帕立骨化醇作用机制-ppt课件.ppt

1、帕立骨化醇作用机制1ppt课件维生素D D受体激动剂分子药理机制（续）VDR介导的介导的基因转录基因转录配体结合配体结合及稳定性及稳定性对对VDR的亲和力的亲和力肠道钙吸收肠道钙吸收OHHO骨化三醇骨化三醇OH帕立骨化醇帕立骨化醇OHHOOH2ppt课件胜普乐(帕立骨化醇)双重作用机制有效下降PTH*甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞VDRA与与VDR结合结合抑制抑制PTH合成合成控制甲状旁腺控制甲状旁腺增生增生抑制抑制PTH分泌分泌上调上调CaSR帕立骨化醇的生物活性通过与帕立骨化醇的生物活性通过与VDR结合介导了维生素结合介导了维生素D反应通路的选择性活化反应通路的选择性活化 doi:10.1038

2、/ncpneph0977Yao J, et al. JASN 2005; 16:13001309.帕立骨化醇作用于： lVDR （维生素D受体） lCaSR （钙敏感受体） 抑制PTH合成，调节钙、磷和骨骼健康3ppt课件选择性的说明关于选择性，是药物与：维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protein，DBP）VD受体VDR影响某一具体基因转录时所结合的协同因子（co-regulator）共同作用的结果。由于基因的选择性仅和第三点有关，具体到帕立骨化醇，即是在与不同细胞中的VDR结合后，在典型的基因影响方向上，出现了与骨化三醇的不同，例如：在PTH基因转录方面，这个两者一

3、样，在协同因子的作用下，最终导致转录下降在肠道细胞的钙结合蛋白基因转录方面，两者出现区别，骨化三醇在协同因子的影响下，增加该基因的转录水平和表达；而帕立骨化醇则没有同等的表现。意味着在这条基因上，帕立骨化醇结合了不同的协同因子，进而呈现了不同的影响方向由此解释了所有在基因表达方面两者的不同，最终实际上是源于帕立骨化醇在影响基因表达，进而影响生理功能方面显示了与骨化三醇的不同，具体过程见下页4ppt课件维生素D D受体激动剂分子药理机制（续）细胞核内异二聚作用RNA聚合酶IImRNA的水平受到调控靶基因靶基因Drugs 2007 67 14 1981-19981,25D5ppt课件1. 药物-V

4、DR复合物2. 药物-VDR-RXR二聚体复合物3. 药物-VDR-RXR二聚体复合物与靶基因启动子区域的VD元件反应区（VDRE）结合4. 与结合的协同因子共同决定该条基因的转录方向Drugs 2007; 67 (14): 1981-19986ppt课件代表VDR结合后的不同构象代表不同的共激活因子红色：激活增强蓝色：抑制增强7ppt课件从上面的图示可见：不同药物的选择性根本原因是药物自身结构差异-药物-VDR复合物结构差异-药物-VDR-RXR二聚体复合物结构差异-结合的协同因子出现不同-在相同基因上对转录的影响不同或出现不同的基因影响这就是为什么在谈选择性药物的时候，经常以某个基因表达的

5、不同影响或出现不同的基因表达来呈现这样的选择性具体到何种协同因子如何作用，尚无明确的资料8ppt课件以不同颜色的小形状代表了不同的协同因子，在结构上作了两者的简单区别最终是以在同一细胞中影响的基因表达情况为依据说明帕立骨化醇和骨化三醇的不同的，体现在图上就是上下两个图谱的条带完全不一样9ppt课件 蓝色 = 活性降低活性降低帕立骨化醇帕立骨化醇Paricalcitol人血管平滑肌细胞1骨化三醇骨化三醇Calcitriol 红色 = 活性增强活性增强钙结合蛋白2脑钠肽前体血小板反应蛋白骨保护素胰岛素样生长因子-I1 Wu-Wong JR, et al. Atherosclerosis. 2006

6、;186:2028.2 Nakane et.al., JSBMB 2007;103:84-9调控基因的差异意味着表达蛋白的不同10ppt课件帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应Biological effect Paricalcitol vs CalcitriolPTH-suppression1 : 3Increase in serum calcium1 : 10Increase in serum phosphate1 : 10Brown, et al. J Lab Clin Med 2002;139:279284; Holliday. J Am Soc Nephrol 2000;11:185764

7、;Finch, et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:98085; Balint, et al. Am J Kidney Dis 2000;36:78979611ppt课件帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应（肠道钙磷吸收）Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2002;62(4)1277-84正常大鼠模型24h肠道钙吸收百分比%24h肠道磷吸收百分比%钙吸收钙吸收磷吸收磷吸收对照骨化三醇帕立骨化醇帕立骨化醇度骨化醇对照骨化三醇帕立骨化醇帕立骨化醇度骨化醇肠道钙磷吸收肠道钙磷吸收是正常大鼠的主要钙磷来源，给予10 ng骨化三醇可显著增加24小时

8、内的肠道钙磷吸收水平。而10倍剂量的帕立骨化醇帕立骨化醇相比对照仍未显相比对照仍未显著上调肠道钙磷吸收，提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇和著上调肠道钙磷吸收，提示其在对肠道钙磷吸收方面的影响比骨化三醇和低低10倍。倍。12ppt课件帕立骨化醇与骨化三醇的生物效应（骨骼钙磷动员）Nakane et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;98:72-77.*0.0010.010.11100123456剂量 (g/kg/日)血钙浓度相比对照的改变值 (mg/dL)度骨化醇骨化醇骨化三醇骨化三醇帕立骨化醇帕立骨化醇*P.0001尿毒症大鼠模型VDRA具有将

9、骨钙动员入血的作具有将骨钙动员入血的作用，这也可以导致血钙水平升高用，这也可以导致血钙水平升高帕立骨化醇帕立骨化醇在骨钙动员方面的作在骨钙动员方面的作用至少比骨化三醇和度骨化醇低用至少比骨化三醇和度骨化醇低10倍倍13ppt课件胜普乐(帕立骨化醇)不诱导尿毒症大鼠血管钙化*P0.01 VS 帕立骨化醇尿毒症对照大鼠骨化三醇1a-OH-D2帕立骨化醇Von Kossa染色，黑色区域表示钙化主动脉钙化 在中国仅静脉制剂帕立骨化醇被CFDA批准用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进不同VDRA对尿毒症大鼠主动脉钙含量的影响Mizobuchi M, et al. Kidney

10、 Int. 2007 Sep;72(6):709-15. 帕立骨化醇40ng钙（g/g/w 组织）2500020000150001000050000*正常大鼠对照帕立骨化醇60ng1-D225ng钙（g/g/w 组织）50000400003000020000100000*正常大鼠1,25D310ng1-D240ng对照尿毒症大鼠尿毒症大鼠14ppt课件 血清Ca2+ 血清 PO4 (CKD 3-4 ) PTH 分泌 血清 PTH甲状旁腺细胞拟钙剂 Ca2+ PTH 合成CaR 拟钙剂能增加钙敏感受体对胞外钙离子的敏感性，从而降低PTH水平，适用于治疗接受透析的CKD患者的SHPT 不适用于3期或4期CKD患者11Cinacalcet Prescribing Information. Amgen, Inc. 2011. 2Schlieper G, Floege J. Pediatr Nephrol. 2008;23:1721-1728.15ppt课件高钙血症高钙血症低钙血症低钙血症低钙血症低钙血症+拟钙剂拟钙剂Ca2+甲状旁腺素甲状旁腺素 16ppt课件