一个有机整体，成为企业的质量管理体系。二企业建立和健全质量管理体系的基础：企业管理层的领导和承诺。从企业的最高管理层到到各级职能管理部门对质量的承诺，是质量管理体系的基础。必须满足企业和客户的需要。必须考虑风险、成本和利益。必须结合本企业的状况。必须立足现在，展望未来、持续改进。质量管理体系三制药企业质量管理体系制药企业的质量管理体系的核心是实施GMP。世界上第一个GMP与1962年在美国诞生，标志着制药企业全面质量管理的开始。制药企业实施质量管理体系的设计原则。（6个原则）制药企业质量管理体系要素。

10、质量管理体系的要素应与GMP相符合。质量保证、GMP与质量控制的关系（见下图） 。a.质量保证包含及GMP之外的其他因素。b.GMP是QA的一部分，他应确保按产品预定用途，持续稳定的生产出符合质量标准的药品。c.质量控制:是GMP的一部分，包括取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品批准放行等。质量管理体系三制药企业质量管理体系QA与GMP 及QC的关系如图所示 :QA涵盖了GMP和QC,QC则是GMP的组成部分。QAGMPQC药品生产企业实施GMP诸要素1.管理层职责:GMP非常强调管理层对质量的承诺和在建立实施质量管理体系过程中直接领导作用。管理承诺:高级管理层对质量管理体系的有效

11、运行负最终职责，应有书面规定和有效传达贯彻。质量政策。质量计划。资源管理。管理回顾。外包活动监控管理。药品生产企业实施GMP诸要素2.质量管理机构及职责:GMP规定，企业应设立独立的质量管理部门，包括质量检验和质量保证部门，对所有药品生产活动中的质量问题行使决定权。质量管理部门负责人一般具有以下职责a.审批并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品。b.评价各种批记录。c.确保完成所有必要的检验。d.批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量控制规程。e.批准并监督委托检验。f.检查本部门、厂房和设备维护情况。g.确保完成各种必要的验证工作。h.确保本部门人员都已经过必要的初级培训和继

12、续培训，并根据实际需要调整培训安排。药品生产企业实施GMP诸要素质量控制部门职责药品生产企业实施GMP诸要素生产部门和质量控制部门共同的质量责任：a.书面规程和文件的批准和修订。b.生产环境监控。c.厂区卫生。d.工艺验证。e.培训。f.供应商的批准和监督。g.委托生产企业的批准和监督。h.物料和产品贮存条件的批准和监控。i.记录的保存。j.GMP执行情况的监控。k.为监控某些影响的因素而进行的检查、调查和取样。药品生产企业实施GMP诸要素3.人员培训基本要求：从事药品生产操作和质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事药品生产的各级人员应按照本规范的要求进行培训和

13、考核。培训内容：a.基础培训:新招聘员工在正式录用起一个月内进行基础培训。内容：首先企业简介、企业文化和核心价值观、企业的基本管理制度、行为准则等；其次，进行GMP基础知识和发展简史培训；第三、员工在正式上岗前，必须接受岗位操作和技能培训。只有岗前培训合格，才批准上岗。b.继续培训：员工的定期再培训，以更新知识、提高认识、适应企业不断发展的需要。内容包括GMP相关法律法规文件的最新要求和进展，及企业更新的新的管理标准和操作规程。培训效果评估：每次培训都进行效果评估，年终进行回顾总结。药品生产企业实施GMP诸要素4.药品生产质量授权人制度一般原则：为促进药品生产企业完善质量体系，明确企业质量管理

14、工作中的职权，切实保证药品GMP的有效实施，确保药品质量、保障人民用药安全，我省实行质量授权人制度。药品放行负责人的资质要求：a.应持有毕业文凭，完成至少大学四年理论和实践课程并授予正式的资格证书。专业：药学、医学、兽医/药学、化学、药物化学和制药工艺学、生物学。b.至少有两年以上的药品生产企业实践经验。c.通常一个药厂有一个药品放行负责人。药品生产企业实施GMP诸要素5.药品召回管理药品召回管理办法 与2007年12月10日正式实施。企业制定召回计划和组织实施。药品生产企业是药品第一安全责任人。药品生产企业应当按照召回分级与药品销售和使用情况，科学制定召回计划并按照规定的时间内组织实施，并按

15、要求在召回计划中确定召回信息的公布途径和范围。对生产企业实施“主动召回”和“责令召回”的程序要求。药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。成品批档案：成品的批评价是通过对该批产品的档案进行检查审核以判断是否符合质量标准，是否准予放行。步骤分为：审查批档案、评价偏差对质量的影响、出具合格报告、准予放行。应综合评价整个生产过程的受控状态并进行趋势分析。批评价职责a.各工段主管/实验室主管：负责对所属工段的生产检验过程及其记录进行复核。审核偏差处理情况。最后审阅完成后签名和日期。b.QA工程师：对每批产品最终完整的批档案进行审核，重点检查记录是否完整，是否在规定的限度范围内，各工段主管

16、的审核意见等。偏差处理情况及纠偏措施对最终成品方形的影响。签名和日期。c.QA经理：对QA的批质量评价报告书及偏差报告进行审核，做出是否批准偏差报告和最终成品放行的决定并签发成品合格证书。药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。批评价的一般流程：一般可分为以下几个方面。a.查所有与本批相关的记录是否齐全。b.生产过程的工艺设备运行是否正常。c.生产过程的工艺条件是否在规定的范围内。d.洁净区域的环境条件是否受控。e.中间控制结果是否符合要求。f.成品检查结果是否符合标准。g.各工段主管的审核意见。h.如有偏差产生，偏差调查是否已经完成，各项纠偏措施的完成情况及综合评价的最终成品质

17、量影响。药品生产企业实施GMP诸要素6.药品批评价和放行规程。成品的放行：QA工程师完成批评价报告书，交QA经理最终审核，作出是否放行的决定。当上述各项检查项目符合要求时，准予放行；对于一般偏差，经调查由充分的证据和理由证明不会影响产品质量时，可准予放行；对于严重偏差，明显会影响成品质量时，应判为不合格，不得上市销售；不能立即作出几轮的产品可根据具体情况进行必要的实验并最后作出判断。趋势分析：及批产品评价时与历史数据的对比和比较来确定工艺参数控制的趋势。趋势分析的目的就是确切的了解工艺的受控状态，寻找异常波动可能的原因，以便采取必要的纠正措施，防止重大偏差的发生。应每批对工艺参数和主要检验数据

18、进行趋势分析，每半年对所有产品进行系统性回顾。批档案归档：成品批档案由QA负责归档，存放在专门的档案室，由专人管理，批档案的存放时间为产品有效期后一年。药品生产企业实施GMP诸要素7.偏差管理：概念：偏差是对批准的程序、指令或建立的标准的偏离。偏差管理是指对生产或检验过程中出现的，或怀疑存在的可能影响产品质量的偏差的处理程序，一般应包括偏差的报告、偏差的调查和偏差的处理。偏差分类和纠偏措施：a.细小偏差，属于细小的偏离，不足以影响产品质量，但必须立即采取纠偏措施，并记录在批记录或其他受控文件内；b.重大偏差，属较大的偏差，可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，必须深入调查、查明原因、采取纠偏措

19、施进行整改；c.严重偏差，属大偏差，此类偏差可能会对产品质量、安全性或有效性产生严重后果，可能导致产品报废。必须进行深入调查，查明原因，采取纠偏措施，还应建立长期预防机制。药品生产企业实施GMP诸要素7.偏差管理：偏差管理职责 a.操作人员：在生产过程中发现任何偏差应记录在生产记录或其他规定的受控文件中并立即项生产主管报告。b.生产主管或生产部门经理：在接到偏差报告后，应核对事实，初步判断偏差等级，并作出相应的处理。c.质量管理部门：负责建立和维护偏差管理系统，以保证对产生的偏差及时进行记录、组织调查、并采取必要的措施。并还应协助其他部门对偏差进行处理，同意纠偏措施或预防性措施，负责评价对最终

20、产品质量的影响。最后在合格放行前批准最终的偏差处理报告。偏差处理程序：a.偏差的报告：操作人员发现偏差报告给班组长或相关的生产主管，比采取适当的措施偏差发展；生产主管对偏差进行分类后进行处理，对于重大偏差应及时报质量管理部门采取相关措施处理；对于严重偏差，应组织专门的调查组进一步深入调查处理。最后形成偏差处理报告。药品生产企业实施GMP诸要素b.偏差报告的编写，包含内容为：偏差编号，偏差分类，偏差描述，偏差调查情况即采取的纠偏措施，QA的评估，QA对整改措施完成情况的跟踪，偏差报告的批准，偏差报告的分发。c.通报给企业管理层：根据偏差分类，严重偏，应立即通报生产质量负责人。必要时还应按照有关规

21、定通报给当地食品药品监督管理部门。质量管理部门负责定期对本年度所有报告的偏差进行回顾性分析，并将总结报告通报给企业管理层。d.偏差调查：药品生产企业实施GMP诸要素8.质量投诉的管理：定义和法规要求：用户或其他人员通过口头或书面方式所报告的制药企业所销售的药品可能的或实际上的质量缺陷或药物不良反应。GMP规定：对用户的药品质量投诉和药品不良反应，应详细的记录和调查处理，对药品不良反应应及时向药品监督管理部门报告。质量投诉对企业的现实意义：投诉的选择决定了企业的成败，有效处理顾客质量投诉能使企业不断改进，实现企业发展。必须建立以顾客为中心的服务理念，有效处理投诉，并建立有效的处理机制。质量投诉的

22、机构和职责：一般由质量管理部门负责投诉处理，并制定胜任的人员承担投诉处理工作。药品生产企业实施GMP诸要素8.质量投诉的管理：质量投诉的分类：一般分为紧急投诉和非紧急投诉。紧急投诉也称为严重投诉，非紧急投诉可分为重大投诉和轻微投诉。紧急投诉和严重投诉是指被投诉的产品可能与执行的标准、方法或现行法规严重不符合，并可能导致对顾客的伤害。非紧急投诉是指除紧急投诉外的其他投诉，不大可能对顾客造成伤害。投诉的处理流程：a.登记：收到信息，及时填写登记表，注意记录投诉信息的完整性。b.投诉的预评价：QA工程师负责，对不合理投诉做好解释，对合理投诉做好分类处理。c.投诉的调查：对投诉进行分类，并按照紧急状况

23、及时处理。d.投诉趋势分析：质量管理部门定期对收到的投诉进行分析和回顾，重点检查纠偏措施和预防性措施的有效性。并对投诉的频率进行分析，以便制定措施进行整改。e.投诉的年中总结：有质量部门负责，并作文部门年度审核的一部分。药品生产企业实施GMP诸要素9.上市产品的稳定性考察概述：药品的稳定性是指药品保持其物理、化学、生物学稳定性和安全性的能力。目的在于确保药品在标注的保存条件下，在其整个与效期内安全、有效、完全符合质量标准要求。主要有常规稳定性考察、新品稳定性考察和特殊稳定性考察。稳定性考察的条件设计：a、考察条件：中国，温度252，湿度60%5%；b、考察项目，包含产品国家标准的所有项目，也可

24、适当增加企业内控标准的项目；c、考察的批次和取样时间点，常规生产的产品同一品种每个规格至少取样1批，自生产之日起12、24、36、48、个月全检，至有效期后一年。有效期不高于2年的，则考察频率为0、6、12、18、24、36个月进行全检；d、稳定性考察的检验应在同一个月内完成，不能完成的应充分说明理由并经QA评价批准。稳定性数据的评价有质量管理部门负责，并进行评估和趋势分析。稳定性数据的趋势分析：由质量管理部门负责完成，对稳定性数据的趋势分析至少每年进行一次，用于支持或改变产品的有效期。药品生产企业实施GMP诸要素10.变更管理：又称变更控制，是指一个有书面文件的控制程序，他规定指令性文件，设

25、备、工艺、方法及系统等实施变更时，应当遵循的程序及与此相关的文件管理。变更管理的目的：不影响已经验证的状态并符合现行法规要求。变更的分类：分为一般性变更和紧急变更。一般性变更有计划有目的的在书面批准后才能实施；紧急变更一般是补救性变更，必须通过紧急变更审批程序才能实施；也可以对产品质量的影响程度分为重要变更或一般变更。变更管理程序：一般包括：提出变更申请变更审核批准变更申请 完成确认实验批准变更的实施变更实施的跟踪。药品生产企业实施GMP诸要素11.供应商的确认和管理：GMP对供应商管理的要求：世界卫生组织及欧盟的GMP明确指出：制药企业的质量保证体系：应采取适当的措施保证原辅料、包装材料的正

26、确的生产、供应和使用。我国GMP规定：药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，并按规定入库；质量管理部门应会同有关管理部门对供应商确认和对主要供应商质量体系进行评估。供应商的管理对制药企业的现实意义：供应商管理可看做是在竞争、合作的市场环境下、通过对供应商进行合理、科学的选择、评估和优化的动态过程，建立优势互补、风险共担、利益共享、低成本、高质量的联盟体。供应商的确认和管理：可分为供应商的筛选、供应商的审计、供应商的优化业绩三个步骤。药品生产企业实施GMP诸要素11.供应商的确认和管理：a.潜在的供应商的筛选I.确定物料标准：考虑物料与药品标准的符合性；建立控制标准的项目和限度；确保建立的标准

27、的可重复性和可操作性。II.样品检验：向潜在的供应商索取样品3批，交质量部按标准检验。III.初步筛选。获取潜在供应商的综合信息，可包括企业概况、发展简史、综合能力等。并交由专门评估小组进行初步筛选。b.供应商审计：一般可分为商务审计、质量审计、安全环境审计等。主要介绍质量审计：资质的符合性、质量系统的符合性、物料质量的符合性。药品生产企业实施GMP诸要素11.供应商的确认和管理：I.资质的符合性：药品生产许可证、产品注册证、药品认证证书、原料药生产批件、药包材证书等证件。II.质量系统的符合性：着重检查厂房、设施、设备的管理；质量保证体系；人员培训；生产管理系统；仓库管理；供货能力；企业信誉

28、；协作态度等。III.协作态度的符合性：供货商标准与企业验收标准的符合性；实际物料质量与标准符合性。c.供应商的业绩优化：包括供应商的动态管理和业绩优化。I.动态管理：及时的信息交流和反馈制度包括对质量问题的调查处理和防范措置；供应商的变更管理及时获取信息、及时评估、及时采取措施；对供应商的年度质量回顾。II.供应商的业绩优化包括：供应商的培训；年度供应商交流会；供应商年度综合业绩评估；供应商激励机制药品生产企业实施GMP诸要素11.供应商的确认和管理：d.供应商的信息管理：。e.企业与供应商的战略合作关系。药品生产企业实施GMP诸要素12.实验室管理：概述和GMP要求：每个制药企业都应建立独

29、立的质量控制部门，并建有一个或几个实验室。GMP要求：试验区域与生产区域分离；具备满足实验要求的实验仪器和检测设备；具有受过专门培训并有自制的实验人员；验证并批准的检验方法；合格的试剂与对照品；标准化的操作规程；及时准确可追溯的实验记录和结果计算。实验室管理基本要素：见下表超标准检验结果的处理u建立标准实验室调查程序和改进行动计划u对异常结果的记录和存档u向管理层报告异常结果u重新取样和再次测试要有证据支持u追踪并对异常结果做趋势分析检验方法的验证u建立全部方法验证计划包括优先次序和时间安排u执行中明确各自作用和职责u有对验证文件的审核和批准程序u在测试前应有已批准的验证方案u选择验证参数的依

30、据u选择验证参数的理由u建立检验方法比昂更控制程序稳定性测试u稳定性试验的正规程序u稳定性样品的合理测试周期u处理异常的稳定性测试结果u稳定性测试结果的常规统计和趋势分析u对实验室稳定性测试数据的准确性的常规审计，要贯穿于从实验室到最终形成稳定性报告的全部阶段u说明所有稳定性测试点之间的关系。药品生产企业实施GMP诸要素对照品标准品u建立对照品/标准品的库存控制和有效管理流程u从确认的供应商处购买对照品/标准品u标准化的文件接收记录和登记u规定有效期限u规定使用和贮存的条件u库存控制准则试剂管理u建立实验室试剂的详细目录和有效管理流程u通过确认的程序购买试剂u标准化的文件接收记录和登记u规定有

31、效期限u规定使用和贮存的条件u库存控制准则样品管理u建立包含样品接收登记、分发、检验和废弃物的管理u明确对所有样品在各个阶段的保管取样标签u取样标签上应包含必要及详细的信息u由样品类型来定义标签的需求（如常规样品还是稳定性样品）实验室数据修约要求u及时正确的记录实验室数据u应有认同的实验室数据修约准则u有书面的文件记录仪器符合使用要求u建立实验室原始数据记录规程文件管理u对工作日志的分发、使用和归档应有标准的操作规程u有良好的文件管理规范对实验室文件、实验数据和记录进行管理。药品生产企业实施GMP诸要素仪器管理u建立GMP实验室仪器校验和预防性维护的完整流程u有详细的按照GMP管理实验的仪器清

32、单u仪器校验应遵照规定的频率、方法，应有相应的记录，人员应有相应的培训u仪器的预防性维护应遵照规定的频率、方法，应有相应的记录，人员应有相应的培训人员培训u培训计划u培训文件u培训效果评估u初级培训及再培训的课程u来访者合同商相关培训的课程审计自检u应有审计和内部自检标准规程u对所有的缺陷项进行记录u对所有的缺陷项进行分类u对所有的缺陷项进行整改u对审计/自检结果的通告、监控和评估流程实验室设施管理u有实验室设施的构建和改造计划u在构建和改造期间和结束后应有适当的验收和验证u实验室设备的选择原则u配有标准仪器的后备电源u实验室设施安全准则检验活动外包管理u有选择、审计、批准和使用外包实验室的正

33、式流程u建立质量协议明确质量责任药品生产企业实施GMP诸要素13.参数放行：参数放行的概念与历史背景：是指依据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据，对产品的无菌保证进行评价，以替代根据成品检验结果的放行系统。目前仅限于用于湿热灭菌生产的无菌产品。 国际上参数放行开始于20世纪80年代，在美国率先用于最终灭菌工艺的大容量注射剂。目前很多发达国家用参数放行替代无菌检验。 我国SFDA在2000年前后，讨论下实行参数放行问题，目前已有两家企业部分产品试行。参数放行的基本条件：我国制定了参数放行规定，具体规定和关键控制点如下a.灭菌工艺必须经验证或定期再验证，无菌保证值不低于6。b.确定灭菌关键参数

34、和次要参数的标准。关键参数为直接影响灭菌效果的参数，如果关键参数发生偏差无法保证无菌保证值达到标准，即使无菌检验结果为合格，该批产品仍被判为无菌不合格。c.建立灭菌前含菌标准。d.用于冷却产品的介质应无菌，以消除二次污染的危险。药品生产企业实施GMP诸要素13.参数放行：e.生产环境符合WHO GMP的要求，实施动态监控。f.所有原辅料供应商均通过质量审计，制定原料微生物标准。g.产品的设计与验证应能保证在灭菌和有效期内密封完好性。生产过程能保证有密封缺陷的产品不流入市场。h.有充分的措施保证未灭菌产品和已灭菌产品不发横混淆。i.企业队对无菌保证系统实施质量风险管理。实施参数放行的意义：a.是

35、GMP发展与技术进步的必然结果，它更加体现药品生产质量控制以过程控制为重点的基本思想。b.能全面提高无菌生产企业的管理水平，不断深化实施GNP。c.是向管理要效益重要途径。药品生产质量管理体系的审核1.质量管理体系的概念及其作用2.质量管理体系审核的内容3.质量管理体系审核的形式4.药品生产企业GMP自检药品生产质量管理体系的审核1.质量管理体系的概念及其作用 ISO9004：2000的概念：最高管理者应按策划的时间间隔评审质量管理体系，以确保其持续的适宜性充分性和有效性。 组织的最高管理者通过评审，全面系统的对产品实现和支持过程的业绩进行自身评估，以便明确质量目标，持续改进。2.质量管理体系

36、审核的被容：质量方针目标和质量计划的审核；新产品开发的质量管理；原辅料、包装材料及外购件的质量管理；生产过程的质量管理；质量控制；过程控制的数理统计方法；使用过程的质量管理；质量成本；群众性全面质量管理活动；质量管理机构及职责；质量管理培训及教育；质量管理文件及管理；计量与测试技术；质量信息管理；质量审核等。药品生产质量管理体系的审核3.质量管理体系审核的形式 通常分为内部审核和外部审核两大类 外部质量体系审核由需方派出审核员按合同规定对他的供方的质量体系的审核为第二方审核。供应商审计属于第二方审核，也就是外部质量体系审核。 内部审核为第一方审核，是企业组织的对自己企业的审核，也称自检。4.药

37、品生产企业GMP自检：GMP要求：药品生产企业应定期组织自检。自检应按照预定的程序，对人员、厂房、设备、文件、生产、质量控制、药品销售、用户投诉和产品回收等定期进行检查，以证实与规范的一致性。 自检应有记录。自检完成后应形成自检报告，内容包括自检的结果、评价的结论及改进措施和建议。药品生产质量管理体系的审核GMP自自检的目的和作用：能及时评估是否符合GMP要求及符合的程度；评估企业制定制度是否符合GMP及相关法律法规要求及制度的贯彻情况；是一项迎接药品监管部门GMP检查的一项重要工作；能及时发现企业存在的问题便于整改和提高。企业开展GMP自检：抓好四个方面：自检队伍及资质；自检计划的制定；自检

38、的实施程序；自检后的整改。药品生产企业质量改进1.质量改进的基本概念2.质量改进对制药企业的现实意义3.质量改进的管理4.质量改进的工作方法5.质量改进的实施药品生产企业质量改进1.质量改进的基本概念：对现有的质量水平在控制和维护的基础上加以提高和突破，将质量提高到一个新的水平，该过程称之为质量改进。 ISO9000:2000标准的定义：质量管理的一部分，致力于增加满足质量要求的能力。质量改进是质量管理的一部分，包含本自身质量的改进和对质量管理体系及各项质量活动的改进。质量改进的作用是致力于满足质量要求的能力，必须以创造性的思维方式或措施探索新的活动，替代或改变原来的状态，达到新的水平。质量改

39、进以有效性和效率作为改进活动的准则。质量改进是一个不断改进的过程，并不一定一次就达到预期的效果。质量改进是质量管理的灵魂，是衡量一个组织是否有竞争力的一个重要指标。药品生产企业质量改进2.质量改进对制药企业的现实意义： 制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不断提高企业的竞争力。质量持续改进才能源源不断的满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题的根源，为企业赢得长久的竞争力；质量改进有助于提高企业核心竞争力，有助于企业达到新的标准要求；质量改进需要企业全员参与。质量改进的组织：质量改进

40、委员会、QC小组。 质量改进的四个关键：管理层的决心和支持；核心骨干队伍的建设和培养；让每个员工都参与到才进活动中；对结果的测量和评定。 质量改进的工作方法：PDCA循环。质量改进的实施：略。药品生产企业质量改进2.质量改进对制药企业的现实意义： 制药企业面临竞争越来越激烈、重复投资严重、整体运行效率低、普遍面临降价压力、法规环境日益严格、客户期望值及要求越来越高等挑战，认真开展质量改进活动能不断提高企业的竞争力。质量持续改进才能源源不断的满足客户要求；质量改进能找出企业产生问题的根源，为企业赢得长久的竞争力；质量改进有助于提高企业核心竞争力，有助于企业达到新的标准要求；质量改进需要企业全员参

41、与。质量改进的组织：质量改进委员会、QC小组。 质量改进的四个关键：管理层的决心和支持；核心骨干队伍的建设和培养；让每个员工都参与到才进活动中；对结果的测量和评定。 质量改进的工作方法：PDCA循环。质量改进的实施：略。药品生产企业质量改进oPDCA循环（戴明环） P (Plan) 计划p分析现状 P Dp原因分析p确定主要问题 A C p制定改进计划 D (Do) - 实施 p严格按计划执行 。药品生产企业质量改进oPDCA循环 C (Check) 检查p检查执行情况是否达到预期目标 A (Action) - 处理 p总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准执行p遗留问题转入下一个PDCA

42、循环 每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升，持续改进，永无止境质量管理体系的持续改进质量管理体系的持续改进 顾客 要求管理职责资源管理测量/分析/改进产品实现产品输入输出 增值活动 信息流 顾客 满意第二部分 验 证1.验证概述2.验证的分类3.实施验证的程序4.验证文件5.清洁验证专题6.设备验证专题验证的概述1.验证的起源：起源于美国。美国FDA于1976年6月1日发布了“大容量注射剂GMP规程，”首次提出验证要求。2.验证的定义：我国的GMP定义为“证明任何程序和方法、生产工艺、设备、物料、行为或系统确实能导致预期结果的有文件证明的活动”。验证的概述1.验证的意义：a.验证是

43、确立生产运行标准的必要手段。b.药品生产过程的管理遵循动态法则，用标准监控生产并在生产中不断根据实际情况对标准进行修订。c.培训人员：GMP验证是一系列的试验，测试过程是在工程技术人员指导下进行的。岗位人员在操作中学习，并从学习中熟练，是一个严格的“练兵”过程，通过这一过程可使岗位操作人员大大减少制造过程的差错。验证的概述1.验证的意义：d.优化工艺：GMP验证除为拟定的工艺可行性提供依据外，还是对工艺的研究过程，期间自然会发现对工艺的优化办法：优选批量的规模大小；完善生产控制和质量控制；降低能源费用，缩短操作时间；优化分析化验规程，提高生产技术规格等。e.保证质量：实践证明没有验证过的工艺是

44、不能始终如一地生产出高质量产品的。过去，质量控制大都只包括成品的化验与检查，其与质量保证是有差别的，而GMP验证才是保证质量的基础。理由：样品量有限；对一样品所能进行的化验项目有限；试验本身灵敏度有限。验证以数据说明从原料到中间生产过程控制是保证质量的有效措施。f.降低成本：验证可优化工艺，降低生产和质量成本，如降低报废、返工、索赔及不良反应法庭庭审费用等。验证概述4.验证的原则要求及范围我国GMP对验证的四项要求：a.药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 b.产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方

45、法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。c.应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。d.验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。验证概述验证的范围a.厂房、设施、设备或系统验证b.物料（原料、辅料、包装材料的验证）。c.检验方法的验证。d.工艺的验证。e.产品的验证。f.影响产品质量的主要因素发生变更时的验证。验证的分类u验证分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。1.前验证：前验证是指一项工艺、一个产品，一个处方、一个设

46、备一个系统或一种材料再投入使用前，证明能够达到预期结果的有文件证明的质量活动。新工艺、新产品、新处方、新设备或新系统，主要原料的变更生产关键供需及设备及其变更必须进行前验证。前验证是实现新工艺由研发部门相声站部门转移的必要条件。是新产品开发计划的终点，常规生产的起点。术语：确认、设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、产品验证。验证的分类u术语：a.预预确认：通常指对工程设计的审查确认，也包括对原材料、设备供应商、工程施工单位的选定。b.安装确认：指对所安装的设备规格和外观质量、安装场所、安装过程和安装后进行的各项检查及相关技术资料（操作说明书、维修手册、备品清单等文件编号、登记、归档）的汇编

47、。c.运行确认：指证明设备达到设定要求而进行的（空载）运行试验。（试车）d.性能确认：指模拟生产过程的试验、先空白后药物的负载（替代物）运行试验。e.产品验证：指按生产工艺规程进行的试生产，确认生产工艺及质量保证体系的可靠性。f.挑战性试验：指在设计极限条件下进行的一系列试验。g.静态试验：指洁净室净化系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在室内没有生产人员的情况下进行的测试。h.动态试验：指洁净室内处于正常生产状态下进行的测试。验证的分类前验证一般步骤及要点方案制定方案批准设计院本单位目标要求设 计设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ：单机/系统试车性能确认PQ：模拟生产校正校正设计院本单

48、位供货单位本单位产品验证PV：试生产验证报告：数据分析评价批准结论、交付使用验证的分类2.同步验证：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据为依据，以证明某项即从工艺实际运行过程中获得的数据为依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。工艺达到预定要求的活动。 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产。同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产。 3.回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。正式生产工艺条件适用性的验证。 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史

49、，通过监控已积当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式。累了充分的历史数据时，可采用回顾性验证的方式。 验证的分类3.再验证：指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实其经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实其“验证状态验证状态”没有发生飘移而进行的验证。关键工序、设施、设备往往需要定期没有发生飘移而进行的验证。关键工序、设施、设备往往需要定期进行再验证。进行再验证。u需进行再验证的情况：强制性再验证需进行再验证的情况：强制性再验证 ；

50、改变性再验证；改变性再验证 ；定期再验；定期再验证证u 强制性再验证：包括下述几种情况：强制性再验证：包括下述几种情况：a.无菌操作的培养基灌装试验；无菌操作的培养基灌装试验；b.计量仪器的校验，包括：长度测试、重测试、热测试、电学测试、计量仪器的校验，包括：长度测试、重测试、热测试、电学测试、化学测试、密度测试、容量测试等；化学测试、密度测试、容量测试等；c.压力容器的检定，如锅炉压力容器的检定，如锅炉验证的分类u改变性再验证：实际运行当中，有时很小的改变就有可能对产品质量造成改变性再验证：实际运行当中，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，这些改变包括：相当重要的影响，这些改