拟胆碱药和抗胆碱药资料课件.ppt

1、1第第2020章章 拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药和抗胆碱药胆碱能药胆碱能药 作用于胆碱能神经作用于胆碱能神经, ,影响传出神经系影响传出神经系统功能的一类药物统功能的一类药物2 人脑组织有大量乙酰胆碱人脑组织有大量乙酰胆碱 年龄增大，乙酰胆碱的含量下降。正常老人比青年年龄增大，乙酰胆碱的含量下降。正常老人比青年时下降时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达，而老年痴呆患者下降更为严重，可达7080%。老年人吃富含胆碱的食品，有明显的防止记。老年人吃富含胆碱的食品，有明显的防止记忆减退的作用。忆减退的作用。 在自然界中，乙酰胆碱多以胆碱的状态存在于蛋、在自然界中，乙酰胆碱多以胆碱的状态存在于

2、蛋、鱼、肉、大豆等之中，这些胆碱必须在人体内起生化鱼、肉、大豆等之中，这些胆碱必须在人体内起生化反应后，才能合成具有生理活性的乙酰胆碱。反应后，才能合成具有生理活性的乙酰胆碱。 经常服用蜂王浆可以提高脑内乙酰胆碱的含量，从经常服用蜂王浆可以提高脑内乙酰胆碱的含量，从而促进激活脑神经传导功能，提高信息传递速度，增而促进激活脑神经传导功能，提高信息传递速度，增强大脑记忆能力，改善脑功能，并能延缓衰老。强大脑记忆能力，改善脑功能，并能延缓衰老。乙酰胆碱乙酰胆碱调节记忆功能调节记忆功能3N N受体受体胆碱能受体胆碱能受体M M受体受体 对毒蕈碱敏感对毒蕈碱敏感对尼古丁敏感对尼古丁敏感作出应答反应的器官

3、，如肌肉、腺体作出应答反应的器官，如肌肉、腺体4胆胆碱碱能能药药拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药与乙酰胆碱有相似与乙酰胆碱有相似的作用的作用, ,用于治疗用于治疗胆胆碱能神经系统兴奋碱能神经系统兴奋低下低下引起的疾病。引起的疾病。胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂, ,与胆碱受体有高度亲与胆碱受体有高度亲和力和力, ,但无内在活性但无内在活性, ,却能阻断乙酰胆碱却能阻断乙酰胆碱与其受体的相互作用。用于治疗因与其受体的相互作用。用于治疗因胆碱胆碱能神经系统过度兴奋能神经系统过度兴奋所造成的疾病。所造成的疾病。胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂5第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药6一

4、、常见的一、常见的M M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱氯贝胆碱氯贝胆碱氯醋甲胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱7典型药物典型药物 氯贝胆碱氯贝胆碱n药理作用与药理作用与AchAch相似相似, ,不易被不易被AchEAchE水解。本水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。尿潴留，胃张力减退症等。nM M受体选择性受体选择性, ,无无N N样作用样作用, ,毒性小毒性小8 毛果芸香碱毛果芸香碱(匹鲁卡品匹鲁卡品)n生物碱类生物碱类n选择性选择性( (直接

5、直接) )激动激动M M受体，产生受体，产生M M样作样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。临床主要用于青光眼。血管的影响小。临床主要用于青光眼。9三、乙酰胆碱酯酶抑制剂三、乙酰胆碱酯酶抑制剂AChE (AChE (乙酰胆碱酯酶）乙酰胆碱酯酶）ACh ( ACh ( 乙酰碱胆乙酰碱胆 AcetylcholineAcetylcholine）AChACh水解失活水解失活乙酰化酶乙酰化酶（无活性）（无活性）氨基酸氨基酸作用下作用下水解水解（有活性）（有活性）酶复活过程，酶复活过程，可逆可逆酯酯酶能复活，酶能复活，酯酶与酰化酶转化可逆酯酶与酰化酶转化可逆可逆

6、性可逆性AChE抑制剂抑制剂酯酯酶不能复活，酶不能复活，酯酶与酰化酶转化不可逆酯酶与酰化酶转化不可逆不不可可逆性逆性AChE抑制剂抑制剂10乙酰胆乙酰胆碱酯酶碱酯酶抑制剂抑制剂可逆性可逆性AChEAChE抑制剂抑制剂不可逆性不可逆性AChEAChE抑制抑制剂剂 抑制抑制AChEAChE 将导致乙酰胆碱的积将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作聚，延长并增强乙酰胆碱的作用。临床主要用于治疗重症肌用。临床主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市无力和青光眼。新近开发上市的乙酰胆碱的乙酰胆碱酯酯酶抑制剂类药物，酶抑制剂类药物，主要用于治疗老年性痴症。主要用于治疗老年性痴症。 导致乙酰胆碱浓

7、度长时间异常高，导致乙酰胆碱浓度长时间异常高，引起支气管收缩，继之惊厥、引起支气管收缩，继之惊厥、最终导致死亡。如有机磷毒药最终导致死亡。如有机磷毒药中毒，需及时用中毒，需及时用AChEAChE复活药救复活药救治。治。11四、可逆性四、可逆性AChE抑制剂抑制剂a.a.毒扁豆碱毒扁豆碱b.b.溴新斯的明溴新斯的明c.c.加兰他敏加兰他敏d.d.他克林他克林e.e.多奈培齐等多奈培齐等12NNCH3CH3OHNH3COCH3活性部分活性部分13 b. 溴新斯的明新斯的明(neostigmine)(neostigmine)14 溴新斯的明溴新斯的明15新近开发上市的新近开发上市的乙酰胆碱脂酶抑制剂

8、乙酰胆碱脂酶抑制剂多奈培齐多奈培齐他克林他克林加兰他敏加兰他敏16第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 与胆碱受体有高度亲和力与胆碱受体有高度亲和力, ,但无但无内在活性内在活性, ,却能阻断乙酰胆碱与其受却能阻断乙酰胆碱与其受体的相互作用。用于治疗因胆碱能神体的相互作用。用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。经系统过度兴奋所造成的疾病。17抗胆碱药抗胆碱药n抗抗胆碱药按照药物的作用部位及对胆碱胆碱药按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分为三类：受体亚型选择性的不同分为三类：M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂N N1 1胆碱受体阻断药（神经节阻断剂）胆碱

9、受体阻断药（神经节阻断剂）N N2 2胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断剂）胆碱受体阻断药（神经肌肉阻断剂）19一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂茄科生物碱类茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂合成类合成类叔胺类叔胺类季铵类季铵类201、茄科生物碱类、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n阿托品阿托品(atropine)(atropine)21阿托品阿托品类似物类似物阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱樟柳碱樟柳碱二环氨基醇二环氨基醇（莨菪醇）（莨菪醇）莨菪酸莨菪酸+酯酯氧桥使分子亲脂性增大，中枢作用增强；氧桥使分子亲脂性增大，中枢作用增强；羟基使分子极性增加，中枢作用减弱羟

10、基使分子极性增加，中枢作用减弱22莨菪莨菪l lngdngdngng天仙子；天仙子；开黄褐色微紫的开黄褐色微紫的花、有毒；花、有毒；根可提取制莨菪根可提取制莨菪碱碱23p 东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮质明东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮质明显抑制，临床作为镇静药；显抑制，临床作为镇静药；p 阿托品无氧桥和羟基仅有兴奋呼吸中枢作用；阿托品无氧桥和羟基仅有兴奋呼吸中枢作用；p 樟柳碱有氧桥，有莨菪酸樟柳碱有氧桥，有莨菪酸位羟基，中枢作用弱；位羟基，中枢作用弱；p 山莨菪碱无氧桥，有山莨菪碱无氧桥，有6 6位羟基，中枢作用最弱位羟基，中枢作用最弱n阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的

11、区别阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱的区别242 2、合成的、合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂n阿托品等茄科生物碱类药理作用广泛，临床阿托品等茄科生物碱类药理作用广泛，临床应用中常引起口干、视力模糊、心悸等不良应用中常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应，有必要对其进行结构改造。反应，有必要对其进行结构改造。基本药效基本药效结构为氨基乙醇酯。结构为氨基乙醇酯。叔胺叔胺252 2、合成的、合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂a.a.叔胺类叔胺类苯海索苯海索丙环定丙环定p 没有酯结构，亲脂没有酯结构，亲脂性强，容易进入中性强，容易进入中枢，抑制中枢内枢，抑制中枢内AChACh作用。作用

12、。p 临床主要用作抗麻临床主要用作抗麻痹药治疗痹药治疗帕金森病帕金森病引起的震颤、肌肉引起的震颤、肌肉强直和运动功能障强直和运动功能障碍。碍。哌啶吡咯262 2、合成的、合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂a.a.叔胺类叔胺类p选择性选择性M M1 1受体拮抗剂受体拮抗剂p抑制胃酸、胃蛋白的抑制胃酸、胃蛋白的分泌，对胃及十二指肠分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著，副作用溃疡疗效显著，副作用小。小。哌仑西平哌仑西平内酰胺结构内酰胺结构272 2、合成的、合成的M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂a.a.叔胺类叔胺类哌仑西平哌仑西平28溴丙胺太林溴丙胺太林格隆溴铵格隆溴铵2 2、合成的、合成的M

13、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂b.b.季铵类季铵类n季铵化合物，季铵化合物，29神神经经肌肌肉肉阻阻断断剂剂非去极化型肌松药非去极化型肌松药（药本身不产生极化作用）（药本身不产生极化作用）去极化型肌松药去极化型肌松药（药与受体结合后产生极化作用）生物碱类生物碱类合成类合成类30p 细胞膜极化与去极化细胞膜极化与去极化极化：在静息状态下细胞膜内外两侧的电位差为极化：在静息状态下细胞膜内外两侧的电位差为0 0。+去极化：细胞膜内外出现电位差，膜内电压上升。去极化：细胞膜内外出现电位差，膜内电压上升。( (动作电位动作电位) ) 细胞膜细胞膜产生抑制或兴奋作用产生抑制或兴奋作用 原因：细胞膜对不同离

14、子的通透性发生改变，引起原原因：细胞膜对不同离子的通透性发生改变，引起原来的平衡被打破，导致电位的逆转或恢复。来的平衡被打破，导致电位的逆转或恢复。31突触突触 运动终板组成运动终板组成运动神经元（神经细胞）运动神经元（神经细胞）骨骼肌纤维骨骼肌纤维轴突终末轴突终末轴突轴突树突树突p 运动终板膜运动终板膜联系神经细胞联系神经细胞之间的功能之间的功能支配骨骼肌纤维的收缩支配骨骼肌纤维的收缩3233p 又称竞争性肌松药，与乙酰胆碱竞争性地与运又称竞争性肌松药，与乙酰胆碱竞争性地与运动终板膜上动终板膜上N N2 2受体结合，结合后它们本身无激受体结合，结合后它们本身无激动作用，不产生去极化作用，但能

15、阻断乙酰胆动作用，不产生去极化作用，但能阻断乙酰胆碱的去极化作用，从而使骨骼肌松弛。碱的去极化作用，从而使骨骼肌松弛。1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药乙酰胆碱乙酰胆碱肌松药肌松药N N2 2受体受体竞争性地竞争性地妨碍乙酰胆碱与受体结合，从妨碍乙酰胆碱与受体结合，从而阻断神经冲动的传递，出现而阻断神经冲动的传递，出现了抑制效应了抑制效应肌松药肌松药N N2 2受体受体34p非去极化型肌松药非去极化型肌松药可使其神经肌肉阻可使其神经肌肉阻断作用逆转，安全可控，临床多用此断作用逆转，安全可控，临床多用此类药物。类药物。p如生物类药（碘二甲箭毒碱），合成如生物类药（碘二甲箭毒碱），合成类药

16、（类药（苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵等）苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵等）35a. 生物碱类生物碱类n是南美州防己科是南美州防己科植物中的一种生植物中的一种生物碱，物碱，临床曾用临床曾用作作肌松药肌松药, , 有麻有麻痹呼吸肌危险，痹呼吸肌危险，现已少用现已少用。1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药 化学结构属双化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。胺盐。氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱36n双季铵结构具有更双季铵结构具有更强的肌松作用；强的肌松作用；n两个季铵碳原子间两个季铵碳原子间隔隔10-12个碳原子对个碳原子对神经肌肉阻断活

17、性神经肌肉阻断活性是必需的。是必需的。氯筒箭毒碱构效关系表明：氯筒箭毒碱构效关系表明：37a. 生物碱类生物碱类1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药 双季铵结构，肌松双季铵结构，肌松作用比氯筒箭毒碱增加作用比氯筒箭毒碱增加9 9倍，毒性减小。倍，毒性减小。碘二甲箭毒碱碘二甲箭毒碱n目前临床使用的合成目前临床使用的合成N N2 2胆碱受体拮抗剂主要胆碱受体拮抗剂主要有四氢异喹啉类和甾有四氢异喹啉类和甾类两种结构类型。类两种结构类型。38苯磺酸阿曲库铵苯磺酸阿曲库铵b. 合成类合成类1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药l 对称的对称的1-1-苄基四氢异喹啉类药物，双季铵结苄基四氢异喹啉

18、类药物，双季铵结构，副作用小，临床为全身麻醉的辅助用药。构，副作用小，临床为全身麻醉的辅助用药。以氯筒箭毒碱为基础进行的结构改造以氯筒箭毒碱为基础进行的结构改造39b. 合成类合成类1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药甾类甾类 甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、胆汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。胆汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。 R167891011121314151617ABCD

19、453240菲：蒽的异构体菲：蒽的异构体甾体类化合物甾体类化合物 重要的稠环芳烃有萘、蒽、菲等，它们是合成染重要的稠环芳烃有萘、蒽、菲等，它们是合成染料和药物的重要原料，也是一些天然产物的基本骨架。料和药物的重要原料，也是一些天然产物的基本骨架。萘萘菲菲蒽蒽41维库溴铵维库溴铵泮库溴铵泮库溴铵n为雄甾烷衍生物，为雄甾烷衍生物，结构中环结构中环A A和环和环D D部部分，各存在一个乙分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片酰胆碱样的结构片断断；n起效快，作用时间起效快，作用时间长长b. 合成类合成类1 1、非去极化型肌松药、非去极化型肌松药泮库溴铵、维库溴铵泮库溴铵、维库溴铵42n药物与药物与N N2

20、2受体结合并激动受体，使终板受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，从而膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，从而使终板对使终板对乙酰胆碱的反应性降低，导致乙酰胆碱的反应性降低，导致骨骼肌松弛。骨骼肌松弛。2 2、去极化型肌松药、去极化型肌松药双季铵化合物，通式为：双季铵化合物，通式为：n=9-12n=9-12，具有箭毒样作用，具有箭毒样作用43OOOON(CH3)3Cl-N(CH3)3Cl-氯化琥珀胆碱氯化琥珀胆碱2 2、去极化型肌松药、去极化型肌松药p双季铵结构，双季铵结构，N-NN-N之间相隔之间相隔1010个原子。个原子。p起效快，持续时间起效快，持续时间短，易于控制。但大短，易于控制。但大剂量可引起呼吸肌麻剂量可引起呼吸肌麻痹。痹。