第三讲药物结构及药效关系课件.ppt

1、第三讲第三讲 药物的结构与药效的关系药物的结构与药效的关系Structure-Activity Relationships of Drugs药物构效关系药物的化学结构与药效之间的关系，简称药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系；构效关系；StructrueStructrue-Activity Relationships-Activity Relationships，SARSAR。研究药物的构效关系是药物化学的中心内研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。容之一。structure modificationstructure modification；analoguesanalogue

2、s analogs定量构效关系QSARQSAR主要是借助生物活性和化学结构参数，主要是借助生物活性和化学结构参数，通过一定的数学模式描述药物的化学结构通过一定的数学模式描述药物的化学结构与其生物效应间的关系，对新药设计和阐与其生物效应间的关系，对新药设计和阐明药物在生物体内的作用原理都有一定的明药物在生物体内的作用原理都有一定的意义。意义。Quantitative Quantitative StructrueStructrue-Activity Relationships-Activity Relationships随着有机化学、生物化学和药理学等学科的随着有机化学、生物化学和药理学等学科的发

3、展，尤其是近年来分子生物学、分子药理发展，尤其是近年来分子生物学、分子药理学和量子生物化学等学科的进展，人们对机学和量子生物化学等学科的进展，人们对机体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平，体的认识已经从宏观深入到微观的分子水平，使构效关系的研究向分子水平迈进。使构效关系的研究向分子水平迈进。现在可以比较深入地阐明药物在机体内的现在可以比较深入地阐明药物在机体内的作用机制以及药物化学结构与药物作用之作用机制以及药物化学结构与药物作用之间的关系间的关系构效关系的研究已成为现代新药研究和设构效关系的研究已成为现代新药研究和设计的基础。计的基础。受体（receptorreceptor） 受体受体（r

4、eceptorreceptor）是一种具有立体结构的）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖生物大分子，大部分为蛋白质，主要为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。合体等包括在内，统称为受体。受体存在于受体存在于细胞膜上细胞膜上或或细胞膜内细胞膜内，对特定，对特定的生物活性物质有的生物活性物质有识别能力识别能力，并可选择性，并可选择性与之结合成与之结合成复合物复合物。药物与受体的结合可。药物与受体的结合可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生化反应。分子，

5、产生一系列特定的生化反应。自组装：自组装：self-assemblyself-assembly 药物分类根据分子水平上的作用方式，药物分为根据分子水平上的作用方式，药物分为非特异性结构药物非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）特异性结构药物特异性结构药物（Structurally Specific Drug） 特异性结构药物特异性结构药物 依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的依赖于药物分子特异的化学结构及其特异的空间排列空间排列药物活性与化学结构的关系密切药物活性与化学结构的关系密切活性也与体内特定的受体的相互作用有关活性也与体内特定的受体的相互作用有

6、关特异性结构药物发挥药效的本质药物小分子与受体生物大分子的有效结合，药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括两者在这包括两者在立体空间上互补；在电荷分立体空间上互补；在电荷分布上相匹配布上相匹配，通过各种键力的作用使两者，通过各种键力的作用使两者相互结合，进而引起受体生物大分子构象相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。的一系列生物化学反应。绝大多数药物属于特异性结构药物，其生绝大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与

7、受体相互作用关系的受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响，药物的化学结构稍微改变，就可影影响，药物的化学结构稍微改变，就可影响其药效响其药效。非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少药理作用与化学结构类型的关系较少主要受主要受药物的理化性质药物的理化性质的影响的影响 如全身麻醉药从化学结构上看如全身麻醉药从化学结构上看: : 气体、气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等；低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等； 其作用主要受脂水（气）分配系数的其作用主要受脂水（气）分配系数的影响。影响。 区别的本质区别的本质非特异性结构药物非特异性结构药物 不与受体结合不与受体结合特异性结构药物特异性结构药物

8、 与受体结合与受体结合一、药物产生作用的主要因素药物从吸收进入人体到产生作用要经历一药物从吸收进入人体到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一般分为吸系列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布收、分布、代谢和排泄，其中吸收、分布和排泄统称为和排泄统称为药物转运药物转运，代谢则称为，代谢则称为生物生物转化转化。药物药物胃肠道胃肠道血液血液代谢物代谢物组织组织血浆蛋白血浆蛋白排泄口服给药口服给药代谢代谢非肠道给药非肠道给药分布分布消除消除药物的体内过程示意图药物的体内过程示意图吸收吸收伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全伴随着血液在体内循环，可将药物输送到全身

9、，由血液向各个组织部位间扩散，分布到身，由血液向各个组织部位间扩散，分布到各个组织部位。各个组织部位。在这个过程中要穿过在这个过程中要穿过无数的细胞膜无数的细胞膜和一系列和一系列脂肪双分子层的膜相脂肪双分子层的膜相结构，要受到不同结构，要受到不同化学化学环境环境和和各种酶系统各种酶系统的降解和代谢，最终通过的降解和代谢，最终通过尿液和粪便排出体外。尿液和粪便排出体外。这个过程的每一个环节都会影响药物的药效，这个过程的每一个环节都会影响药物的药效，其中其中决定药物药效的主要因素有以下两方面：决定药物药效的主要因素有以下两方面：药物到达作用部位的浓度药物到达作用部位的浓度（以药物作用的（以药物作用

10、的动动力学力学时相来描述）时相来描述）药物和受体的相互作用药物和受体的相互作用（以药物作用的（以药物作用的药效药效学学时相来描述）时相来描述）钥匙和锁的关系钥匙和锁的关系pharmacokimeticpharmacokimetic phase phase药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效产生应有的药效 该因素与药物的转运（吸收、分布、排该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关泄）密切相关药物的动力学时相药物的动力学时相2015年年10月，屠呦呦月，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学获得诺贝尔生理学或医学奖，理由是她发现了青蒿奖，理由是她发

11、现了青蒿素，这种药品可以有效降素，这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。低疟疾患者的死亡率。 如口服如口服抗疟药抗疟药必须先通过胃肠道粘膜的吸收，必须先通过胃肠道粘膜的吸收，进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内进入血液，通过红细胞膜，再透过红细胞内疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发疟原虫的细胞膜，进入疟原虫体内，才能发挥抑制或杀灭挥抑制或杀灭疟原虫疟原虫的作用。的作用。药物的转运过程将影响药物的转运过程将影响药物在受体部位的药物在受体部位的浓度浓度，而转运过程是以药物理化性质和结，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。构为基础。在转运过程中，药物的代谢可使药物的结在转运过程中，药物的代

12、谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。构发生变化，使药物活性增强或失活。药物的药效学时相药物的药效学时相pharmcodynamicpharmcodynamic phase phase依赖于药物的特定的化学结构依赖于药物的特定的化学结构 空间结构上的互补性空间结构上的互补性 电荷分布上相互匹配电荷分布上相互匹配结构特异性药物在作用部位，药物和受体分子结合形成在作用部位，药物和受体分子结合形成复复合物合物，进而引起受体构象的改变，触发机，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。应。二、药物的基本结构对药效的影响 许多类药

13、物都可以找出其许多类药物都可以找出其基本结构（药效基本结构（药效团）团），如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾，如局部麻醉药、磺胺类药物、拟肾上腺素药物、上腺素药物、-受体阻滞剂、青霉素类药受体阻滞剂、青霉素类药物、头孢菌素类药物的基本结构。物、头孢菌素类药物的基本结构。局部麻醉药ArOX(CH2)nN(2-1)磺胺类药物(2-2)NHSO2NH磺胺醋酰磺胺醋酰 磺胺噻唑磺胺噻唑磺胺嘧啶磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑拟肾上腺素药物CCN(2-3)o R1 R2 R3 R4 R5 o-OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素o-OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素o-OH -OH -O

14、H -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素o-OH -OH - H -H -H 多巴胺o-OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 o-H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱- -受体阻滞剂ArO(CH2)nCHOHCH2NHR(2-4)ONHNHOHONHNHOOHOOHOOHNH吲哚洛尔吲哚洛尔波吲洛尔波吲洛尔纳多洛尔纳多洛尔普萘洛尔普萘洛尔青霉素类药物NSOCOOHCH3CH3RCONH(2-5)非奈西林非奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林阿莫西林阿莫西林头孢菌素类药物NSOCOOHRCONH(2-6)头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢氨苄头孢氨苄药物的基本结构药

15、物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似受体相结合，在结构上往往具有某种相似性性同类药物中化学结构相同的部分称为该类同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药物的基本结构又称又称药效团药效团（Pharmacophore）药物基本结构药物基本结构可变部分可变部分的多少和可变性的大的多少和可变性的大小是各不相同的，其结构具有专属性。小是各不相同的，其结构具有专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计新药设计。如在确定。如在确定磺胺类药物磺胺类药物的基本结构的基

16、本结构后，用杂环取代后，用杂环取代N N上的氢，可使药物活性增强，上的氢，可使药物活性增强，制成了一系列各有特点的磺胺类药物制成了一系列各有特点的磺胺类药物。又如，在又如，在拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物的结构改造中，的结构改造中，随着随着N N取代基的增大，取代基的增大，-受体效应减弱，受体效应减弱，-受体效应增强，异丙肾上腺素只显示受体效应增强，异丙肾上腺素只显示-受体激动剂的作用。受体激动剂的作用。在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常作用，但作用时间短，对其有抗心律失常作用，但作用时间短，对其基本结构的基本结构的可变部分可变部分以电子等排体亚

17、氨基以电子等排体亚氨基取代氧，合成了普鲁卡因胺，该药具有水取代氧，合成了普鲁卡因胺，该药具有水解代谢慢、作用持久的特点，临床上用于解代谢慢、作用持久的特点，临床上用于抗心律失常。抗心律失常。在青霉素基本结构的酰胺侧链上引入不同在青霉素基本结构的酰胺侧链上引入不同的取代基，制得了一些耐酸、耐酶或广谱的取代基，制得了一些耐酸、耐酶或广谱等具有优良性能的半合成青霉素，克服了等具有优良性能的半合成青霉素，克服了天然青霉素的某些缺点。天然青霉素的某些缺点。 广义的药效团是指药物与受体结合时，在三维空间上具是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有有相同的疏水性、电性和立体性

18、质，具有相似的构象。相似的构象。五五环环吗啡结构简化的合成代用品吗啡结构简化的合成代用品脑啡肽五肽脑啡肽五肽三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是决定药物活性的因素之一是其到达作用部位其到达作用部位的浓度的浓度 药物必须通过生物膜转运药物必须通过生物膜转运 通过能力由药物的理化性质及其分子结构通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响质的影响1. 1. 溶解度对药效的影响 水溶性水溶性亲脂性亲脂性分配系数分配系数体液和生物膜 水是生物系统的基本溶剂（水是生物系统的基本溶剂（体

19、液、血液和体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液）细胞浆液的实质都是水溶液）水溶性：水溶性：药物要转运扩散至血液或体液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中；需要溶解在水中；脂溶性：脂溶性：药物要通过脂质的生物膜药物要通过脂质的生物膜 生物膜包括各种生物膜包括各种细胞膜细胞膜、线粒体线粒体和和细胞核细胞核的外膜等的外膜等药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤。过程的限速步骤。不利于药物的吸收。不利于药物的吸收。脂水分配系数 表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小。化合物在互不混溶的非水相和

20、水相中分配平化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度衡后，在非水相中的浓度CoCo和水相中的浓度和水相中的浓度CwCw的比值为脂水分配系数的比值为脂水分配系数P P 。用正辛醇作有机相 曾用曾用苯，氯仿苯，氯仿作非水相测定分配系数。作非水相测定分配系数。目前广泛采用目前广泛采用正辛醇正辛醇，由于，由于 正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能正辛醇可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜近似于生物膜 正辛醇化学性质稳定正辛醇化学性质稳定 本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度与水溶性相关的化学结构 1 1）分子的极性和所含的极性基团）分子的极性和所含

21、的极性基团2 2）形成氢键的能力）形成氢键的能力3 3）晶格能等等有关）晶格能等等有关与脂溶性相关的化学结构 分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大。溶性增大。VB1VK1药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。障，应具有较大的脂溶性。全身麻醉药活性与其logPlogP 值相关 全身麻醉药不与体内的某种受体结合，而可全身麻醉药不与体内的某种受体结合，而可能是与脑液中的水分子形成微晶水合物能是与脑液中的水分

22、子形成微晶水合物，即即和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物。和水分子以氢键连接形成一个笼状复合物。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。全身麻醉药的分子正好封闭于其中。全身麻醉药物也不与体内的某种特异性受全身麻醉药物也不与体内的某种特异性受体结合。体结合。这种微晶水合物改变维持醒觉状态所必须这种微晶水合物改变维持醒觉状态所必须的电脉冲传导，引起了麻醉作用。的电脉冲传导，引起了麻醉作用。全身麻醉药物的药效主要由其物理化学性全身麻醉药物的药效主要由其物理化学性质决定。质决定。2. 2. 解离度对药效的影响 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解。部分离解。药

23、物的离子型和分子型在体液中同时存在药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。离子型起作用。故药物应有适宜的解离度。故药物应有适宜的解离度。离子型不易通过细胞膜 1 1）水是极化分子，可与带有电荷的离子）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜。致难于通过脂质组成的细胞膜。离子型

24、不易通过细胞膜 2 2）由带电荷的大分子层所组成的细胞由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羧（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羧基负离子和氨基正离子）。基负离子和氨基正离子）。计算公式 弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（的解离常数（pKapKa值）和体液介质的值）和体液介质的pHpH值决值决定定应用 根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液

25、中离子型与分子型的比率。中离子型与分子型的比率。弱酸性药物在胃中的吸收 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。如苯巴比妥（易在胃中吸收。如苯巴比妥（pKapKa 7.4 ) 7.4 )和和阿司匹林（阿司匹林（pKapKa 3.7 ) 3.7 )。碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收。解离也很少，在胃内易吸收。弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收。在在pHpH值较高的肠内呈分子型才被吸收。值较高的肠内呈分子型才被吸收。 如奎宁如奎宁

26、pKapKa （HB+HB+） 麻黄碱麻黄碱pKapKa （HB+HB+）离子化药物的吸收 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差。差。消化道吸收差。消化道吸收差。不容易通过血脑屏障达到脑部。不容易通过血脑屏障达到脑部。解离常数与作用 g/mL磺胺药物的抑菌与解离常数pKapKa值约为值约为7 7，在血液中，离子型和分子型，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低。各占一半时，其最低有效浓度较低。解离常数影响生物活性 巴比妥类药物，在巴比妥类药物，在5-5-位有两个烃基取代时，位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用。显示出镇静安眠作用。无取代的

27、巴比妥酸（无取代的巴比妥酸（R=HR=H）或单取代的）或单取代的5-5-乙乙基巴比妥酸（基巴比妥酸（R=CR=C2 2H H5 5）完全没有镇静安眠作）完全没有镇静安眠作用。用。巴比妥酸无活性巴比妥酸的巴比妥酸的pKapKa值约为值约为4.124.12。在生理在生理pH7.4pH7.4时，有时，有99%99%以上呈离子型，不以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。用。 lglg( (分子型分子型/ /离子型）离子型）= 4.12 = 4.12 7.47.4 =-3.28 =-3.28苯巴比妥的生物活性 5位双取代后不能转变成芳环结构位双取代后

28、不能转变成芳环结构pKa通常通常在在7.0-8.5间。间。在生理在生理pH下，苯巴比妥约有下，苯巴比妥约有50%左右以分左右以分子型存在，可进入中枢而起作用。子型存在，可进入中枢而起作用。 lg(分子型分子型/离子型）离子型）= 7.4 7.4 = 0一、药物产生作用的主要因素一、药物产生作用的主要因素 二、药物的基本结构对药效的影响二、药物的基本结构对药效的影响三、理化性质对药效的影响三、理化性质对药效的影响四、电子密度分布和药效的关系四、电子密度分布和药效的关系五、药物立体结构对药效的影响五、药物立体结构对药效的影响六、药物六、药物- -受体作用的化学本质受体作用的化学本质 四、电子密度分

29、布和药效的关系四、电子密度分布和药效的关系 电子密度分布对药效的影响电子密度分布对药效的影响 官能团对药效的影响官能团对药效的影响 电子密度分布对药效的影响 受体受体大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨大多数是蛋白质，而蛋白质由各种氨基酸经肽键结合而成基酸经肽键结合而成除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，除了肽键外，氨基酸上由各种极性基团，其电子云密度的分布是不均匀的。其电子云密度的分布是不均匀的。有些区域电子云密度较高，即带有负电荷有些区域电子云密度较高，即带有负电荷或部分负电荷；或部分负电荷；有些区域电子云密度较低，即带有正电荷有些区域电子云密度较低，即带有正电荷或部分正电荷。或部分正电荷。如

30、果药物分子的电子云密度分布能与受体如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态，则有利于的电子云密度分布呈互补状态，则有利于产生静电引力，使药物与受体相互接近，产生静电引力，使药物与受体相互接近，再经再经氢键氢键、电荷转移复合物电荷转移复合物、疏水结合疏水结合和和范德华力范德华力等相互结合形成受体复合物。等相互结合形成受体复合物。有些药物分子结构中存在一个或多个电负有些药物分子结构中存在一个或多个电负性强的原子或与吸电子基团相连的原子，性强的原子或与吸电子基团相连的原子，使其电子云密度降低较多，使其电子云密度降低较多，该原子带有较该原子带有较强的正电荷强的正电荷，在分子中形成

31、一个正电中心，在分子中形成一个正电中心，可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较可与受体的负电荷区域相互吸引，形成较稳定的复合物，从而产生药理效应。稳定的复合物，从而产生药理效应。分子中都存在正电中心CH2CHCH3N(CH3)2OCH2CH3CHOCH2CH2N(CH3)2NOH2NHN(2-6)(2-7)(2-8)美沙酮美沙酮苯海拉明苯海拉明异烟肼异烟肼NO美沙酮美沙酮NHOOOH吗啡吗啡在药物结构中，引入各种极性官能团，改变在药物结构中，引入各种极性官能团，改变了药物的电子云密度分布，从而影响了药物了药物的电子云密度分布，从而影响了药物与受体的结合，产生了药效的变化。与受体的结合，产生了药效

32、的变化。OOCH2CH2NC2H5C2H5OOCH2CH2NH2NC2H5C2H5(2-9)(2-10)OOCH2CH2NC2H5C2H5O2N(2-11)（2-9）局部麻醉药的基本结构是苯甲酸酯类局部麻醉药的基本结构是苯甲酸酯类分子中的分子中的苯环与酯基中的羧基共轭苯环与酯基中的羧基共轭，通过，通过共轭效应使羧基进一步极化。共轭效应使羧基进一步极化。羧基氧原子羧基氧原子由于电负性大由于电负性大，带有部分负电荷，带有部分负电荷，羰基碳羰基碳原子带有部分正电荷原子带有部分正电荷，局部麻醉药就可通，局部麻醉药就可通过偶极过偶极偶极相互作用与受体结合。偶极相互作用与受体结合。若在苯环多位引入供电子基

33、团氨基，得到若在苯环多位引入供电子基团氨基，得到普普鲁卡因鲁卡因（2-102-10），），增加羧基的极性增加羧基的极性，药物与，药物与受体结合更牢固，从而使作用时间延长；受体结合更牢固，从而使作用时间延长；OOCH2CH2NC2H5C2H5OOCH2CH2NH2NC2H5C2H5(2-9)(2-10)OOCH2CH2NC2H5C2H5O2N(2-11)2-10如引入吸电子基团，则减弱羰基的极性，如引入吸电子基团，则减弱羰基的极性，硝基苯甲酸酯硝基苯甲酸酯（2-112-11）与受体的结合比母）与受体的结合比母体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。体化合物苯甲酸酯弱，可使麻醉活性降低。 OOCH2

34、CH2NC2H5C2H5OOCH2CH2NH2NC2H5C2H5(2-9)(2-10)OOCH2CH2NC2H5C2H5O2N(2-11)（2-11）官能团对药效的影响 药物的药理作用药物的药理作用主要依赖于其化学结构的主要依赖于其化学结构的整体性整体性，但某些特定，但某些特定官能团的变化官能团的变化可使整可使整个结构发生变化，从而改变其理化性质个结构发生变化，从而改变其理化性质进一步影响药物与受体的结合以及药物在进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢，最终使药物的生物活体内的转运、代谢，最终使药物的生物活性改变。性改变。通过分析特定官能团的作用，将局部结构通过分析特定官能团的作

35、用，将局部结构的改变与整体理化性质相联系，可对构效的改变与整体理化性质相联系，可对构效关系有更全面的认识。关系有更全面的认识。烃基药物分子中引入药物分子中引入烃基烃基，可改变溶解度、解，可改变溶解度、解离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。如睾酮（性。如睾酮（2-122-12）、雌二醇（）、雌二醇（2-132-13）的）的C17C17位在体内易被代谢氧化，口服无效。位在体内易被代谢氧化，口服无效。OOHR17(2-12)-H(2-14)-CH3ROHOHR17(2-13)-H(2-15)-CHCHR睾酮睾酮雌二醇雌二醇甲睾酮甲睾酮炔雌醇炔雌醇若在若在C17

36、位引入位引入-甲基或甲基或-乙炔基，分别制得甲乙炔基，分别制得甲睾酮（睾酮（2-14）和炔雌醇（）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，），因位阻增加，不易代谢而口服有效。不易代谢而口服有效。卤素 卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。药物电荷分布、脂溶性及药物作用时间。药物分子中引入卤素多增大脂溶性，分子中引入卤素多增大脂溶性，但氟原子但氟原子较特殊，将氟原子引入芳香族化合物中，较特殊，将氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，却降低脂溶性低脂溶性。氟原子的高电负性和碳氟键在。

37、氟原子的高电负性和碳氟键在代谢中的高稳定性，使氟原子的引入，多代谢中的高稳定性，使氟原子的引入，多能使作用增强。能使作用增强。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星（如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星（2-2-1616）由于）由于6 6位引入氟原子比氢原子的类似物位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌性增强。抗菌性增强。NFNC2H5COOHONH6(2-16)诺氟沙星诺氟沙星羟基 引入羟基可增加与受体的结合力，或可形引入羟基可增加与受体的结合力，或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。成氢键，增加水溶性，改变生物活性。羟羟基取代在基取代在脂肪链上脂肪链上，常使活性和毒性下降；，常使活性和毒性下降；取代在芳

38、环上时取代在芳环上时，有利于和受体的碱性基，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强团结合，使活性和毒性均增强。当羟基酰。当羟基酰化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。化成酯或烃化成醚时，多能使活性降低。巯基引入巯基时，巯基形成氢键的能力比羟基引入巯基时，巯基形成氢键的能力比羟基低，形成的低，形成的硫醇脂溶性比相应的醇高硫醇脂溶性比相应的醇高，更，更易于吸收。易于吸收。巯基易被氧化形成二硫键；巯基还有较强巯基易被氧化形成二硫键；巯基还有较强的亲核性，可与的亲核性，可与,不饱和酮加成，也易与不饱和酮加成，也易与金属离子生成硫醇盐，故可作为解毒药，金属离子生成硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丁二

39、钠。如二巯丁二钠。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢。可显著影响代谢。醚和硫醚 醚类化合物的氧原子上有孤对电子，能吸醚类化合物的氧原子上有孤对电子，能吸收质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，收质子，具有亲水性，烃基则具有亲脂性，因此，醚类化合物能定向排列于脂因此，醚类化合物能定向排列于脂- -水两相水两相之间，易于通过生物膜。之间，易于通过生物膜。硫醚类易被氧化为硫醚类易被氧化为亚砜和砜亚砜和砜，产物极性的改，产物极性的改变，则与受体的结合能力以及作用强度发生变，则与受体的结合能力以及作用强度发生变化。如质子泵抑制剂变化。如质子泵抑制剂奥美拉

40、唑（奥美拉唑（2-172-17）结结构中的亚砜基（亚硫酰基）是重要的药效基构中的亚砜基（亚硫酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。NHNH3COSONCH3CH3OCH3(2-17)奥美拉唑（奥美拉唑（2-17）磺酸引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解离引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，使生物活性减度增加，不易通过生物膜，使生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的化合物一般弱，毒性降低。仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。无生物活性。羧酸羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐后可增加

41、水溶性。解离度小的羧基可与盐后可增加水溶性。解离度小的羧基可与受体的碱性基团结合，因而可增加生物活受体的碱性基团结合，因而可增加生物活性。性。酯羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易与受体的正电部分结合，其生物活性也易与受体的正电部分结合，其生物活性也增强。有些羧酸成酯后的生物活性与羧酸增强。有些羧酸成酯后的生物活性与羧酸有很大区别。有很大区别。酰胺肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。如如-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等内酰胺类抗生素和多肽类的胰

42、岛素等均显示独特的生物活性。均显示独特的生物活性。酰胺和酯都酰胺和酯都存在共轭体系，立体形状近似存在共轭体系，立体形状近似于平面结构，互为电子等排体。用酰胺代于平面结构，互为电子等排体。用酰胺代替酯，生物活性一般无大的改变，如替酯，生物活性一般无大的改变，如普鲁普鲁卡因卡因的的普鲁卡因胺普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗都有局部麻醉作用和抗心律失常作用心律失常作用。H2NONOProcaine胺类胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸的酸性胺是碱性基团，易与蛋白质或核酸的酸性基团发生作用，其氮原子上的未共用电子基团发生作用，其氮原子上的未共用电子对又可形成氢键，能与多种受体结合，表对又可形成氢键，能与多种

43、受体结合，表现出多样的生物活性。现出多样的生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最一般伯胺的活性较高，仲胺次之，叔胺最低，低，季铵易电离成稳定的铵离子季铵易电离成稳定的铵离子，作用较，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血强，但水溶性大，不易通过生物膜和血- -脑脑脊液屏障，因此口服吸收不好，也无中枢脊液屏障，因此口服吸收不好，也无中枢作用作用。内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆内源性的去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱等神经递质和外源性的吗啡、长春新碱、碱等神经递质和外源性的吗啡、长春新碱、麻黄碱、山莨菪碱等是具有生物活性的胺麻黄碱、山莨菪碱等是具有生物活性的胺类。类。五、药物立体结构

44、对药效的影响药物结构中官能团之间的距离对药效的影响药物结构中官能团之间的距离对药效的影响几何异构体对药效的影响几何异构体对药效的影响光学异构体对药效的影响光学异构体对药效的影响构象异构体对药效的影响构象异构体对药效的影响由蛋白质组成的受体，具有严格的空间结构。由蛋白质组成的受体，具有严格的空间结构。药物要与受体结合形成复合物，除药物要与受体结合形成复合物，除电子密度电子密度分布应互补分布应互补外，在立体结构上也外，在立体结构上也必须与之相必须与之相互适应互适应，即必须在立体结构上具有互补性。，即必须在立体结构上具有互补性。药物的结构特异性越高，以及与受体的药物的结构特异性越高，以及与受体的互补

45、互补性越好性越好，形成的，形成的复合物复合物也越牢固，也越牢固，生物活性生物活性也越高。也越高。因此，药物中因此，药物中官能团之间的距离官能团之间的距离、手性中手性中心心及及取代基空间排列取代基空间排列的改变，都能影响药的改变，都能影响药物与受体的互补性，从而影响药物与受体物与受体的互补性，从而影响药物与受体的结合。的结合。A A 药物结构中官能团之间的距离在雌激素的构效关系中，发现雌二醇的两在雌激素的构效关系中，发现雌二醇的两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。用是必需的，而甾体母核并不是必需部分。已烯雌酚反式已烯雌酚

46、的雌激素活性比顺式异构体强反式已烯雌酚的雌激素活性比顺式异构体强人工合成的已烯雌酚是非甾体激素。反式人工合成的已烯雌酚是非甾体激素。反式已烯雌酚中两个羟基的距离是已烯雌酚中两个羟基的距离是1.45nm1.45nm，这，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出较强的雌激素活性；而顺式已烯雌酚两个羟强的雌激素活性；而顺式已烯雌酚两个羟基之间的距离只有基之间的距离只有0.72nm0.72nm，药理活性则很，药理活性则很低。因此，药用品为低。因此，药用品为反式已烯雌酚反式已烯雌酚。几何异构体对药效的影响当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚当药物分子中含有双键，或有刚性或

47、半刚性的环状结构时，可产生几何异构体。由性的环状结构时，可产生几何异构体。由于几何异构体在结构方面的差别较大，引于几何异构体在结构方面的差别较大，引起药物分子的药效基团和受体受互补的相起药物分子的药效基团和受体受互补的相差也较大，因此，其生物活性有较大的差差也较大，因此，其生物活性有较大的差别。别。例如例如盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。用，而顺式体无活性。抗精神病药抗精神病药氯普噻吨氯普噻吨( (泰尔登泰尔登) )，其顺式异，其顺式异构体作用比反式体强构体作用比反式体强5 51010倍，分析其原因，倍，分析其原因，与吩噻嗪类药物作用机理类似

48、，其顺式体与吩噻嗪类药物作用机理类似，其顺式体的构象与多巴胺受体的多巴胺更为接近。的构象与多巴胺受体的多巴胺更为接近。雷尼替丁雷尼替丁(反式反式)抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的酸的反式异构体反式异构体的止血作用比的止血作用比顺式异构体顺式异构体强，强，反式异构体反式异构体分子中氨基与羧基的距离分子中氨基与羧基的距离是是0.7nm0.7nm，而顺式异构体的距离小于，而顺式异构体的距离小于0.7nm0.7nm，与受体的互补性差，故药效较弱。与受体的互补性差，故药效较弱。NHHCOOHHH0.7nm(2-21)H2NH2CHHCOOH(2-22)氨甲环酸

49、氨甲环酸反式顺式B B 光学异构体对药效的影响生物活性相同生物活性相同生物活性相同，但活性强弱不同生物活性相同，但活性强弱不同生物活性类型不同生物活性类型不同光学异构 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜象。互为实物和镜象。除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况但其生理活性则有不同的情况。生物活性相同在有些药物中，光学异构体的药理作用相在有些药物中，光学异构体的药理作用相同。同。 左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性左旋和右旋氯喹具有相

50、同的抗疟活性。再如抗组胺药异丙嗪两种异构体的药理活再如抗组胺药异丙嗪两种异构体的药理活性相同并且作用强度相当。性相同并且作用强度相当。 SNCH2CHN(CH3)2CH3生物活性相同，但强弱不同左旋体和右旋体的生物活性并不相同左旋体和右旋体的生物活性并不相同例如例如D-D-（- -）- -异丙基肾上腺素作为支气管异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比舒张剂，比L-L-（+ +）- -异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强50-80050-800倍。倍。D-(-)-D-(-)-肾上腺素的血管收缩作用比肾上腺素的血管收缩作用比L-(+)-L-(+)-肾上腺素强肾上腺素强12201220倍。倍。L-(+)-L