非核苷类逆转录酶抑制剂课件.ppt

1、第10章 抗病毒药物(Antiviral Agents)n病毒： 是一种非细胞型微生物，最小的生命单是一种非细胞型微生物，最小的生命单位，其核心是脱氧核糖核酸（位，其核心是脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核）或核糖核酸酸(RNA)，外壳是蛋白质。，外壳是蛋白质。n 病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞病毒自身不能进行代谢，但能在宿主细胞内增殖内增殖，并将遗传信息传递给子代。并将遗传信息传递给子代。n 病毒分成病毒分成DNA病毒和病毒和RNA病毒两大类。病毒两大类。 病毒感染引起多种疾病，约病毒感染引起多种疾病，约60%的流行性传染的流行性传染病由病毒引起。病由病毒引起。 早期病毒性传染病如天花、脊

2、髓灰质炎、麻疹、早期病毒性传染病如天花、脊髓灰质炎、麻疹、和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少和乙型脑炎等疾病的发病率已日趋减少 。1980年世年世界卫生组织（界卫生组织（WHO）宣布全球消灭天花。）宣布全球消灭天花。 但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；但是新的病毒不断被发现，有的甚至暴发流行；而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对而老的病毒性疾病又时有起伏，潜在威胁严重。现对人有致病性的病毒达人有致病性的病毒达1200多种多种 近年来近年来发病率最高、危害性最大的是：发病率最高、危害性最大的是： 人免疫缺陷病毒（人免疫缺陷病毒（HIV）所致的艾滋病（）所致的艾滋病（AIDS）和

3、乙型肝炎病毒（和乙型肝炎病毒（HBV）引起的乙型病毒性肝炎。）引起的乙型病毒性肝炎。 2002年在我国发现首例严重急性呼吸道综合年在我国发现首例严重急性呼吸道综合征（征（SARS），波及全球），波及全球32个国家和地区，感染病个国家和地区，感染病例例8422人，死亡人，死亡916人。人。 SARS由一种新型冠状病毒引起，突如其来的由一种新型冠状病毒引起，突如其来的SARS给人类以灾难和警示。给人类以灾难和警示。2004年初发生的禽流年初发生的禽流感也给人们带来了威胁感也给人们带来了威胁 目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的只是病

4、毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用物，现有的只是病毒抑制剂，不能杀灭病毒。它们的作用仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵仅在于抑制病毒的繁殖，增强宿主免疫系统以抵御病毒侵袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临袭的能力，修复被破坏的组织或缓和病情，使之不出现临床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主床症状。由于病毒本身没有独立的酶系统，必须依靠宿主的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物的酶系统才能使其繁殖、复制，故治疗病毒性疾病的药物应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无应具有高度选择性，仅作用于细胞内病毒而对宿主细胞无明显伤害。明显伤

5、害。 早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病早期的抗病毒药，由于靶点不明确，不能识别病毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如毒和宿主细胞而毒副作用大，无法用于全身治疗。如碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。碘苷和阿糖腺苷只能局部用于治疗眼部疱疹病毒感染。 随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的随着分子病毒学、生物工程技术及其相关学科的发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解发展，已可鉴定所发现病毒的全部基因组序列，了解病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的病毒在体内繁殖和复制的分子过程，发现药物作用的靶点。靶点。 根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子

6、进行高根据靶分子结构的生物特点，设计药物分子进行高通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰，通量筛选，寻找先导化合物。再通过化学结构修饰，毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根毒理学和药代动力学等研究找到安全有效的新药。根据其适应症，可分为：据其适应症，可分为：一、抗疱疹病毒药物一、抗疱疹病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物二、抗免疫缺陷病毒药物三、抗肝炎病毒药物三、抗肝炎病毒药物四、抗呼吸道病毒感染药物。四、抗呼吸道病毒感染药物。一、一、抗疱疹病毒药物抗疱疹病毒药物(Anti-herpes Virus Agents)(Anti-herpes Virus Agents) 人类疱疹病毒，属

7、人类疱疹病毒，属DNADNA病毒，主要有单纯疱疹病病毒，主要有单纯疱疹病毒毒1 1型和型和2 2型（型（HSV-1HSV-1、HSV-2HSV-2）、水痘）、水痘- -带状疱疹病毒带状疱疹病毒（VZVVZV）、爱泼司坦）、爱泼司坦- -巴尔病毒（巴尔病毒（EBVEBV）、巨细胞病毒）、巨细胞病毒（CMVCMV）和人疱疹病毒）和人疱疹病毒6 6型（型（HHV-6HHV-6）等。）等。 疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生疱疹病毒可引起多种疾病如角膜炎、唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠殖器疱疹、带状疱疹、视网膜炎、间质性肺炎、胃肠炎和脑炎等。炎和脑炎等。 抗疱疹病毒药

8、可分核苷和非核苷两大类抗疱疹病毒药可分核苷和非核苷两大类 （一）核苷类核苷类核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。核苷由碱基和核糖两部分组成，碱基分为嘧啶和嘌呤二类。 NHNOOOOHOHOHNHNOOCH3OOHOHNNONH2OOHOHOHOOHOHOHNNNNNH2OOHOHOHNNNNH2NHO尿嘧啶核苷 胸腺嘧啶核苷 胞嘧啶核苷 腺苷 鸟嘌啉核苷 1 1、嘧啶类、嘧啶类 碘苷是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，其结构与胸腺嘧啶核苷相似，以碘取代5位的甲基，1962年以外用滴眼剂治疗HSV，继而合成许多类似物: NHNOROOOHOHCF3C2H5CHCH3CH3CH=C

9、HBrR=CH3I胸 腺嘧啶核苷碘苷 (1)曲 氟尿 苷 (2)依 度尿 苷 (3)依 培 夫定(4)溴夫定 (5)作用机制：与胸腺嘧啶核苷竞争性的抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。 阿糖胞苷（6）是胞嘧啶衍生物，其类似物安西他滨（Ancitabine，7）和依巴他滨（8）先后上市 ，对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差 。NNNH2OOOHOHOHNNNHOOOHOHNNNH2OIOOHOHNONHBrOOOHOHOH7896 尿嘧啶核苷的5位引入溴乙烯基（索利夫定9）有很强的抑制疱症病毒作用，细胞毒性低，口服吸收好，曾在日本上市，后因不恰当地同时服用5氟尿嘧

10、啶导致严重骨髓毒性而死亡，撤回。核糖的改造 尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷的2位以氟或甲烯基取代的类似位以氟或甲烯基取代的类似物如物如1010，1111，1212对多种对多种DNADNA病毒有强效病毒有强效 但细胞毒性大。但细胞毒性大。OOHNNHONH2XOHFOOHNNHOOXOHCH2OOHNNHOXOHCH2NH210X= H, F, Cl, Br, I,CH3 C2H5, CH=CH2CH=CHBr1112将将3-羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。羟基改为氟原子取代，细胞毒性也下降，活性下降。 核糖被其他环状基团取代如核糖被其他环状基团取代如13和和14活

11、性高而无明显毒性，改变氧位置得活性高而无明显毒性，改变氧位置得异核苷异核苷15，稳定性好，对，稳定性好，对HSV活性高。活性高。OONHNOBrOOHOONHNOOOHXONHNOOBrOHOH13X= Cl, Br, I 14152、嘌呤类嘌呤类 阿糖腺苷（阿糖腺苷（1616）从链霉菌的培养液中提取，对）从链霉菌的培养液中提取，对HSVHSV和和VZVVZV等有明显活等有明显活性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯性，但水溶性小，使用不便，合成其磷酸酯- -单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷(17)(17)在水中在水中溶解度大，可供静脉或肌肉注射溶解度大，可供静脉或肌肉注射 ONNNNNH2OHR

12、OOHP(OH)2ONNNHNOOHNH2ONNNHNNH2OOOHOHNNNHNNH2OOHOHH16 R=H17 R= 181920H 腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，经研究发现核糖的糖的2 2和和3 3羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦羟基并非必需，进而合成了一系列开环核苷衍生物如阿昔洛韦（18）更昔洛韦（）更昔洛韦（1919）和喷昔洛韦（）和喷昔洛韦（2020）。）。 阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对阿昔洛韦是开环的鸟苷类似物，对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强的毒性比对宿主细胞的毒性强3

13、00-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍。倍。 阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶阿昔洛韦仅在感染病毒的细胞中被病毒的胸苷激酶（TK）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒）磷酸化转成三磷酸核苷，才能产生其干扰病毒DNA的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药的合成作用，是一个对疱疹病毒有高度选择性的抗病毒药物，毒性低。物，毒性低。 1981年上市，在年上市，在60多个国家销售，有多个国家销售，有6种制剂，是销种制剂，是销售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病售量最大的抗病毒药物。但水溶性差，口服吸收少，抗病毒谱窄。毒谱窄

14、。 为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦为了提高生物利用度，研究开发前药，伐昔洛韦（21） 、缬更昔洛韦（、缬更昔洛韦（22）和泛昔洛韦（）和泛昔洛韦（23） 伐昔洛韦（伐昔洛韦（21） 阿昔洛韦的L-缬氨酸酯，水溶性是阿昔洛韦的60倍，口服吸收迅速，生物利用度是阿昔洛韦的3倍。 NNNHNONH2CH2OCH2CH2OH(CH3)2CHCHCOOHNHOCOCH2PhDCCNNNHNONH2CH2OCH2CH2O CCHCH(CH3)2ONHOCOCH2Ph+Pd/CNNNHNONH2CH2OCH2CH2OCOCHNH2CH(CH3)221缬更昔洛韦（缬更昔洛韦（22） 更昔洛韦的前药

15、，为病毒更昔洛韦的前药，为病毒DNA聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂聚合酶底物三磷酸脱氧鸟苷的竞争性抑制剂及及DNA链终止剂，可减少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到链终止剂，可减少更昔洛韦的毒性，口服生物利用度达到60.9%，比，比更更昔洛韦大昔洛韦大1010倍，主要用于巨细胞的感染。倍，主要用于巨细胞的感染。NNHNNONH2OOHOHONOOCH3CH3PhCH2OCOEt3NNNHNNONH2OOOONHPhCH2OCOCH3CH3ONHPhCH2OCOCH3CH3PrNH2NNHNNONH2OOHOONHPhCH2OCOCH3CH3H2, Pd/CMeOH/HClNNHNNON

16、H2OOHOONH2CH3CH3+.HCl22泛昔洛韦（泛昔洛韦（23） 喷昔洛韦前药，口服后经脱酯酶和黄嘌呤氧化酶的作用迅速转化为喷昔洛韦，在TK的作用下进一步代谢为三磷酸喷昔洛韦，进而抑制病毒DNA的合成和转录，生物利用度比喷昔洛韦高5倍 。NHNNNClNH2K2CO3ICH2CH2CH(CH2OCOCH3)2NNNNClNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2Pd/C , H2NNNNNH2CH2CH2CH(CH2OCOCH3)2+23（二）非核苷类非核苷类 核苷类药物通过与天然底物竞争性地与病毒的酶结合，抑制病毒的复制而发挥作用，长期使用易产生耐药性。非核苷类药物已上市的有酞丁

17、胺 （24），膦甲酸钠（25）和咪喹莫特（26）等 CNCHCCH=NNHCNH2COOCH3NNHCNH2SS47 酞丁胺是我国创制的缩氨硫脲类抗病毒药，外用，其作用机制：阻断病毒mRNA译制蛋白质，有抑制HSV-1和HSV-2的致细胞病变、病毒空斑形成和病毒繁殖的作用。PNaONaOOCOONa25膦甲酸钠（膦甲酸钠（25）是焦磷酸盐的类似物，1924年合成，1978年发现有抗病毒作用。作用机制：直接作用于核酸聚合酶的焦磷酸部位，不涉及TK，故对阿昔洛韦等耐药株有效。NNNNH2CH3CH326咪喹莫特咪喹莫特(26) 是一种具有免疫调节作用的抗病毒剂，体外试验无直接抑制病毒复制的活性，进

18、入体内通过诱生干扰素和多种细胞因子如白介素和肿瘤坏死因子而起抗病毒作用。二、抗人免疫缺陷病毒药二、抗人免疫缺陷病毒药 HIVHIV是一种可侵袭全身免疫系统，导致是一种可侵袭全身免疫系统，导致AIDSAIDS的病的病毒，属毒，属RNARNA逆转录病毒。自逆转录病毒。自19701970年末在非洲发现首例年末在非洲发现首例AIDSAIDS病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球，病例以来，随后延蔓至北美、欧洲，肆虐全球，严重威胁人类的健康和生存。联合国报道，目前世界严重威胁人类的健康和生存。联合国报道，目前世界上每天有上每天有60006000人感染人感染HIVHIV，我国卫生部，我国卫生部20032

19、003年公布中年公布中国国HIVHIV感染者感染者8484万，患者万，患者8 8万，已死亡近万，已死亡近2020万人。我国万人。我国HIVHIV病毒感染正以病毒感染正以30-40%30-40%的速度递增，的速度递增，AIDSAIDS已列为中已列为中国重点控制的重大疾病之一。国重点控制的重大疾病之一。 HIVHIV繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白繁殖过程大致分吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。核壳体装配、病毒体成熟和释放等九个步骤。 从从HIVHIV的生活史来看，其

20、胞内步骤大致分为逆转录、的生活史来看，其胞内步骤大致分为逆转录、整合和装配等整合和装配等3 3个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋个环节，分别由逆转录酶、整合酶和蛋白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作白酶催化完成，这些酶在宿主细胞中没有，最适合作为药物对为药物对HIVHIV的作用靶点。的作用靶点。 随着HIV在全球的快速蔓延，抗HIV药物发展迅速 ，药物研究主要分为五个方面：（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂 （三）（三）蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 （四）（四）整合酶抑制剂整合酶抑制剂 （五）融合酶抑制剂（五）融合

21、酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（一）核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIsNRTIs） 逆转录酶（逆转录酶（RTRT）是）是HIVHIV复制过程中的一个重要酶，复制过程中的一个重要酶，而人类细胞中无此酶而人类细胞中无此酶. .NRTINRTI的结构与核苷类似，为双脱的结构与核苷类似，为双脱氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍氧核苷衍生物，它们均需在细胞内转化为活性三磷酸衍生物，才能发挥抑制生物，才能发挥抑制HIV RTHIV RT作用。均为作用。均为HIV RT HIV RT 底物的底物的竞争性抑制剂，抑制竞争性抑制剂，抑制RTRT活性，阻碍病毒活性，阻碍病毒DNADNA合成合成。

22、抗HIV核苷类似物主要是改变核苷的糖基部分 OBOHXYNHNOCH3ONNONH2NNNNNH2B = 胸腺嘧啶 胞嘧啶 腺嘌呤 NHNOOCH3ON3OH27 齐多夫定（27）是第一个上市的AIDS治疗药，以N3替代胸腺嘧啶核苷的3 位羟基有强的抗HIV活性，以3F或3NH2取代仍有强活性，但毒性大，2,3位同时引入F和N3基团或都引入F原子，抗HIV活性也丧失。 司坦夫定（28），是胸腺嘧啶核苷的脱水产物，对酸稳定，口服吸收好，作用机制同齐多夫定，已上市。 NHNOOCH3OOH28NNONH2OOH29NNONH2SOOH30NNONH2SOOHF31 扎西他滨（29）为2,3-双脱氧

23、胞苷,1992年上市,作用机制同齐多夫定,在5位引入氟能保留其活性，引入其它卤素或甲基则失去活性 拉米夫定（30）双脱氧硫代胞苷化合物，有D和L两种异构体，都具有抗HIV作用，抗病毒活性L型比D型强，细胞毒性小，作用持久且能提高机体免疫力，还具有抗乙肝病毒作用。 恩曲他滨（31）是拉米夫定的5位氟代的类似物，是HIV和HBV的逆转录酶高效选择性抑制剂，优于拉米夫定。 恩曲他滨恩曲他滨 的合成的合成HOOCCH(OH)2SSOHOHCH3CH3OHSOCH3CH3CH3OOOHCH3+Ac2OSOCH3CH3CH3OOOAcNNHOFNH2NNSOCH3CH3CH3OOONH2FLiAlH4NN

24、ONH2FSOOH31NHNNNOOHNH2NHNNNOOHO3233 双脱氧腺苷（32）有抗病毒作用，但对HIV活性较低，口服后产生肾毒性。 去羟肌苷（33）是32在体内被腺苷去氨酶水解而得的活性化合物，作用机制与齐多夫定类似，对齐多夫定耐药的HIV株仍有效，1991年上市NNNHNONH2OH34NNNNNHOHNH235 Carbovir(34)是一种碳环核苷类事物,对HIV RT有抑制作用,结构改造后找到阿巴卡韦(35)。 阿巴卡韦(35)对HIV有很强的抑制作用，口服生物利用度达76100，并可进入CNS，耐药性发展较慢，1998年上市。NNNNNH2POCH3OHOHO36NNNN

25、NH2CH3CH3OOOOPOOOOCH3CH3OOCH337 开环核苷类化合物中，腺嘌呤的开环核苷类化合物中，腺嘌呤的N N-(2-(2-膦酰基膦酰基甲氧基丙基甲氧基丙基) )衍生物衍生物( (R R)-PMPA)-PMPA（36）选择性抗）选择性抗HIVHIV活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳活性强，但口服生物利用度低，合成其前药二碳酸酯化合物（替诺福韦酯酸酯化合物（替诺福韦酯 ，37） 替诺福韦酯与（替诺福韦酯与（3636）相比，除抗）相比，除抗HIVHIV活性活性更强、口服生物利用度明显提高外，其化学更强、口服生物利用度明显提高外，其化学稳定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依稳

26、定性和对酶的稳定性也得到改善。因不依赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，赖病毒特异性酶磷酸化，故不易产生耐药性，不良反应较低，已于不良反应较低，已于20012001年上市。年上市。 替诺福韦酯替诺福韦酯的合成的合成OOHCH3OHOHOOOCH3NNNNNH2OHMeTSOP(OEt)2ONNNNNH2OMeP(OEt)2OTMSBr, NaOHNNNNNH2OMeP(OH)2OPd/C , H2(EtO)2CO腺嘌 呤36NNNNNH2OMePOOOOOHCOOHHOOCHClCH2OCOOCH(CH3)2福韦酯()2富马酸替诺37（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（二）非核苷类逆转录酶抑制剂

27、（NNRTINNRTIS S） NRTINRTIS S治疗治疗HIVHIV感染，由于耐药病毒株的出现和一些严感染，由于耐药病毒株的出现和一些严重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。 通过广筛已发现有通过广筛已发现有3030多种不同类型的多种不同类型的 NNRTIsNNRTIs ，虽然，虽然它们的结构各不相同，但可结合在它们的结构各不相同，但可结合在RTRT活性位点附近的疏水活性位点附近的疏水区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。 现在已有奈韦拉平（现在已有奈韦拉平（3838），地拉韦

28、啶（），地拉韦啶（3939）和依发韦）和依发韦伦（伦（4141）三个药物上市。）三个药物上市。 奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物，对HIV-1 RT IC50为0.08mol/L，口服生物利用度较好，已于1996年上市，但易产生耐药。地拉韦地拉韦啶啶（39）是双（杂环芳基）哌嗪衍生物 90年代初通过计算机广筛发现U-80493E（40）对HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高10-100倍，经结构改造，发现地拉韦平活性最强，1997年上市。NNNHNOCH338NNNNHOCH3SO2NHNHCH3CH3NNCH3CH3OCH3NNHC2H53940 依发韦伦（41）

29、是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788（42）对HIV-RT有好的抑制作用，但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物，1998年被批准上市 NHOClOFFFNHNClSOC2H5CH34142依发韦伦的合成ClNH2ClOC(CH3)3Na2CO3ClNHOC(CH3)3ClNH2FFFO+1)BuLi/CF3COOEt2)HClBuLi or EtMgBrClNH2FFFOHNNNNONHOClFFFOOOClCH3CH3C

30、H3OONOClFFFOOCH3CH3CH3ONHOClFFFO 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期临床NHNSOOC2H5CH3CH343NNNHSNHBr44NNNClClSCH3CH3OONH245 （三）蛋白酶抑制剂（三）蛋白酶抑制剂（PIs） HIVHIV蛋白酶是蛋白酶是HIVHIV复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（PIsPIs）能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。去感染性。PIsPIs是对是对AIDSAIDS患者联合用药

31、（如鸡尾酒疗法）患者联合用药（如鸡尾酒疗法）的重要组分的重要组分。 PisPis的设计主要是模仿的设计主要是模仿HIVHIV蛋白酶裂解蛋白酶裂解HIVHIV前体多聚蛋前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类HIV HIV PIsPIs，它们能与，它们能与HIVHIV蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作用。用。 从从HIV-1HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，所有所有P

32、IsPIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（4646），利托），利托那韦（那韦（4747），茚地那韦（），茚地那韦（4848），奈非那韦（），奈非那韦（4949），安），安普那韦（普那韦（5050），洛匹那韦（），洛匹那韦（5151），阿他那韦（），阿他那韦（5252）和）和福沙帕那韦（安普那韦前药，福沙帕那韦（安普那韦前药，5353） 沙奎那韦（沙奎那韦（46）是第一个上市的治疗）是第

33、一个上市的治疗AIDSAIDS的的PIPI，它，它直接抑制直接抑制HIVHIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与齐多夫定合用效果更好齐多夫定合用效果更好 NNONHNH2ONHOHONHCH3CH3CH3O46 利托那韦（利托那韦（47）和茚地那韦（）和茚地那韦（48）对）对HIVHIV作用强度作用强度类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白酶的酶的Asp25Asp25、Gly27Gly27和和Asp2

34、9Asp29残基相互作用，改变蛋白酶残基相互作用，改变蛋白酶的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的活性。活性。NNNOHNHOOHONHCH3CH3CH3NSNSOONHOHNHOCH3CH3NHONCH3CH3CH34748 奈非那韦（奈非那韦（49）可抑制）可抑制HIVHIV颗粒内颗粒内gag P55gag P55的前体蛋白转化为的前体蛋白转化为P24P24的过程，的过程，对对HIVHIV蛋白酶的抑制具选择性，效果好蛋白酶的抑制具选择性，效果好 洛匹那韦（洛匹那韦（5151）能有效抑制野生株及突变株）能有效抑制野生株及突变株HIVH

35、IV蛋白酶，并可高效抑制蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韦的耐利托那韦的HIVHIV，这两个药物组成的复方制剂于这两个药物组成的复方制剂于20002000年上市年上市。 阿他那韦（阿他那韦（5252）口服生物利用度高，又具优异的抗）口服生物利用度高，又具优异的抗HIVHIV作用，对变异株作用，对变异株也有效，也有效，20032003年上市。年上市。NONHOHONHCH3CH3CH3OHCH3SCH3SO3H.49NNHONHOHNHOCH3CH3OCH3CH3O51NCH3OONHCH3CH3CH3ONHNOHNHOCH3CH3CH3NHOOCH352 安普那韦（安普那韦（50）具有强的抗）具有

36、强的抗HIVHIV活性和良好的耐受活性和良好的耐受性，半衰期长，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦性，半衰期长，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦（53）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作用。用。 OOONHNOHCH3CH3SOONH250OOONHNOCH3CH3SOONH2POOHOH53茚地那韦的合成（48）OHOHMeCNH2SO4OHNH2ClOCH3OCH2CH3NOOCH3CH3OOTsONOOCH3CH3NNHOOONHCH3CH3C

37、H3CH3CH3CH3NHOHONHNONHCH3CH3CH3OHNClNNHOHONNONHCH3CH3CH3OHH2SO4+1)Et3N2)LHS1) heat2) HClEt3N.（四）整合酶抑制剂（四）整合酶抑制剂（Integrase inhibitors） 整合酶是整合酶是是是HIV-1HIV-1复制过程中，将复制过程中，将HIV DNAHIV DNA整合入宿主整合入宿主DNADNA必不可少的酶。必不可少的酶。 20002000年在用基因重组整合酶随机筛选的年在用基因重组整合酶随机筛选的2525万个化合物中，万个化合物中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮发现活性

38、强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸基团，其中活性最好的二个化合物是酸基团，其中活性最好的二个化合物是L-731988L-731988（5454）和）和L-L-708906708906（5555）。它们抑制整合过程的）。它们抑制整合过程的ICIC5050分别为分别为0.080.08和和0.2 mg/L0.2 mg/L。 将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如抑制作用，如S-1360S-1360（56）ICIC5050为为20 nmol20 nmol/L/L，已进入，已进入期临床。期临床。 NFOOOOHOOO

39、OHOONNHNOFOOH545556（五）融合抑制剂（融合抑制剂（Fusion inhibitors） 随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在HIVHIV包膜包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（5757）于于20032003年上市，是一有效

40、的年上市，是一有效的HIVHIV融合抑制剂，可阻止融合抑制剂，可阻止HIVHIV进入宿主细胞。进入宿主细胞。 N-acetyl-Tyr-Thr-Ser-Leu-Iso-His-Ser-Leu-Iso-Glu-Glu-Ser-Gln-Asp-Gln-Gln-Glu-Lys-Asp-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-Ala-Ser-Leu-Try-Asp-Try-phenylalaninamide57 复方复方双钛芝（齐多夫定拉米夫定）双钛芝（齐多夫定拉米夫定）三协唯（齐多夫定拉米夫定阿巴卡韦）三协唯（齐

41、多夫定拉米夫定阿巴卡韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）克力芝（洛匹那韦利托那韦）齐多夫定拉米夫定茚地那韦齐多夫定拉米夫定茚地那韦三、抗肝炎病毒三、抗肝炎病毒 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的全身性疾病，可分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型全身性疾病，可分为甲型、乙型、丙型、丁型、戊型和庚型6种。种。 甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。甲型和戊型肝炎是通过胃肠道传播，属自限性疾病。 丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才丁型肝炎病毒是缺陷型病毒，需依附于乙型肝炎病毒才能复制。能复制。 庚型肝炎病毒不会引起大范围

42、传播。庚型肝炎病毒不会引起大范围传播。 而乙型肝炎病毒（而乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（）和丙型肝炎病毒（HCV）的危）的危害性最大，害性最大，80%会转为慢性肝炎，会转为慢性肝炎，20%的肝硬化和的肝硬化和5%的的原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。原发性肝癌与这两种肝炎病毒有关。 据据WHOWHO统计，统计，2000年全球约有年全球约有3.5亿人为慢性肝炎亿人为慢性肝炎患者或患者或HBV携带者，每年有携带者，每年有100多万人死于和肝炎、肝多万人死于和肝炎、肝硬化和肝癌有关的疾病。硬化和肝癌有关的疾病。 我国是病毒性肝炎的高发区，我国是病毒性肝炎的高发区，HBV携带者有携带者有1.2亿

43、亿人，人，HCV携带者携带者0.38亿人，加上其他类型的肝炎，总人亿人，加上其他类型的肝炎，总人数近数近2亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药亿。目前缺乏专属性强的治疗药。临床上常用药物可分为：物可分为：（一）干扰素（一）干扰素（二）核苷类（二）核苷类（三）非核苷类（三）非核苷类 （一）干扰素（干扰素（Interferon，IFN） IFN是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的是机体细胞在病毒感染或其他诱生剂刺激下产生的一组分泌性糖蛋白的细胞因子，具有广谱抗病毒、抗增殖及一组分泌性糖蛋白的细胞因子，具有广谱抗病毒、抗增殖及免疫调节等多种生物活性。免疫调节等多种生物活性。 1957年

44、发现年发现IFN，可分为可分为、和和型。目前多选用型。目前多选用IFN治疗病毒性肝炎，治疗病毒性肝炎，IFN有有20多种亚型，如多种亚型，如-2a、-2b等。等。根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素。根据制备方法可分为天然干扰素和基因重组干扰素。 由于分子生物学的迅猛发展，基因工程由于分子生物学的迅猛发展，基因工程IFN应运而生，现应运而生，现倾向于用基因重组干扰素，其纯度高、活性强、产量大、成倾向于用基因重组干扰素，其纯度高、活性强、产量大、成本低、不良反应较小。本低、不良反应较小。作用机制作用机制 INF本身不能直接灭活病毒，本身不能直接灭活病毒，IFN作用于细胞后，通作用于细胞后

45、，通过信号传递系统，诱导产生抗病毒蛋白（过信号传递系统，诱导产生抗病毒蛋白（AVP），），AVP可可降解病毒降解病毒RNA，随之逆转录停止，病毒酶活性亦降低，随之逆转录停止，病毒酶活性亦降低，抑制病毒蛋白的合成。抑制病毒蛋白的合成。 IFN作为细胞因子，还能激活巨噬细胞，使作为细胞因子，还能激活巨噬细胞，使T细胞和细胞和NK细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应细胞活性增强，调节免疫应答，协同抗病毒效应。 IFN的抗病毒活性有种属特异性，人体产生的的抗病毒活性有种属特异性，人体产生的IFN在在动物细胞中无活性，反之亦然。动物细胞中无活性，反之亦然。1、干扰素干扰素 （IFN） INF-2a

46、和和IFN-2b于于1986年上市，年上市， IFN治疗慢性乙肝（治疗慢性乙肝（CHB）的近期疗效一般为的近期疗效一般为30%50%，而停药一年后（远期）疗效约为，而停药一年后（远期）疗效约为20%40%。 IFNIFN治疗乙型肝炎，表面抗原治疗乙型肝炎，表面抗原(HB(HBS SAg)Ag)、HBeAgHBeAg和和HBV-DNAHBV-DNA阴转率分别是阴转率分别是7.8%7.8%、33%33%和和37%37%，而安慰剂对照组，而安慰剂对照组分别为分别为1.8%1.8%、12%12%和和17% 17% 。 IFNIFN治疗慢性丙型肝炎（治疗慢性丙型肝炎（CHCCHC）亦获得一定疗效，在）亦

47、获得一定疗效，在治疗的第一周治疗的第一周HCV RNAHCV RNA及血清及血清ALTALT就显著下降，但易复发。就显著下降，但易复发。 IFNIFN与利巴韦林联合应用治疗与利巴韦林联合应用治疗CHBCHB和和CHCCHC可增加疗效。可增加疗效。 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素(PEG IFN) 聚乙二醇化的干扰素，可提高生物利用聚乙二醇化的干扰素，可提高生物利用度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，度，延长其在体内的半衰期，增强治疗效果，降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一降低毒性，并减少给药次数，可每周给药一次次 。 PEG IFN-2a和和PEG IFN-2b已已上上市市。3、组合（组

48、合（consensus）干扰素）干扰素 是一种由11种IFN-亚型中最常见氨基酸序列的重组型干扰素，其抗病毒效果和免疫调节作用均较IFN-2a和IFN-2b强，副作用轻。4、联合用药、联合用药 干扰素目前仍被认为是治疗CHB和CHC的有效抗病毒药，但长期缓解率仅为2040%，联合用药对病毒复制多环节发生作用，效果好，并减少耐药性的产生。 IFN除与利巴韦林联用外，可与免疫调节剂胸腺肽、其他抗病毒药物拉米夫定（5656）等联用。 （二）核苷类 治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（治疗乙肝已经上市的药物有拉米夫定（3030）、阿德）、阿德福韦酯（福韦酯（5858）和和恩替卡韦（恩替卡韦（59）, ,

49、替比夫啶替比夫啶(60)(60)、恩曲、恩曲他滨他滨(31)(31)和司立夫定和司立夫定(61)(61)进入进入IIIIII期临床。期临床。 NNNNNH2OPOOOCH3CH3CH3OOOOCH3CH3CH3NNNHNH2OCH2OHOHN5859NNONH2SOOH30 拉米夫定（拉米夫定（3030）最初用于治疗）最初用于治疗HIVHIV感染，感染，抗抗HBVHBV的的ICIC5050为为0.030.030.1160.116mol/Lmol/L。19971997年用于治疗年用于治疗CHBCHB。 拉米夫定适用于肝功能代偿良好、有活动性病毒复制的拉米夫定适用于肝功能代偿良好、有活动性病毒复制

50、的CHBCHB，而不适用于无明显病毒复制的患者。，而不适用于无明显病毒复制的患者。 临床表明，口服拉米夫定临床表明，口服拉米夫定100 mg/100 mg/天，天，2 24 4周时周时HBV DNAHBV DNA水平明显下降，水平明显下降，1212周时周时HBV DNAHBV DNA累计阴转率累计阴转率92.2%92.2%，但停药后，但停药后大多数复发（约大多数复发（约90%90%），远期疗效仅），远期疗效仅11%11%13%13%。长期应用拉米。长期应用拉米夫定后会出现变异，变异后部分病人病情复发或加重，甚至夫定后会出现变异，变异后部分病人病情复发或加重，甚至引起肝功能失代偿，继续治疗仍能有