GnRH拮抗剂周期的成功因素分析培训讲义课件.ppt

1、1主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高41232GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 年龄、体重年龄、体重拮抗剂启动时卵泡大小、拮抗剂启动时卵泡大小、E2水平水平 启动时机、使用天数启动时机、使用天数扳机日大卵泡个数、最大卵泡直扳机日大卵泡个数、最大卵泡直径、径、E2水平水平Gn类型类型胚胎质量、冷冻胚胎数胚胎质量、冷冻胚胎数回顾性队列研究，n=181，首次GnRH拮抗剂周期，评估影响成功率的因素灵活方案：Fc=12-14mm时

2、启动预测因素分析3GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与获卵数的相关性 线性分析研究偏倚？4GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与优质胚胎的相关性 线性分析5GnRH拮抗剂周期的成功预测因素Samara N, et al. Gynecol Endocrinol. 2015; 29: 1-3. 与成功妊娠相关性 线性分析6由此可见，临床医生所关注的拮抗剂启动时间，启动时的卵泡大小，启动时E2水平，拮

3、抗剂治疗天数 与获卵数，优质胚胎数，及持续妊娠率 并无相关性7主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高41238GnRH拮抗剂启动时机卵巢反应GnRH拮抗剂给药方案参考文献卵巢卵巢正常反应正常反应 灵活方案：卵泡直径=14 mm时，至hCG日。Marci R, et al. Gynecol Endocrinol. 2013; 29(2): 109-12.Moraloglu O, et al. Adv Ther. 2008 Mar;25(3):266-73. 固定方案：刺激第6天，至hCG日。Escudero E, et al.

4、Fertil Steril. 2004 Mar;81(3): 562-6. 卵巢卵巢低反应低反应 优势卵泡直径达14 mm，至hCG日。Sunkara SK, et al. Fertil Steril. 2014 Jan;101(1):147-53. Kim CH, et al. Fertil Steril. 2009 Nov;92(5):1758-60. 基本都在卵泡直径基本都在卵泡直径14mm时开始使用拮抗剂时开始使用拮抗剂9GnRH拮抗剂启动时机卵巢反应GnRH拮抗剂给药方案参考文献卵巢高反应(PCOS)灵活灵活方案方案当卵泡直径14mm时Hosseini et al. 2010；Bah

5、ceci et al.2005以下三种情况出现一种：至少1个卵泡直径14mm E2水平600pg/ml LH水平10IU/L。Lainas et al. 20102个卵泡直径达到14mm，至hCG日。Kurzawa et al. 2008FC=12-14mm时，至hCG日。Tehraninejad ES, et al 2010固定固定方案方案D1，0.25mg；D2，D3：0.125mg；Fc13mm，0.25mg，至hCG日(Moon et al. 2009)D6 至 hCG日。(Moshin et al.2007)D2至hCG日。(Lainaset al. 2007)D1、D2，0.125

6、mg；Fc13mm时，0.25mg，至hCG日。(Kim et al.2004)D3：0.25mg；D4-D9： 0.125mg；D10：0.25mg，至hCG日。(Hwang et al. 2004)卵巢高反应人群卵巢高反应人群 固定方案的起始时间、用量变化较大固定方案的起始时间、用量变化较大10GnRH拮抗剂固定方案 vs 灵活方案Kolibianakis EM,et al. Fertil Steril. 2003; 79(4): 873-80. 一项RCT，N=111，10 IU/L固定方案组：刺激D6启动灵活方案组：满足3条中的至少1条标准时启动：LH 10 IU/L；优势卵泡直径12

7、 mm ； E2 150 pg/mL。首次监测开始于首次监测开始于D3，每，每48H监测一次监测一次主要研究终点：早发LH峰的发生率17正常反应人群，灵活方案：启动时间更早，拮抗剂总量更多灵活方案启动更早（3.1 vs 5.0），用药时间更长（7.8 vs 5.7）;早发LH峰（启动前or扳机前）的发生率：两组无统计学差异； D3开始监测似乎并不能降低早 发LH峰的发生率；灵活方案的2PN数显著高于固定方案 (6.6 vs. 5.5)。Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. 18固定方案效价比更优两组持续妊娠率无统计

8、学差异，固定方案24.7% vs 灵活方案23.3%结论：固定方案由于其应用方法更简化，GnRH拮抗剂用量更少，是更好的选择Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. 19GnRH拮抗剂启动时机 小结灵活方案启动晚于D6，导致LH和E2升高，可能与持续种植率和妊娠率下降相关。首次监测开始于D5或D6，导致灵活方案启动较晚（ 晚于D6），LH峰在拮抗剂启动前已经出现。即使D3开始监测，提前启动拮抗剂，似乎并不能降低早发LH峰的发生率，妊娠率相似。灵活方案：启动时间更早， 拮抗剂用量更多固定方案：更简化，拮抗剂用量更少20主

9、要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高4123LH提前升高/LH早发峰LH提前升高： 在扳机前，卵泡直径 18mm，出现LH 10 IU/L 1-3LH早发峰：LH 17 mIU/mL，升高至基础值2.5倍，同时伴有E2水平降低，超声下看见卵泡液排出 4后果：提前排卵，周期取消；子宫内膜转化提前，导致胚胎与子宫内膜不同步Nicole E. Kummer. Fertil Steril. 2011;95:25924.Serena Dovey. Fertil Steril 2011 Kolibianakis EM, et al. Fe

10、rtil Steril. 2011;95:55862.Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.22定义定义发表文献卵泡募集期间出现 LH 10 IU/L，扳机前P 2.0 ng/mLDovey S, et al. Fertil Steril. 2011; 96(3): 585-9.LH 10 IU/L，较LH基础值升高50%Kummer NE, et al. Fertil Steril. 2011; 95(8): 2592-4.LH水平升高基础值50%Roth LW, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(

11、5): E871-5. LH 10 IU/LKolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. LH 10 IU/LGanirelix Dose-Finding Study Group. Hum Reprod. 1998; 13(11): 302331. LH 17 mIU/mL，升高至基础值2.5倍，同时伴有E2水平降低，超声下看见卵泡液排出 Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.Premature LH riseBreakthrough LH surgesEscape or re

12、bound effect/phenomenonPremature LH peaks23LH早发峰的发生率发生率：0.34% - 16.2% 1-4拮抗剂方案发生率 激动剂长方案：无垂体抑制 5与拮抗剂种类：加尼瑞克，西曲瑞克，Antide都有报道6-8 Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.Kolibianakis EM, et al. Fertil Steril. 2011; 95(2): 55862. Reichman DE. Fertil Steril.2014;102:99102.Nicole E. Kummer. Fertil Steri

13、l.2011;95:25924 Kolibianakis EM, et al. Hum Reprod Update 2006;12:65171.6. European Cetrorelix Study Group. Hum Reprod 2000;15:52631.7. European and Middle East Orgalutran Study Group. Hum Reprod 2001;16: 64451.8. Judith A.F.Huirne. Human Reproduction Vol.19, No.10 pp. 22062215, 200424LH早发峰的机制？垂体脱敏（

14、pituitary desensitization effect）：持续暴露于GnRH会引起垂体脱敏，从而抑制垂体分泌Gn (Belchetz et al., 1978)内源性GnRH脉冲刺激也会引起垂体的敏感性降低(Belchetz et al., 1978; Crowley et al., 1980; Lambalk et al., 1987a, b; Conn and Crowley, 1994; Broekmans et al. 1996)当阻断内源性GnRH脉冲信号时，垂体对GnRH的敏感性增加(van Rees et al., 1983; van Rees and van Diet

15、en, 1985; Lambalk et al., 1986; Lambalk et al.,1987a, b; Leal et al., 1989; Gordon et al., 1994; Weiss et al., 1995)GnRH拮抗剂拮抗剂F.R. Banga, et al. Human Reproduction, Vol.25, No.6 pp. 15131519, 201025LH早发峰的机制 拮抗剂引起的垂体对内源性GnRH反应性增加拮抗剂竞争性拮抗GnRH受体引起LH水平降低；给药数日后，垂体反应性增高，对内源性GnRH的反应性增加，分泌LH水平增加。F.R. Banga,

16、 et al. Human Reproduction, Vol.25, No.6 pp. 15131519, 201026回顾性队列研究，451个IVF-ET周期，首次GnRH拮抗剂周期，评估出现LH提前升高不伴随P升高对妊娠结局的影响GnRH拮抗剂灵活方案：优势卵泡直径13-14mmLH提前升高的定义：扳机前出现 LH值10 IU/L，P值 2.0 ng/mL。发生率：8%Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.LH提前升高与患者特征27LH提前升高与患者特征出现LH提前升高的患者特征：卵巢储备功能较好：FSH较低，LH较高（7.5 vs 4.8）

17、，AFC（20.4 vs 16.6）卵巢高反应：FSH总剂量较少，hCG日E2高，成熟卵泡数量较多，获卵数较多（15.7 vs 11.6）D3 LH（7.5 vs 4.8）是LH早发峰的预测指标，早监测，早启动拮抗剂Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.卵巢卵巢“高高”反应反应28LH提前升高与临床结局Serena Dovey. Fertil Steril 2011;96: 5859.扳机前出现扳机前出现 LH10 IU/L，P 2.0 ng/mL，持续妊娠率，持续妊娠率/活产率下降活产率下降(30.6%, 22.2%)是否建议全胚冷冻？是否建议全

18、胚冷冻？29LH提前升高：补救与临床结局一项回顾性研究，N=671例，拮抗剂周期，LH升高+补救组（n=109）和无LH升高组（n=562）灵活方案：FC=14 mm 或 E2 400 pg/mL时启动LH早发峰的定义：LH 10 IU/L，较LH基础值升高50%发生率：16.2%Nicole E. Kummer. Fertil Steril. 2011;95:25924.LH提前升高的补救：拮抗剂提前升高的补救：拮抗剂0.25mg，2次次/天，直至扳机日天，直至扳机日30LH提前升高补救后不影响临床结局患者特征：更具卵巢“低”反应特征（年龄大37.74.5，周期取消率高，FSH总量多，获卵数

19、少7.3 vs 9.6）两组临床/持续妊娠率相似LH早发峰补救后不影响妊娠率，不需要取消周期Nicole E. Kummer. Fertil Steril. 2011;95:25924.LH升高组升高组对照组对照组患者特征：患者特征：“低低”反应反应31早发LH峰与患者特征病例对照研究，N=10809,拮抗剂周期，分为早发LH峰者组（n=37），和对照组（n=1850）LH早发峰定义：LH 17 mIU/mL，升高至基础值2.5倍，伴有E2水平降低，超声下看见卵泡液排出灵活方案：当FC=13mm或 E2 300 pg/ml启动Reichman DE, et al. Fertil Steril.

20、 2014; 102(1): 99-102. 32早发LH峰与患者特征因早发LH峰而提前排卵取消周期，发生率为0.34%（37/10809）；患者特征：年龄40.4 3.3岁，基础FSH高，AFC和AMH值较低，且FSH起始剂量更高，对Gn反应较差，其中84%为卵巢储备功能下降者；多出现于卵巢刺激的第11天，比对照组提前3天(11.6 vs.8.6天, P基础值基础值50%；发生率：；发生率：50% 过度肥胖患者的西曲瑞克半衰期显著缩短过度肥胖患者的西曲瑞克半衰期显著缩短（8.11.6 vs 12.76.2 h, P =0.02)消除半衰期增加消除半衰期增加(25.8 6.8 vs 20.1

21、8.3 L/h, P =0.058)更容易发生更容易发生LH早发峰而导致周期取消早发峰而导致周期取消结论：肥胖患者需要增加结论：肥胖患者需要增加Gn和和GnRH拮抗拮抗剂剂量剂剂量GnRH拮抗剂种类？旨在探索GnRH拮抗剂化学结构（线型和环型肽链）对其药效学特性亲和力，及其对拮抗效能的影响，共分析了17种GnRH拮抗剂Beckers T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Dec 7;289(3):653-63.西曲瑞克西曲瑞克加尼瑞克加尼瑞克36药理学基础回顾 -肽类激素的作用机制肽类激素的作用机制GnRH、FSH和和LH：肽类激素：肽类激素通过

22、腺苷酸环化酶信号转导途径发挥作用通过腺苷酸环化酶信号转导途径发挥作用当激素与膜受体结合，触发细胞内当激素与膜受体结合，触发细胞内cAMP和和钙离子释放，引起细胞内反应钙离子释放，引起细胞内反应药理学基础回顾 -激素生物学活性激素的生物学活性依赖于：局部激素浓度：高浓度导致高反应；延长作用时间：降调节反应。激素有效性：SHGB 浓度增加时，有活性的激素水平下降激素亲和力：与受体结合的能力，用解离常数KD表示，常数越大，亲和力越小，细胞受体数量：亲和力越强，拮抗剂的效能越大不同拮抗剂的亲和力与拮抗效能呈正相关Beckers T, et al. Biochem Biophys Res Commun.

23、 2001 Dec 7;289(3):653-63.西曲瑞克西曲瑞克加尼瑞克加尼瑞克39西曲瑞克：亲和力最强，持续作用时间最长，拮抗效能最大西曲瑞克（D-20761）VS加尼瑞克（D-24598），：亲和力更强（ 解离常数更小）达到同等拮抗效能的所需剂量更低，拮抗作用持续时间更长（360 vs 24 h），将睾酮浓度抑制在更低水平（0.28 vs 9.54）Beckers T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2001 Dec 7;289(3):653-63.是否对预防是否对预防LH提前升高有作用？提前升高有作用？40LH提前升高小 结什么是LH提前升高？

24、为什么会出现LH提前升高？与LH提前升高相关的风险因素？哪些患者容易发生？LH提前升高是否会影响临床结局？出现LH提前升高如何补救？预防措施？LH提前升高： 在扳机前，卵泡直径 18mm，出现LH 10 IU/L 拮抗剂引起的垂体对内源性拮抗剂引起的垂体对内源性GnRH反应性增加反应性增加原因：卵巢储备功能较好者，卵巢高反应；卵巢储备功能下降，卵巢低反应；过度肥胖，拮抗原因：卵巢储备功能较好者，卵巢高反应；卵巢储备功能下降，卵巢低反应；过度肥胖，拮抗剂启动过晚？剂启动过晚？拮抗剂周期拮抗剂周期LH提前升高不伴随提前升高不伴随P升高组持续妊娠率升高组持续妊娠率/活产率下降活产率下降LH短暂升高及

25、时补救拮抗剂短暂升高及时补救拮抗剂0.25mg 2次次/日，不影响临床日，不影响临床结局；改用传统激动剂长方案；全胚结局；改用传统激动剂长方案；全胚冷冻？更强效的拮抗剂？冷冻？更强效的拮抗剂？41主要内容GnRH拮抗剂周期的成功预测因素GnRH拮抗剂启动时机拮抗剂周期LH提前升高拮抗剂周期孕酮提前升高412342不同卵巢反应人群 孕酮升高与妊娠结局一项回顾性研究，n=11055IVF/ICSI周期，4021FET周期，评估hCG日P水平与妊娠结局的相关性分3组：卵巢高反应组：获卵数20个，n=2023；卵巢低反应，获卵数4个，n=827；卵巢正常反应为4个获卵数20个，n=8205.43hCG

26、日孕酮水平与妊娠结局卵巢高反应Xu B, et al. Fertil Steril. 2012 Jun;97(6):1321-7.e1-4. 高反应人群，高反应人群， hCG日孕酮水平与日孕酮水平与持续妊娠率的关系持续妊娠率的关系(n=2023)高反应人群的孕酮阈值为2.25 ng/mL44hCG日孕酮水平与妊娠结局卵巢正常反应Xu B, et al. Fertil Steril. 2012 Jun;97(6):1321-7.e1-4. 正常反应人群，正常反应人群， hCG日孕酮水平与日孕酮水平与持续妊娠率的关系持续妊娠率的关系(n=8205)正常反应人群的孕酮阈值为1.75 ng/mL45h

27、CG日孕酮水平与妊娠结局卵巢低反应Xu B, et al. Fertil Steril. 2012 Jun;97(6):1321-7.e1-4. 低反应人群低反应人群 ， hCG日孕酮水平与日孕酮水平与持续妊娠率的关系持续妊娠率的关系(n=827)低反应人群的孕酮阈值为1.5 ng/mL46hCG日孕酮水平与妊娠结局移植策略Xu B, et al. Fertil Steril. 2012 Jun;97(6):1321-7.e1-4. 鲜胚移植周期，hCG日P水平与持续妊娠率呈负相关冷冻移植周期， hCG日P水平与持续妊娠率无相关性47hCG日孕酮水平与妊娠结局促排方案一项回顾性、观察性队列研究

28、，n=2555，激动剂方案(n=2062)和拮抗剂方案(n=493)，囊胚移植分3组：组1（P 0.2-1.49 ng/ml）；组2（P 1.5-1.99 ng/ml）；组3（P水平2.0 ng/ml）主要研究终点：活产率Ochsenkhn R, et al. Fertil Steril. 2012 Aug;98(2):347-54. 激动剂与拮抗剂组hCG日P 水平2.0 ng/mL的发生率相似，分别为9.4% 和 8.7%hCG日P水平与E2呈显著正相关(相关系数0.465；P0.01)48GnRH拮抗剂周期，拮抗剂周期， P2.0ng/mL组的活产率组的活产率呈下降趋势，无统计学差异可能

29、因为样本量不呈下降趋势，无统计学差异可能因为样本量不足。足。GnRH激动剂周期，激动剂周期，P2.0ng/mL组的活产率显著低组的活产率显著低于组于组1和组和组2。Ochsenkhn R, et al. Fertil Steril. 2012 Aug;98(2):347-54. 研究结论：研究结论：GnRH激动剂周期中，hCG日血清P水平升高(2.0ng/mL)与早期胚胎损伤和活产率下降相关。建议全胚冷冻。hCG日孕酮水平与妊娠结局促排方案49一项非干预，前瞻性，单中心，队列研究，n=107，40岁， FSH10 mIU/mL激动剂长方案46例，拮抗剂方案61例，评估hCG日孕酮水平与临床结局

30、的相关性。主要研究终点：临床妊娠率和流产率； 次要研究终点：生化妊娠率和种植率。Saharkhiz N, et al. Iran J Reprod Med. 2015;13(2):79-84. hCG日孕酮升高与临床结局 50hCG日P 1.2 ng/ml与临床妊娠率、生化妊娠率、种植率和流产率无相关性P 1.2 ng/ml 总发生率为总发生率为13.1%，激动剂组，激动剂组 与与 拮抗剂组无显著性差异（拮抗剂组无显著性差异（15.2%，11.5%）Saharkhiz N, et al. Iran J Reprod Med. 2015;13(2):79-84. P 1.2 ng/ml组的临床妊

31、娠率、生化妊娠率、种植率和流产率均无显著差异P 1.2 ng/ml组与P 1.5 ng/ml组 临床妊娠率、生化妊娠率、种植率和流产率无相关性。51孕酮升高对妊娠结局的影响，既往研究结果差异较大，可能原因为各研究中不同的孕孕酮升高对妊娠结局的影响，既往研究结果差异较大，可能原因为各研究中不同的孕酮界值，样本量，孕酮检测方法学，患者人群，甚至人为错误等酮界值，样本量，孕酮检测方法学，患者人群，甚至人为错误等52总 结GnRH拮抗剂启动时机：拮抗剂启动时机：灵活方案：启动晚于D6，LH和E2水平升高，与妊娠率下降相关。正常反应人群D3开始监测，提前启动拮抗剂，并不降低早发LH峰的发生率 固定方案更简化，用量更少，是更好的选择。LH提前升高提前升高:发生率0.34% - 16.2%。关于LH早发峰的易发人群特征，既往研究结论不一致。拮抗剂周期，LH提前升高可能导致持续妊娠率/活产率下降LH短暂升高，及时补救拮抗剂，不影响临床结局；冻胚移植可能结局更优；后续周期改用传统激动剂长方案；强效拮抗剂是否能降低发生？孕酮提前升高：卵巢高/正常/低反应人群的孕酮界值分别为2.25 ng/mL，1.75 ng/mL，1.5 ng/mL，当超过界值，持续妊娠率显著降低既往研究结果差异较大，可能原因为各研究中各不相同的孕酮界值，样本量，孕酮检测方法学，患者人群等因素53谢 谢！