第五章 新药研究概论1课件.ppt

1、期中小论文 结合自己所学专业，写一篇与药学有关的小论文。包括学习本课程的感想和建议。 要求： 1、字数：2000-4000字 2、药学相关（药化、药剂、药理、药分、药品管制、流通、经营、使用、研究历史等），学以致用。 3、结合自己专业内容。大大 纲纲 前言前言 文献综述，主要内容文献综述，主要内容 提出问题提出问题 解决问题解决问题 结论结论 参考文献参考文献第五章 新药研究概论Outline of Drug Research新药研究概论 第一节第一节 引言引言 第二节第二节 新药开发过程和现状新药开发过程和现状 第三节第三节 新药开发新药开发管理管理 第四节第四节 新药新药研究研究开发开发主

2、要方法主要方法 1. 1 新药申报新药申报 新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构第一节第一节 引言引言 Introduction药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第28号）号）国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 附件6：新药监测

3、期期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期） 以化学药品注册分类及申报资料要求为例：注册分类注册分类1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂改变国内已上市销售药品的剂

4、型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。1.未在国内外上市销售的药品：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）

5、新的复方制剂；）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。资料资料分类分类资料资料项目项目注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求1 12 23 34 45 56 6综述综述资料资料1+2+3+4+5+6+14+15+资料资料分类分类资料资料项目项目注册分类及资料项目要求注册分类及资料项目要求1 12 23 34 45 56 6药理药理毒理毒理研究研究资料资料16+27+*18*18+*18临床临床试验试验资料资料28+29+30+31+32+1.2 新药研发过程简介1、制定研究计划，设计实验方案并实施，获

6、得潜在NCE2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 西药临床前27项 中药临床前28项1.2 新药研发过程3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） 药品注册管理办法 Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV: 2000例 1.3 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学发现发现

7、I 期期II 期期III 期期IV 期期政府审批政府审批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年AtorvastatinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 辛伐他汀辛伐他汀兰索拉唑兰索拉唑促红细胞生成素促红细胞生成素奧氮平奧氮平艾美拉唑艾美拉唑舍曲林舍曲林塞来考昔塞来考昔 关节炎关节炎加巴喷丁抗癫痫药加巴喷丁抗癫痫药 1.4 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈第二节第二节 新药开发过程新

8、药开发过程和现状和现状 新药研究目的： 1.对健康的追求；2.对经济利益的追求 新药研究方法：国家鼓励研究创制新药：立法、建设、人才新药研究的基本新药研究的基本过程过程 第一步：选题与论证第一步：选题与论证 第二步：立题第二步：立题 第三步：设计方案第三步：设计方案 第四步：临床前研究（安全性有效性评价、工第四步：临床前研究（安全性有效性评价、工艺、质量）艺、质量） 第五步：临床试验的申报与审批第五步：临床试验的申报与审批 第六步：临床试验：接触病人，诊治疾病。第六步：临床试验：接触病人，诊治疾病。 第七步：生产的申报与审批第七步：生产的申报与审批 第八步：转让或保护第八步：转让或保护 第九步

9、：投产与销售第九步：投产与销售新药开发的基本过程新药开发的基本过程 选题与论证立题设计方案临床前研究临床试验的申报与审批临床试验生产的申报与审批转让或保护投产与销售21世纪药物发展的方向世纪药物发展的方向 传统： 设计 合成纯化 鉴定结构 药理筛选21世纪药物发展的方向世纪药物发展的方向 传统的合成药物研究的效率 药物与化学梁晓天 一个硕士生一年最多合成几十个化合物。按一般统计，从10万个化合物中才有望筛选出一个药物。21世纪药物发展的方向世纪药物发展的方向 现在 组合化学 计算机筛选 生物工程 基因工程技术 纳米技术新药平均研发时间升至新药平均研发时间升至1414年年Development

10、Time(Years)TOTAL DRUG DEVELOPMENT TIME FROM SYNTHESIS TO APPROVAL 全新药物的研发难度加大全新药物的研发难度加大2002年2003年FDA新药申请78个72个全新化学药物17个21个3026252228533930352724172101020304050601991199219931994199519961997199819992000200120022003v 历年上市上市的全新化学药物数目历年上市上市的全新化学药物数目 制药行业面临的主要挑战制药行业面临的主要挑战Major Challenges Facing the Ind

11、ustry激烈的市场竞争激烈的市场竞争Highly competitive marketplace公众以及政治压力公众以及政治压力Public and political pressure后续产品线中技术突破产品的匮乏后续产品线中技术突破产品的匮乏Deficit of breakthrough products in pipelines不断缩短的市场专用权的时间不断缩短的市场专用权的时间Declining market exclusivity periods全球发展策略全球发展策略Global development strategies科学和技术的不断进步科学和技术的不断进步Scientif

12、ic and technological advances不断变化的法规环境不断变化的法规环境Changing regulatory environment研发成本的不断上升研发成本的不断上升Rapidly rising in R&D costs新药研发现状新药研发现状 中国无论是新药研究开发的资金无论是新药研究开发的资金投入、研究水平、研究条件投入、研究水平、研究条件，还是研究人员数量，我国，还是研究人员数量，我国与西方国家都存在很大差距与西方国家都存在很大差距。新药研发现状新药研发现状就整体而言，我国新药创制尚就整体而言，我国新药创制尚未进入以技术领先性创新为主未进入以技术领先性创新为主的

13、创新阶段，必须经历模仿性的创新阶段，必须经历模仿性创新阶段，先易后难，逐步过创新阶段，先易后难，逐步过渡到技术领先性创新阶段渡到技术领先性创新阶段。模仿性创新药物模仿性创新药物 (me-too drug)多指根据已知多指根据已知的药物进行结构修饰，而得的药物进行结构修饰，而得到的结构相似的衍生物或同到的结构相似的衍生物或同系物。系物。 西咪替丁（雷尼替丁、尼扎西咪替丁（雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁）替丁、法莫替丁） 以下几种情形的药品国内制药企业可以下几种情形的药品国内制药企业可以仿制和销售，不会存在侵权问题：以仿制和销售，不会存在侵权问题： 国外上市或没上市国外上市或没上市 没有在中国申请专

14、利没有在中国申请专利 没有获得行政保护没有获得行政保护可以仿制的药品20年的专利保护期保护期满前25年允许申报仿制药品申报审理发新药证书，但不发批准文号一旦该品种专利期满，即可进行生产上市。可以仿制的药品 申请专利并获得受理 停缴年费 中止维持 已过专利保护期限的药品可以仿制的药品新颖性、创造性和实用性如果每年国外的新专利未能在一年内来我国及时申请中国专利以及没有取得中国专利的药品，则失去了新颖性，将不能再获得中国专利的保护。可以仿制的药品1986到1993年,药品发明专利,行政保护，保护期为7.5年已有仿制，继续仿制保护期内,不得仿制已过7.5年,可以仿制可以仿制的药品目前已过行政保护期的药

15、品有：非那甾胺（Proscar）头孢克肟（Cefixime）帕金宁（Sinemet）第三节第三节 新药开发的管理新药开发的管理 机构： 国家食品药品监督管理局 State Food and Drug Administration SFDA新药开发的管理 法规： 2007年年7月月10日，国家食品日，国家食品药品监督管理局颁布了药品监督管理局颁布了药药品注册管理办法品注册管理办法，自，自2007年年10月月1日起实施。日起实施。化学药品注册分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中

16、提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。新药开发的管理 2007年年4月月16日，国家食品日，国家食品药品监督管理局发布了药品监督管理局发布了药药物非临床研究质量管理规范物非临床研究质量管理规范认证管理办法认证管理办法。新药开发的管理 2003年年8月月6日，国家食品药日，国家食品药品监督管理局发布了品监督管理局发布了药物药物临床试验质量管理规范临床试验质量管理规范。第四节第四节 新药新药研究研究开

17、发开发主要方法主要方法一、基本知识：一、基本知识：1. 药品的定义药品的定义2. 药物分子设计药物分子设计3. 先导化合物的产生二、药物分子设计的策略基础二、药物分子设计的策略基础三、先导化合物的发现策略三、先导化合物的发现策略一、基本知识1. 药品的定义药品的定义 药品管理法第一百零二条 内涵是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。药物作用的三个重要阶段药物作用的三个重要阶段给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物

18、可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相2. 药物分子设计药物分子设计药物分子设计获得潜在获得潜在NCE 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。期药理活性的新化学实体的分子操作。Mol

19、ecular drug design 创制新药的四要素创制新药的四要素 生物靶标的选择生物靶标的选择 检测模型的确定检测模型的确定 先导化合物的发现先导化合物的发现 先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学3. 先导化合物的产生Lead compound概念：

20、简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型，呈现明确药理活性的化合物。 A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program。二、药物分子设计的策略基础 分子的多样性

21、、互补性和相似性构成了设计方分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础法的策略基础 分子的分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的物质基是先导物发现的物质基础础 分子的分子的互补性（互补性（complementarity）是分子识别和是分子识别和受体受体-配体结合的基础和推动力配体结合的基础和推动力 分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上有不同在不同的层次上有不同的含义的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery1. 分子的多样性天然

22、生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选2. 分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization3. 分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化 1、天然生物活性物质作为先导物 2、组合化学 3. 筛选发现先导物 4. 基于结构的药物设计 5. 前药原理：载体连接前药三、先导化合物的发现策略三、先导化合物的发现策略1、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物

23、二、先导化合物的发现策略二、先导化合物的发现策略1. 天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物 青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物 喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康Topo

24、tecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉红豆杉Taxus紫杉特尔紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO天然生物活性物质作为先导物 局麻药可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然生物活性物质作为先导物 抗生素类天然抗生素天然抗生素微生物培养液微生物培养液半合成抗生素半合成抗生素天然生物

25、活性物质作为先导物 他汀类降脂药美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物 2、组合化学Co

26、mbinatorial chemistry 同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非

27、天然的天然物质组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库 OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOHOHOHOOHOOOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代第二轮衍生物共600个岩白菜内酯OOOHHOCH

28、3OOCOR1OCOR2OCOR3O基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.2510010002000400065000 blocking异丙嗪的镇静作用 NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinami

29、um噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N3. 筛选发现先导物 随机与非随机筛选 Random/nonrando

30、m screening 高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选筛选 ，成为，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。 用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以以“浓缩浓缩”出能够满足预定标准的化合物。出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代动力学性，药代动力

31、学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。学实现的。 Virtual screening虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构4. 基于结构的药物设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受

32、体的三维结构，较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，程度的限制条件，“滤除滤除”与药效团无相与药效团无相似性的分子。似性的分子。 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。性。

33、 4. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计 Rational drug design合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug design4. 里宾斯基提出的类药性用于筛选lead Lipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类，概括了类药的最低标准：药的最低标准：化合物的分子量小于化合物的分子量小于500道尔顿；化合物道尔顿；化合物结构中的氢键给体结构中的氢键给体 (包括羟基、氨基等包

34、括羟基、氨基等)的数量不超过的数量不超过5个；个；化合物中氢键受体的数量不超过化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配个；化合物的脂水分配系数的对数值系数的对数值 (logP)在在-2到到5之间；化合物中可旋转键的之间；化合物中可旋转键的数量不超过数量不超过10个。个。 简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。进一步去掉了对氢键受体数量的限制。 上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物的柔性不宜过

35、强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于药代动是由于药代动力学不合理造成的力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6P450

36、2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作为药效团，催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式未知物的代谢模式 毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。知物的毒性。 基于知识的专家系统基于知识的专家系统( (knowledge-based system) )的软件如的软件如D

37、EREKDEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。Structure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法

38、并用 数据库搜寻 分子碎片连接 从头构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等5. Mechanism-based drug design GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸 酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinH2NCOOHCOOHH2NCOOHCOOHHOHOOCCOOHL-G

39、lutamic acidL-glutamic acid decarboxylase Aminobutyric acid (GABA) GABA aminotransferase (GABA-T)Succinic semialdehyde (SSA) SSA dehydrogenase (SSADH)Succinic acid反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 1225范围，1520较佳 反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） 骨架类似物（PNA等）Lead discovery and optimizati

40、on分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化5. 从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动激

41、动5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HO生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或 电子等排体的物理性质相似 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排 Bioisosterism 1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体生物电子等排 Bioisoste

42、rism 1932, Erlenmeyer，药物化学 原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理, 研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排 Bioisosterism 50 Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N

43、 P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)生物电子等排 Bioisosterism 70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -

44、S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-nonclassical isosteres1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22.

45、HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl groupCNNCNC CNC OC CCNCNS OSOOSO2NRCONRCHCNnonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group OOOHNHNOOONNOHCH3NOOHNNNNHCOOH SO2NHR SO3H PO(OH)NH2 PO(OH)OC2H5 CONHCNNHCNH2CHNO2NHCNH2NCNNHCNH2Snonclassical isoster

46、es8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenHNNNOHONROHOOOHOHOHON+R3N+RNO2NH F类似物变化的一般方法 剖裂物 同系物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排 孪药同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversionabcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c.

47、 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/cm2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 456787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms 合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环氧氟沙星 Ofloxacin培氟沙星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHF

48、NNH3C作用增强作用增强大基团的引入、去除或置换 引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布改变基团的电性 诱导效应 由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力 共轭效应 分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动孪药 Twin drugs 拼合原理 Association principle 药理作用的类型 拼合结构的专属性 有效剂量 拼合的方式 孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，

49、缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCCH3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C基于代谢转化发现和优化先导物 代谢活化 活性代谢物作为先导物 前药设计 代谢失活 软药设计基于生物转化发现先导物 磺胺的发现百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature

50、(London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 生物前体（bioprecursor） 载体连接前药（carrier-linked prodrug）