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1、第十三章 新药设计与开发Drug Design and Discovery 第一节第一节 药物的化学结构与生物活性的关系药物的化学结构与生物活性的关系1第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现2第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化3第四节第四节 定量构效关系定量构效关系4主要内容主要内容第五节第五节 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计5 新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新药设计与开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的、有自主知识产权保护的新颖的、有自主知识产权保护的新化学实体（新化学实体（new chemical entities，NCE）。）。 NCE是

2、指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。效的方式治疗疾病的新化合物。 一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药一个新药从发现到上市主要经过两个阶段，即新药发现发现阶段阶段和和开发阶段开发阶段。 新药发现（新药发现（drug discovery）通常分为四个阶段）通常分为四个阶段靶靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。和先导化合物的优化。药物化学研究的重点是后两个阶药物化学研究的重点是后两个阶段。段。 新药开发（新药开发（drug deve

3、lopment）是在得到）是在得到NCE后，通后，通过各种评价使其成为可上市的药物。过各种评价使其成为可上市的药物。 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质理化性质（physicochemical properties），并直接），并直接影响药物分子在体内的吸收（影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布）、分布（distribution）、代谢（）、代谢（metabolism）和排泄）和排泄（excretion）。）。第一节第一节 药物的化学结

4、构与生物活性的关系药物的化学结构与生物活性的关系 structurestructureactivity relationships of drugsactivity relationships of drugs 一、理化性质与生物活性一、理化性质与生物活性（physicochemical properties of drugs and their biological activity） 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，

5、是药物与受体结合的基本条件。位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 理化性质理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。 1脂水分配系数与生物活性脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药是药物在正辛醇（物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即之

6、比值，即PCO /CW，常用，常用logP表示，表示，logP log（CO/CW）。）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即水性都有影响，即logP（fragments）。）。 P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示

7、最好的药效。例如，中枢神经系统的药物显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数血脑屏障的适宜的分配系数logP在在2左右。左右。 2酸碱性与生物活性酸碱性与生物活性 人体人体70%75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀是由水组成的，人服用药物后可按照稀溶液理论解释和预测药物的酸碱性。溶液理论解释和预测药物的酸碱性。 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数p

8、Ka和溶液介质的和溶液介质的pH决定。决定。 药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，以乙酸和甲胺为例，以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为的计算方法为: 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的和介质的pH决定。决定。 如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该如果知道分子中的官能团是酸性还是碱性，便可预测该分子在给定分子在给定pH下是否可以被离子化。如果知道该分子中下是否可以被离子化。如果知道该分子中

9、官能团的官能团的pKa和分子周围环境的和分子周围环境的pH，可定量预测分子的，可定量预测分子的离子化程度。离子化程度。 例如，巴比妥酸（例如，巴比妥酸（barbital acid）的）的pKa为为4.12，在，在pH 7.4时，时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（异戊巴比妥（amobarbital）的的pKa 为为8.0，在，在pH为为7.4时未解离（酸形式）占时未解离（酸形式）占79.9%，离，离子化（共轭碱）占子化（共轭碱）占20.1%。 酸酸 共轭碱共轭碱 8.07.4

10、+ log酸酸/碱碱 0.6log酸酸/碱碱 100.6酸酸/碱碱3.16/1酸形式百分比（酸形式百分比（3.16 / 4.16）10079.9% 一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。例如，喹诺酮类抗菌药例如，喹诺酮类抗菌药环丙沙星（环丙沙星（ciprofloxacin）含有一个烷基仲含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，根据溶液的胺和一个羧酸基，根据溶液的pH， 这个分子既可以接受一个质子，这个分子既可以接受一个质子，也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个也可以给出一个质子，或同时发生，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两

11、性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子时，烷氨基和羧基均被离子化；在化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。时，只有烷氨基团离子化。 二、药物二、药物-受体相互作用受体相互作用（drug-receptor interaction） 根据药物在体内的作用方式，把药物分为：根据药物在体内的作用方式，把药物分为： 结构特异性药物（结构特异性药物（structurally specific drugs） 结构非特异性药物（结构非特异性药物

12、（structurally nonspecific drugs）。）。 大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。效，这种药物称为结构特异性药物。 结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构上微小的改变不改变生物活性的药物称为结构非特结构非特异性药物异性药物。 例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气例如吸入型麻醉药，其药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。典型的中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。

13、典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性，而结构特异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原异性药物即使在很低的浓度时也能产生生物效应，其原因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们因之一是该类药物能利用某些效能扩增机制，例如它们能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。能激活受体，产生第二信使，从而在细胞内发挥作用。 结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产的相互作用，药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，许多因素都能影响药物和受体间生药理作

14、用，许多因素都能影响药物和受体间的相互作用，如药物的相互作用，如药物-受体的结合方式、药物的受体的结合方式、药物的各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。各官能团、药物的电荷分布及立体因素等。 1化学键的作用化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药理受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学键能使这种药物作用，各种各样的化学键能使这种药物-受体复受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物

15、与受体以共价键结合是不可逆的，但类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。 药物药物- -受体相互作用的化学键类型受体相互作用的化学键类型键型键型键能（键能（kcal/mol）实例实例共价键共价键 40140离子键离子键5氢键氢键110偶极偶极-偶极键偶极键1疏水键疏水键 1范德华力范德华力0.51 2立体化学的作用立体化学的作用 蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与蛋白质和其他生物大分子是非对称的，药物与受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发受体分子的识别和结合过程是在三维空间中发生的，立体互补性是实现该过程

16、的重要因素。生的，立体互补性是实现该过程的重要因素。药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上药物要与受体结合形成复合物，在立体结构上必须互相适应，即在立体结构上有互补性。必须互相适应，即在立体结构上有互补性。 立体化学的作用主要包括立体化学的作用主要包括 几何异构几何异构 光学异构光学异构 构象异构构象异构 （1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯雌

17、酚的例子。雌酚的例子。 在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个羟基的距离是羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大，作用大大减弱。减弱。 Z Z- -己烯雌酚己烯雌酚 E E- -己烯雌酚己烯雌酚 雌二醇雌二醇 （2）光学异构：光学异构分子中存

18、在手性中心，两个）光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。对映体互为实物和镜像，又称为对映异构体。 在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋在有些药物中，光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如例如D-（）（）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，作用比比L-（+）-异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强800倍；倍；D-（）（）-去甲肾去甲肾上腺素的支气管舒张

19、作用比上腺素的支气管舒张作用比L-（+）-去甲肾上腺素强去甲肾上腺素强70倍；倍；D-（）（）-肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上肾上腺素强腺素强1220倍；倍；L-（+） -乙酰基乙酰基-b b-甲基胆碱对痛风的甲基胆碱对痛风的作用比作用比D-（）（）-异构体约高异构体约高200倍。倍。 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图三点与受体结合，如图13-6中中D-（）（）- 肾上腺素通过肾上腺

20、素通过下列三个基团与受体在三点结合：下列三个基团与受体在三点结合：氨基；氨基；苯环及其苯环及其两个酚羟基；两个酚羟基；侧链上的醇羟基。而侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两异构体只能有两点结合。点结合。 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（如扎考必利（zacopride）是通过拮抗）是通过拮抗5-HT3受体而起作受体而起作用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，用，为一类新型的止吐药。深入的研究证明，R-异构体异构体为为5-HT3受体的拮抗剂，而受体的拮抗剂，而S-异构体则为异构体则为5-HT3受体的激受体的激动剂动剂

21、;又如（）又如（） -依托唑啉（依托唑啉（etozoline）具有利尿作用，）具有利尿作用，（）（）-依托唑啉则有抗利尿作用。依托唑啉则有抗利尿作用。 R R-(+)-(+)-扎考必利扎考必利 R R-(+)-zacopride-(+)-zacopride S-(S-()-)-依托唑啉依托唑啉S-(S-()-etozoline)-etozoline （3）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断）药物构象：由于碳碳单键的旋转或扭曲（键不断开）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式开）而引起的分子中原子或基团在空间的不同排列形式称为构象（称为构象（conformation）。）。 这种因

22、单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构这种因单键的旋转或扭曲而产生的异构体称为构象异构体。由于旋转所需能量较小，一般低于体。由于旋转所需能量较小，一般低于5kcal/mol，理，理论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子论上一个分子可以有无数构象式同时存在，但由于分子中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服中较大基因（或原子）的立体障碍，一些构象需要克服的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低的立体能垒大而存在的可能性较小，而以分子势能最低的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象的构象存在的可能性最大。我们称分子势能最低的构象为为优势构象（优势构象（pref

23、erential conformation），），一般由一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。射线结晶学测定的构象为优势构象。 因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为用时所采取的实际构象为药效构象（药效构象（pharmacoph

24、oric conformation）。）。 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即于它们具有共同的药效构象，即构象等效性构象等效性（conformational equivalen

25、ce），），从而以相从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。同的作用方式与受体部位相互作用。 构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。 先导化合物（先导化合物（lead compound）简称先简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。的具有一定生物活性的化合物。 一般而言，先导化合物的发现是新药研究一般而言，先导化合物的发现是新药研

26、究的起始点。先导化合物的发现有多种途径的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。和方法。 第二节先导化合物的发现第二节先导化合物的发现lead discovery 从天然产物得到先导化合物从天然产物得到先导化合物1以现有药物作为先导化合物以现有药物作为先导化合物2用活性内源性物质作先导化合物用活性内源性物质作先导化合物3利用组合化学和高通量筛选得到利用组合化学和高通量筛选得到4先导化合物发现的途径和方法先导化合物发现的途径和方法利用计算机进行靶向筛选得到利用计算机进行靶向筛选得到5一、从天然产物得到先导化合物一、从天然产物得到先导化合物（from natural product source

27、s） 青蒿素（青蒿素（artemisinin）是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分，为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（）和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青），疗效比青蒿素高蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。倍，且毒性比青蒿素低。 二、以现有药物作为先导化合物二、以现有药物作为先导化合物（from approved

28、 drugs） 1.由药物副作用发现先导物由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于药物对机体常有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。治疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副作用与治疗作用分开而获得新药。作用与治疗作用分开而获得新药。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似）及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine

29、）的镇静副）的镇静副作用发展而来的。作用发展而来的。 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降）是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide）具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺丁脲（丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血

30、），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（呋塞米（furosemide）及吡咯他）及吡咯他尼（尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。 2通过药物的代谢研究发现先导化合物通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物药物代谢是指

31、在酶的作用下将药物(通常是非极性分通常是非极性分子子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。外。 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有毒的化合物。甚至转化为有毒的化合物。 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物。毒化的结构来作为药物研究的先导物。地西泮地西泮 奥沙西泮奥沙西泮保泰松保泰松 羟布宗羟布宗 3.以现有突破性药物作为先导化合物以现有突破性药物作为先导化合物原型药物原型药物(Prototype d

32、rug) “me-too”药物药物 避开避开“专利专利”药物的产权保护，以现有的药物为药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物先导物进行研究，其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权相当，具有自己的知识产权 。西咪替丁西咪替丁 雷尼替丁雷尼替丁奥美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 “me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。重要的意义。三、用活性内源性物质作先导化合物三、用活性内源性物质作先导化合物（from endogenous active substances） 正常状态下，体内受体与内源性物质如

33、激素或正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过神经递质等发生作用，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。少时，造成病理状态。 受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。 当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或经递质或内源性的受体激动剂内源性的受体激动剂成为药物研究的成为药物研究的先导化合物。先导化合物。 根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设理活动有关的酶或受体来设计药物，被称作合

34、理药物设计（计（rational drug design）。内源性的神经递质、受体）。内源性的神经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺或酶的底物就是初始的先导化合物。例如，避孕药炔诺孕酮（孕酮（norgesterone）和）和17-炔雌醇（炔雌醇（ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone）和）和17-雌二醇（雌二醇（estradiol）。以炎症介质）。以炎症介质5-羟色胺羟色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine） 为先导化合物研为先导化合物研发了抗炎药发了抗炎药 吲哚美

35、辛（吲哚美辛（indomethacin） 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（by combinational chemistry and high throughput screening） 几天之内测试几千个样品几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：药物学家尝试新的合成方法：小量平行合成小量平行合成化合物的混合物的合成化合物的混合物的合成 组合化学（组合化学（Combinational Chemistry）从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程：从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程： 固相合成固相合成 液相合成液相

36、合成组合化学的化合物库组合化学的化合物库 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，手段装配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单糖等。如氨基酸、核苷酸、单糖等。 得到大量具有结构多样性的特征分子。得到大量具有结构多样性的特征分子。 被称被称“非合理药物设计非合理药物设计”。（Irrational Drug Design）其研究策略完全不同于合理药物设计。其研究策略完全不同于合理药物设计。高通量筛选高通量筛选 High Throughput Screen (HTS) 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药

37、物作用的靶标。作为药物作用的靶标。 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；型；灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选； 自动化操作系统；自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选；可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。组合化学能否实施的一个关键。组合化学组合化学 + 高通量筛选高通量筛选 构建大量不同结构的化合物库；构建大量不同结构的化合物库； 不进行混合物的分离；不进行混合物的分离； 通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合

38、物；合物； 再确定活性化合物的结构；再确定活性化合物的结构； 对无活性的化合物不做分离、结构确证；对无活性的化合物不做分离、结构确证； 节约大量的人力物力。节约大量的人力物力。五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（by screening compound databases） 以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导进行靶向合理筛选和从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段化合物的一个重要手段. 先导化合物的优化方法先导化合物的优化方法 采用采用生物电子等排体生物电子

39、等排体进行替换进行替换 前药前药设计设计 软药软药设计设计第三节第三节 先导化合物的优化先导化合物的优化lead optimization1.采用生物电子等排体进行替换采用生物电子等排体进行替换 电子等排体电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。们的理化性质亦相似。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。 “生物电子等排体生物电子等排体”一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性产生

40、相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。者拮抗的活性，都称为生物电子等排体。经典的电子等排体经典的电子等排体是以氢化物置换规则为基础。是以氢化物置换规则为基础。从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。高族元素相似，互为电子等排体。（1）一价一价电

41、子等排体电子等排体卤素和卤素和XHn基团，基团，X=C、N、O、S（2）二价二价电子等排体电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价三价电子等排体电子等排体-N=、-CH=（4）四价四价电子等排体电子等排体=C=、=N=、=P=非经典的电子等排体非经典的电子等排体 一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。活性。 最常见的相互替代可具有相似活性的基有：最常见的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基团）可替代性基团-CH=CH-、-S

42、-、-O-、-NH-、-CH2-（2）环与非环结构的替代）环与非环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃苯环、吡啶、噻吩、呋喃 羧基、磺酸基、磺酰胺基等羧基、磺酸基、磺酰胺基等雷尼替丁和法莫替丁雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁丁和法莫替丁 它们的它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强受体拮抗作用均比西咪替丁强其他成功的例子其他成功的例子 在半合成抗生素中，环内等价电子等排体在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药局部麻醉药 巴比妥类药物巴比

43、妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物精神病治疗药物2.前药设计前药设计 如果药物经过化学结构修饰后得到的化如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称药物，简称前药。前药。 又称为药物潜伏化。又称为药物潜伏化。 包括载体前药和生物前体。包括载体前药和生物前体。 载体前体药物：载体前体药物：活性化合物与

44、通常是亲脂性起活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。 生物前体：生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合，不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。其代谢产物就是所期待的活性化合物。奥美拉唑奥美拉唑 是次磺酰胺形式的前体药物。是次磺酰胺形式的前体药物。前前

45、 体体 药药 物物载体前体药物载体前体药物生物前体生物前体构成构成活性成分活性成分+载体载体无载体基团无载体基团亲脂性亲脂性变化很大变化很大略有改变略有改变生物活性生物活性水解水解氧化或还原氧化或还原催化催化化学催化或酶催化学催化或酶催化化只有酶催化只有酶催化前药研究的目的前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。性质得到改善，但一般不增加其活性。增加药物的代谢稳定性；增加药物的代谢稳定性；干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；用选择性；消除药物的副作用或毒性

46、以及不适气味；消除药物的副作用或毒性以及不适气味；改变溶解度以适应剂型的需要。改变溶解度以适应剂型的需要。增加药物的体内代谢稳定性增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收对酸稳定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯雌二醇成酯 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；疗效；作用时间可

47、持续数周。作用时间可持续数周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇提高药物作用的选择性及疗效提高药物作用的选择性及疗效 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。治疗目的。氮芥成环磷酰胺氮芥成环磷酰胺 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代本身

48、不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。烷基化活性。 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异。织代谢酶系的差异。氮芥 环磷酰胺消除苦味的前药消除苦味的前药 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。器苦味受体产生相互作用之故。 克服苦味的方法克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊；制剂上的糖衣法，胶囊；制成具有生物可逆性的结构衍生物；制成具有生物可逆性的结构衍生物； 药物的水溶性很小，因此

49、在唾液中几乎不能溶解，药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。故无苦味的感觉。无味奎宁无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。于水溶性下降而成为无味奎宁。 适合于小儿应用。适合于小儿应用。奎宁（quinine） 优奎宁（equinine） 增加水溶性的前药增加水溶性的前药 在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。以利于注射给药。 倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制

50、成有良中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。好水溶性的盐类，可以制成针剂。 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。作用。孪药孪药 是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。的药理活性，或者提高作用的选择性。 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作如果在体内可代谢为原来的构