药物化学化学结构和药理活性课件.ppt

1、资料仅供参考,不当之处，请联系改正。概述 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段药物从给药到产生药效可分为三个阶段： 药剂相药剂相: 主要涉及到药物的释放主要涉及到药物的释放. 药物动力相药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相药效相 : 主要涉及到药物主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用受体在靶组织的相互作用.过程分类过程分类

2、药剂相药剂相药动相药动相药效相药效相发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第一节 化学结构与理化性质 一、药物的分配系数P=CorgCw 是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。 常用其对数lgP表示 巴比妥类最适lgP

3、在2左右Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合HXxlgP-lgP0,表示取代基具有疏水性， 0 ，表示取代基具有亲水性n1xHilgPlgP值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基值之和。（表2-2）资料仅供参考,不当之处，请联系改正。以布洛芬ibuprofen为例 1苯+6甲基

4、+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、药物的解离度 很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式脂溶性的和解离形式存在水溶性的.由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。 弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。 弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱） 碱

5、性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。 强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三 药物的水溶性1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。2 解离 离子-偶极键3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势 （2）分配系数分析法 分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于0.5的为水不溶性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行关于溶解度的预

6、测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第一节第一节 药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系 一、药物的转运一、药物的转运 除从静脉注射外除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的其他的给药途径都有吸收

7、多少的问题问题.此外此外,药物随血液循环流经各组织器官时药物随血液循环流经各组织器官时,会会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药药物随血液流经肾胆时物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排会有部分药物随胆汁和尿排出出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环环重新进入血液循环.经过这样的转运过程经过这样的转运过程,最终最终只有一部分药物到达作用部位只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相与靶组织的受体相互作用产生药效互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程因此了解药物在体内的转

8、运过程对于认识药物的构效关系对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药进而从各种途径优化药物的生物利用度物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很满足治疗对药物的各种要求有很大的意义大的意义. 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、影响药物到达作用部位的因素二、影响药物到达作用部位的因素 主要受两大因素的制约主要受两大因素的制约. 一是药物分子因素一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之

9、间的距离和立体化学团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用作用,这种相互作用决定了药物的吸收这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消分布和消除特征除特征,决定了药物的生物利用度决定了药物的生物利用度.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）药物向生物作用部位的分布 药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的

10、分布在很大程度上取决于药物的理化性质, 如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数, 药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗, 相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（三）药物的蛋白结合（三）药物的蛋白结合 药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键氢键，范范德华力，疏水键和离子键德华力，疏水键和离子键与蛋白结合

11、。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度） 影响药物作用的持续时间。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（四）（四） 药物从体内的消除药物从体内的消除 1、药物的肾排泄、药物的肾排泄 肾小球过滤：游离药物 肾小管重新吸收：亲脂性药物 肾小管的分泌：极性大的和离子型药物 2.药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄 主要为消除一些有机阴离子和阳离子 3.药物的肺排泄药物的肺排泄 挥发性和气态的药物 4.生物转化生物转化资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、构效关系三、构效关系 就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的

12、吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第三节第三节 药效相的构效关系药效相的构效关系 药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构非特异性药和结构特异性药结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。 结构非

13、特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、药物一、药物-受体的相互作用受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件药物分子必须要满足两个条件: 1.到达体内受体。到达体内受体。 2.与受体发生特定的相互作用。与受体发生特定的相互作用。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。亲和力和内在活性亲和力和内在活性 1.药物-受体的亲和力 R+Dk1k2RDk3EK= k1/k2R为受体，为受体，D为药物，为药物，RD为药物为药物-受体复合物受体复合物k1为复合物缔合速度常数为复合物缔合速度

14、常数K2为复合物解离速度常数为复合物解离速度常数K3为内在活性常数为内在活性常数K为药物为药物-受体的亲和力受体的亲和力 G=-RTlnK资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 衡量二者相互作用强弱的指标。 就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。主要的相互作用类型包括偶极键偶极键,氢键和疏水作用氢键和疏水作用。 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。资料仅供

15、参考,不当之处，请联系改正。2.药物的内在活性 激动剂 k1k2 k3较大 无活性物 k1k2 拮抗剂 k1k2 k30 部分激动剂 k1k2 k3较小资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.影响药效强弱的因素分析 药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要考虑药物分子内在活性分子内在活性。 药效强弱除了与内在活性有关

16、外，还与受体数量受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 膜和受体膜和受体 神经递质、激素和自体有效物质的受体 肽能受体 离子通道和膜 免疫系统的淋巴因子和细胞因子 酶和其他分子耙酶和其他分子耙 酶 代谢过程 细胞壁 核酸 药物作用的靶和机理资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 1.H2受体和H2受体拮抗剂NNHNH2COOHNHNNH2-CO2这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。 资料仅供参考

17、,不当之处，请联系改正。2.作用于离子通道和膜的药物NHC2H5OOCNHCH2CH2N(C2H5)2CNHCH2CH2N(C2H5)2NH2普鲁卡因利多卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+离子的内流，阻断神经传导作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位的去极化资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、化学结构与药理活性 （一）药效团 在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。

18、药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。的生物活性。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。 药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置

19、和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）立体因素对药理活性的影响 许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因） 一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴） 产生相反活性（依托唑啉） 产生不同类型的药理活

20、性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）1.光学异构对药理活性的影响影响分四类资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。 2.几何构型对药理活性的影响资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.构象异构对生物活性的影响 药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 生物电子等排是

21、指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。生物电子等排和药理活性资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2生物电子等排体（非经典的电子等排体） 分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等

22、排体，或称为非经典的电子等排体。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。 第四节 定量构效关系 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就

23、是所谓的定量结构活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。 定量构效关系方法大体可以分为两类: 二维定量构效关系(2D QSAR) 方法和三维定量构效关系(3D QSAR) 方法 。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况， QSAR方程的一般形式为：生物效应生物效应 = f（结构性质）（结构性质） 化合物的结构参数化生物活性的定量化或半定量化结构与生物活性相关连的数学模型出

24、现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、Hansch分析 （一）基本操作步骤资料仅供参考,不当之处，请联系改正。定量表示化合物的结构特征 电性参数 立体参数 疏水参数（脂水分配参数） 生物活性强度化学结构参数化学结构参数资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。kk0KK0资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、疏水参数lgP=lgPH+ =1n常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、立体参数三、立体

25、参数 立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是Taft Es值，用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。四、生物活性强度 是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。 是从热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。 机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参

26、考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。RTNh资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、 三维定量构效关系(3D-QSAR) 以药物分子和（或）受体分子的三维结构特征为基础，以处理分子的内能和(或)分子间相互作用的能量变化为依据，分析生物活性间的定量关系。目前最常用的方法有： Hopfinger的分子形状分析法（Molecular shape analysis，MSA）； Cripper的距离几何学方法(Distaance geometry，DG)； Cramer的比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis ，CoMFA )。其中最常用的是比较分子场分析法。