循证证据级别及研究类型简介课件.pptx

1、循证证据级别及研究类型简介张永燊张永燊 2015.9.18本节学习目标临床研究相关的名词解释：RCT，队列研究，回顾性研究，meat分析；非劣性设计，优效性设计；如何估计样本量；P值的意义；不良事件、不良反应、副作用的差别；森林图如何解读；药理学相关名词解释：PK, PD,竞争性抑制剂, 竞争性抑制，非竞争性抑制剂，非竞争性抑制剂，共价键，离子键，生物利用度，半衰期，半抑制浓度IC50临床研究证据级别临床研究的证据级别分类目前，被国际上广泛接受和使用的证据等级划分标准主要来自牛津大学循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-based Medicine）在2001年制

2、定的证据等级标准（证据水平分为5级，推荐建议分为A、B、C、D 4级）以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准（分为高、中、低、极低4个等级；推荐建议只分为“强”、“弱”两级）。临床研究的证据级别金字塔杨学宁.临床证据水平分级和推荐级别.循证医学.2003,3(20):111-3.RCT临床研究的证据级别金字塔SUNY Downstate Medical Center. Medical Research Library of Brooklyn72021/3/2Set area descriptor | Sub level 1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平Update

3、 on Prevention of Cardiovascular Disease in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus in Light of Recent Evidence: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American Diabetes Association82021/3/2Set area descriptor | Sub level 1临床指南均给出证据推荐级别和证据水平类类获益获益风险风险应实施应实施/给予操作给予操作/治治疗疗a类类获

4、益获益风险风险需要有专门目的的需要有专门目的的研究研究实施实施/给予操作给予操作/治疗治疗是合理的是合理的b类类获益获益=风险风险需要多个目的的研究，需要多个目的的研究，更多登记数据会有用更多登记数据会有用可考虑实施可考虑实施/给予操作给予操作/治疗治疗类类 无获益或无获益或有害有害A级 评估多个人群 数据来自多项随机临床试验（RCT）或荟萃分析n推荐操作/治疗有用/有效n多项RCT或荟萃分析提供了足够证据n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n 多项RCT或荟萃分析得出的证据不一致n 关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可n多项RCT或荟萃分析得出的证据相当不一致n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至

5、可能有害n来自多项RCT或荟萃分析提供了足够证据B级 评估人群有限 数据来自单项RCT或非随机研究n推荐操作/治疗有用/有效n 证据来自单项RCT或非随机研究n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n单项RCT或非随机研究得出的证据不一致n 关于有效性/疗效的推荐未被广泛认可n单项RCT或非随机研究得出的证据相当不一致n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害n证据来自单项RCT或非随机研究C级 评估人群非常有限专家共识意见，病例研究，或诊疗标准n 推荐操作/治疗有用/有效n专家共识意见，病例研究，或诊疗标准n 推荐倾向于操作/治疗有用/有效n专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准n 关于有效性/疗

6、效的推荐未被广泛认可n专家意见有分歧，病例研究，或诊疗标准n 推荐操作/治疗没有用/无效，甚至可能有害专家的共识意见，病例研究，或诊疗标准临床研究类型简介随机对照试验（Randomized Controlled Trial）基本方法: 将研究对象随机分组, 对不同组实施不同的干预, 以对照效果的不同。在研究对象数量足够的情况下, 这种方法可以确保已知和未知因素对各组的影响相同。特征为： 1、随机分组 参加者（研究对象）被分配完全是随机的 （eg. 利用随机数字分组，研究者和研究对象双盲） 2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、施加干预 eg. 不同组别不同给药，或药物不同，或剂量不同 4、具

7、有前瞻性 5、论证强度为最强金标准，临床证据分级中的级证据王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookRCT 举例：以下均为随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）Rosenstock J, et al. CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION. 2009; 25(10): 2401-2411.HbA1c安立泽安立泽 5 mg安慰剂安慰剂n10392基线均值基线均值(%)8.07.9一项三期临床、随机双盲随机双盲、安慰剂对照对照研究研究，纳入401例(18-77岁，7%HbA1c 10%)患者接受安立泽 2.

8、5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化安立泽 5 mg安慰剂* P0.0001 校正后血糖自基线的平均变化 (mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)*-0.65% P=0.0074 P=0.0009安立泽单药治疗显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周)DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1649-1655. 安立泽 5 mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%H

9、bA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)*HbA1C-0.83%(95%CI:-1.02, -0.63)* P0.0001 P0.0001 安立泽联合二甲双胍显著降低HbA1C、FPG和PPG (24周)安立泽联合二甲双胍疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周)安立泽 + 二甲双胍格列吡嗪 + 二甲双胍数据采用P

10、P分析一项多中心，随机双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c 6.5 10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合安立泽 (5mg/天 n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天 n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2010; 1-13.校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)HbA1c安立泽安立泽5 mg+二甲双胍二甲双胍 格列吡嗪格列吡嗪+二甲双胍二甲双胍n293293基线均值基线均值(%)7.57.5若组间差异的95%CI 两端的

11、上限0.35%，则结论为非劣效0.06% (95% Cl:-0.05, 0.16) Sorica BM et al .Am Heart J. 2011;162 818-25SAVOR-TIMI 53研究前瞻性安立泽心血管事件研究 长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 IV期临床试验 评估安立泽治疗伴心脑血管高危风险的T2DM患者的有效性和安全性SAVOR-TIMI 53研究优势机构权威 PI:Itamar RazHadassah Medical Organisation Deepak BhattTIMI人群广泛 全球788个研究中心参加 共纳入16492例2型糖尿病患者设计严谨 纳入和排

12、除标准 研究终点Scirica BM et al. Am Heart J. 2011;162:818-825.在2型糖尿病患者中评估安立泽心血管终点研究（SAVOR）设计 重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或重要的次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院安立泽安立泽2.5 或或5 mg/日日安慰剂每6个月随访访视 最后访视明确诊断为2型糖尿病N = 16492主要终点：主要终点： 心血管死亡、非致死性心肌心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血

13、性卒中梗死、非致死性缺血性卒中估计时间 5年l MRF-多重心血管危险因素 3533人 l CVD-确诊的心脑血管疾病 12959人随访至少3年随机化比例：1:1，双盲根据eGFR给药所有其他降糖处方由治疗医生决定 SAVOR研究终点：安立泽具有良好的心血管安全性*2年后的K-M事件发生率.HR: 危险比; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: 安慰剂; Saxa: 安立泽天79838071776178367267731348554920851847安慰剂安立泽 82128280达到终点的患者(%)141210864200180360540720900HR 1.00; 95% CI,

14、 0.891.12P0.001 (非劣效性终点)P=0.99 (优效性终点)安立泽: 7.3%*率/100 人-年 3.7安慰剂: 7.2%*率/100 人-年 3.7SAVOR研究主要终点：非致死性心肌梗死、缺血性卒中、心血管死亡Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.与安慰剂比较，安立泽在2年时不增加主要复合终点风险 (7.3% vs 7.2%; P0.001 非劣性检验; P=0.99 优效性检验). 安立泽和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异.艾塞那肽AMIGO研究：目的及设计5 g 艾塞那肽 BID10

15、 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BID安慰剂对照临床试验开放延伸试验治疗 (周)- 4 0430 34156安慰剂导入期5 g 艾塞那肽 BID安慰剂 BID5 g 艾塞那肽 BID2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无洗脱期 早餐及晚餐前15分钟皮下注射艾塞那肽或安慰剂DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1092-1100.Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1

16、083-1091.本研究在二甲双胍和/或磺脲治疗后未能获得血糖控制的2型糖尿病患者中，评价了艾塞那肽（艾塞那肽 BID）改善血糖控制的能力。CONFIDENCE研究设计筛选期(3-7天)艾塞那肽 5g BID 治疗4w后，10g BID末次访视(V1)W4(V2) W8(V3) W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮 起始剂量：30mg QD治疗4周后，45mg QD胰岛素精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)起始剂量：0.4 IU/kg/天随访期随机分组W16(T1) W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5) W44(T6)新诊断T2DM患者(H

17、bA1c 7-10%)比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的降糖疗效和细胞功能：一项多中心、随机平行组试验CONFIDENCE子研究设计筛选期(7天)艾塞那肽 5g BID 治疗4w后，10g BID末次访视(V1)W4(V2) W8(V3) W12(V4)W36(V6)W24(V5)W48(V7)吡格列酮 起始剂量：30mg QD治疗4周后，45mg QD胰岛素精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)起始剂量：0.4 IU/kg/天随访期随机分组W16(T1) W20(T2)W24(T3)W28(T4)W40(T5) W44(T6)新诊断T2DM患者(HbA1c 7-10%

18、)比较艾塞那肽、胰岛素或吡格列酮治疗新诊断T2DM患者的肝脏脂肪含量及体脂分布的影响：一项单中心、随机平行组试验Meta（荟萃）分析定义： The statistical analysis of large collection of analysis results from individual studies for the purpose of integrating the findings 即：对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析基本步骤 1.明确简洁地提出需要解决的问题。 2.制定检索策

19、略，全面广泛地收集随机对照试验。 3.确定纳入和排除标准，剔除不符合要求的文献。 4.资料选择和提取，包括原文的结果数据、图表等。 5.各试验的质量评估和特征描述。 6.统计学处理。 7.结果解释、作出结论及评价。 8.维护和更新资料。王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析Meta分析优点： 论证强度为临床证据分级中的级证据 1. 能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价 2. 对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结 3. 提出一些新的研究问题，为进一步研究指明方向 4. 当受制于某些条件时，如时间或研究对象的限制， meta分析不失为一种选择 5. 从方

20、法学的角度，对现阶段某课题的研究设计进行评价 6. 发现某些单个研究未阐明的问题王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook森林图如何解读森林图即：meta分析图，表示系统评价的资料合成的结果王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook森林图如何解读 图上方为标题（Comparsion）和判效指标（Outcome）图中从左到右依次为单个研究（Study）、试验组（Treatment）对照组（Control）、比值比（OR）、权重（Weight）等中间的短横线代表一个试验结果的可信区间，位于横线中部的小方块代表（OR）比值比（odds ratio,OR）是病例-对照研

21、究中常用的衡量关联的方法，它显示在病例组中暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。如果病例组和对照组暴露的可能性相等，比值比为1.0，提示没有意义，如果病例组暴露的可能性高于对照组OR高于1.0，提示暴露与危险性增高有关,反之OR低于1.0提示保护性作用。横断面研究、队列研究和随机对照研究中，OR是暴露组中发生疾病的可能性除以非暴露组中发生疾病的可能性。 可信区间是指比值比的真值可能存在的范围，反映结果的精确性，范围越宽，横线越长，说明样本的量较小，结果欠精确可靠。范围越窄，横线越短，说明样本量较大，结果精确性可靠。Cochrane系统评价中使用的可信区间是95%或99%中线代表OR=1，最下方

22、的菱形符号代表纳入全部试验的综合结果，短横线/菱形符号中与中线接触或相交表示差异无显著统计学意义。对不利结局，短横线/菱形符号在中线左边表示有效，在右边表示无效。对有利结局则相反权重（weight）表示各个试验结果在总体结果中所占的百分比，一般病例数越多，权重越大王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookMeta分析举例GLP-1 RA与安慰剂相比呕吐发生率显著升高262021/3/2Set area descriptor | Sub level 1研究研究变化变化沙格列汀沙格列汀 5mg qdChacra et al.-0.720(-0.887，-0.553)Defronzo

23、 et al.-0.820(-1.015，-0.625)Hollander et al.-0.640(-0.834，-0.446)Rosenstock et al.-0.630(-0.977，-0.283)Rosenstock et al.-0.650(-0.927，-0.373)整体整体-0.710(-0.805，-0.614)西格列汀西格列汀 100mgCharbonnel et al.-0.650(-0.817，-0.483)Hermansen et al.-0.010(-0.226，0.206)Rosenstock et al.-0.700(-0.880，-0.520)Raz et a

24、l.-1.000(-1.392，-0.608)Vilsboll et al.-0.600(-0.741，-0.459)Scott et al.-0.510(-0.704，-0.316)整体整体-0.560(-0.767，-0.352)K. R. Gerrald, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012; 14: 481492.支持治疗支持对照单一疗法及联合疗法 联合疗法-2-10 1 2HbA1c基线的平均变化 (%,95% CI)均值(95% CI)Meta分析举例沙格列汀与西格列汀降低HbA1c疗效相当队列研究&回顾性研究暴露结局结局王吉

25、耀译.临床研究基本概念.lancet textbook暴露队列研究回顾性研究时间轴时间轴“队列”的起源队列(Cohort)这个词起源于军事，而非医学。一个队列指的是罗马军队中一个步兵大队，由300-600人组成;10 个队列组成一个军团该词的词源告诉我们一个很有用的概念:队列研究(cohort study) 由一群或一组人群组成，在时间方向上从暴露迈向结局。王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook队列研究（Cohort study）基本方法: 将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间

26、有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法特征为： 1、属于观察法 2、设置对照 2组，通常有多个组别 3、由因到果 4、能确证暴露与结局的因果关系 5、论证强度一般为临床证据分级中的级证据 eg. 新药上市后的监测 王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook队列研究举例CHOICE研究：艾塞那肽 vs 胰岛素CHOICE研究是一项24周、前瞻性、非干预观察性研究，2515名初始接受艾塞那肽BID或任意胰岛素治疗的2型糖尿病患者纳入研究，分别于6,12,18,24月时收集临床数据。治疗分组是非随机的，患者治疗方案由医师决定。进入研究时，患者可能服用任一种口服降糖药。基线数据In

27、itiators:入组时接受注射治疗的患者;Persister:观察期间未明显改变治疗方案的患者Mathieu C,et al. Diabetes Ther. 2013 Dec;4(2):285-308.CHOICE研究：艾塞那肽队列有更多患者“三项达标”“三项达标”复合终点：A1c7.0%，无体重增加（1kg），无低血糖25.91032.211.805101520253035initiators populationpersisters population同时达到血糖7.0%、无体重增加、无低血糖目标的患者比例（%）n 1114 644 1274 815艾塞那肽BID胰岛素Mathieu

28、C,et al. Diabetes Ther. 2013 Dec;4(2):285-308.Initiators:入组时接受注射治疗的患者;Persisters:观察期间未明显改变治疗方案的患者回顾性研究病例对照研究（Case-controlled study）也叫回顾性研究概念: 这种类型的研究从结局（例如疾病）开始着手，从时间上向曾经看，寻找引起该结局的暴露因素，是追溯性研究。 基本方法: 回顾性研究的对象是根据其在过去某时点的特征或暴露情况而入选并分组的，然后从已有的记录中，追溯从那时开始到其后某一时点或直到研究时这一期间内，每一样本的情况。是在现在调查过去的既成事实，是一种由“果”至“

29、因”的研究方法。 特征为：1、属于观察法 2、选择合适的对照组比较困难 3、由果到因 4、容易造成回忆偏倚 5、论证强度一般为临床证据分级中的级以下证据eg.某食物造成疾病的某食物造成疾病的爆发，由果追因的爆发，由果追因的调查研究调查研究王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook艾塞那肽长期心血管结果回顾性分析心血管事件发生率远低于胰岛素4.81.123.113.62.14.96.90246810121416心衰心梗卒中心梗或卒中艾塞那肽BID胰岛素未校正的事件发生率（每1,000人年）使用一个大型国际化的电子医疗记录数据库（GE Healthcare）数据，评估使用艾塞那肽B

30、ID（n=2,795）或胰岛素(n=51,547)治疗的人群心衰、心梗、卒中发生率与胰岛素相比艾塞那肽治疗显著降低心衰发生率尽管两组的心梗史没有显著差异，在随访期间胰岛素组的发生率仍然是艾塞那肽组的两倍胰岛素组的卒中发生率超过艾塞那肽组的两倍ADA 2013,1420-P与胰岛素相比艾塞那肽可能与减少心血管事件风险相关艾塞那肽治疗发生心衰的可能性比胰岛素减少49%，心梗的可能性减少38%，卒中的可能性减少49%艾塞那肽治疗相比胰岛素能显著降低心衰和非致死性卒中的发生率与风险！校正后的风险比：艾塞那肽BID vs 胰岛素事件事件所有所有无心血管疾病史无心血管疾病史风险比（95% CI）P值风险比

31、（95% CI）P值心衰0.51(0.39,0.66)0.010.47(0.34,0.65)0.01心梗0.62(0.36,1.09)0.100.28(0.10,0.76)0.01卒中0.51(0.34,0.76)0.010.38(0.23,0.64)0.01ADA 2013,1420-P艾塞那肽主要不良心血管事件（MACE）发生率低于对照组Ratneret al. Cardiovascular Diabetology.2011;10:22.Published online 2011 March 16. doi: 10.1186/1475-2840-10-22一项meta分析回顾性的评估艾塞那

32、肽BID的CV安全性。研究数据来自12项随机、对照临床研究（12-52周），饮食锻炼控糖不佳的2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗，对照为安慰剂或胰岛素，定义的主要严重不良心血管事件 (MACE)包括卒中、心梗、心脏死亡、急性冠脉综合征和血运重建。主要MACE的相对风险为0.70（95% CI：0.38, 1.31）。真实世界研究（real world research, RWR）定义: RWR是指在较大样本量的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化

33、到临床实践中。分类：RWR大致分为前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究。RWR与RCT的对比RCTRWR持续时间通常较短一般进行较长观察的临床观察和随访研究目的关注效力研究（efficacy trials）关注效果研究（effectiveness trials）质量控制限制了结果的外推应用，影响结果的可行性，并且不完全符合临床实际与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠纳入和排除标准标准严格，纳入同质患病人群标准较宽泛，大大减少了选择性偏倚干预情况强调标准化的治疗强调真实的治疗伦理学问题需要经过临床伦理审查及受试者的知情同意也需要受试者知情同意，并通过伦理委员会审查，但这

34、是在患者知情选择下进行的，受试者不会接受没有任何效能的治疗，更易满足伦理学要求局限性结论外推性较差是制约RCT的重要原因由于样本量大，使开展RWR的成本相对昂贵，庞大数据的收集整理增大了工作难度一项比较沙格列汀及西格列汀(DPP-4抑制剂及磺脲类药物)在真实世界中心衰住院率的研究2015 ADA Poster 164-LB真实世界研究举例研究方法1. 研究数据来源于美国医保数据库，纳入22w例患者2. 采取观察性、回顾性的队列研究设计，并且遵照FDA糖尿病药物主动监测规范3. 共设计2个队列，分别为沙格列汀和西格列汀队列，DPP-4抑制剂和磺脲队列4. 每个队列又依据基线是否存在心血管疾病（C

35、VD）进行分层2015 ADA Poster 164-LB研究设计起始点起始点（第一次处方目标药物）（第一次处方目标药物）基线期基线期（入组前（入组前365天）天）随访期随访期主要终点：心衰住院主要终点：心衰住院次要终点：次要终点：急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，急性心梗入院，卒中住院，不稳定心绞痛住院，冠脉冠脉重建重建，上述事件的复合终点（包括心衰住院）上述事件的复合终点（包括心衰住院）队列1：西格列汀 vs 沙格列汀队列2：DPP-4抑制剂 vs 磺脲随访中止条件：1. 中止使用研究药物 2.开始使用对照组药物 3. 连续31天未在数据库登记 4.死亡 5.到达时间节点：2013

36、年8月30日2010/08/01 - 2013/08/302015 ADA Poster 164-LB结论1.沙格列汀与西格列汀心衰住院风险均相似，其它心血管事件发生风险也相似2.基线无CVD患者中DPP-4抑制剂心衰住院率比磺脲类更低，基线有CVD患者中DPP-4抑制剂发生心衰住院风险与磺脲类相似3.对于次要复合终点，DPP-4抑制剂发生风险明显低于磺脲类非劣性设计&优效性设计非劣性设计（non-inferiority）以阳性药物（某种一直有效的药物）为对照，试验设计的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物相比“不差” 优效性设计 （superiority）通过安慰剂对照试验显示优于安

37、慰剂或优于阳性药（某种一直有效的药物），或由剂量反应关系证实其疗效是最可信的，表现出试验组药物的“更优”王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook随机筛查 (HbA1c 7.0% to 11.0%; BMI 25 及 40 kg/m2 )时间 (周)艾塞那肽 5 g BID + MET/SFU当前的MET/SFU治疗预混胰岛素 BID + MET 加 SFU n=248(胰岛素治疗目标 FPG 7 mmol/L 及 PPG 10 mmol/L ，每日监测血糖)-2-102481228521640艾塞那肽 10 g BID + MET plus SFU n=253非劣性设计举例：

38、艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比主要假设: 在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.两组基线情况：艾塞那肽组： 年龄59岁，体重85.5kg，BMI 30.6 kg/m2, HbA1c 8.6%，病程9.8年；预混胰岛素组：年龄58岁，体重83.4kg，BMI 30.2 kg/m2, HbA1c 8.6%，病程10.0年。试验设计：艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比：艾塞那肽与双相门冬胰岛素对比：终点时终点时HbA1c 变化相当，艾塞那肽血糖达标率更高变化相当，艾塞那

39、肽血糖达标率更高HbA1c 7%治疗达标患者 (%)P=0.03832%24%05101520253035艾塞那肽预混胰岛素HbA1c变化 (%)-1.04%-0.89%-2.0-1.5-1.0-0.50.0-0.15% (95% CI, -0.32 to 0.01, p=.067)Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.对意向治疗ITT人群数据进行分析表明，从基线到终点HbA1c的变化在艾塞那肽和预混胰岛素这两个治疗组间的差别无统计学意义 (95% CI: -0.32 to 0.01; p=.067) (左侧的图)。这表明主要假设是成立的

40、，即在二甲双胍加磺脲类药物治疗不达标的2型糖尿病患者加用艾塞那肽血糖控制不劣于预混胰岛素。临床研究中如何估计样本量目的： 保证某个临床试验的结论具有一定的科学性、真实性和可靠性的条件下，确定某研究所需的最少观察例数估计样本量的方法：（两大类） 1. 公式法 （可满足多种设计的要求，目前广泛应用） 2. 查表法 （简单方便，但受条件限制，不一定完全适用）王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook临床研究中如何估计样本量估计样本量的步骤： 1. 确定设计方法 2. 确定资料类型（eg.计量、计数、等级） 3. 考虑统计方法（eg.单因素分析、相关与回归、多因素分析等） 4. 确定基

41、本参数 1) 确定第一类错误的概率 2) 确定第二类错误的概率 3) 确定容许误差或差值 4) 确定总体标准差、总体率 5. 计算样本含量（查书或者使用统计软件） 6. 矫正样本含量王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookP值的意义P值（P value） 就是当原假设为真时所得到的样本观察结果或更极端结果出现的概率。如果P值很小，说明这种情况的发生的概率很小，而如果出现了，根据小概率原理，我们就有理由拒绝原假设，P值越小，我们拒绝原假设的理由越充分。总之，P值越小，表明结果越显著 一般来说P值0.05即有统计学差异王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbookDe

42、Fronzo RA, et al. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1649-1655. 安立泽 5 mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%HbA1C 10%)接受安立泽2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化 (%)*HbA1C-0.83%(95%CI:-1.02, -0.

43、63)* P0.0001 P0.0001 安立泽联合二甲双胍显著降低 HbA1C、FPG 和PPG (24周)AMIGO研究：加用艾塞那肽显著降HbA1c研究者将以二甲双胍/磺脲类/二甲双胍+磺脲类为基础的三组患者，分别加用艾塞那肽或安慰剂DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1092-1100.Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1083-1091.0.50-0.5-1HbA1c自基线的变化(

44、%)二甲双胍磺脲类二甲双胍+磺脲类*p0.001vs安慰剂30周*p0.001vs安慰剂30周*p0.001vs安慰剂30周+0.1+0.1+0.2-0.4-0.8-0.5-0.6-0.9-0.8*基线（%）N8.28.38.21131101138.78.58.61231251292472452418.58.58.5本研究中Met剂量为1500mg/天本研究中SU剂量为格列美脲4mg/天，其他SU使用与格列美脲等效剂量本研究中Met剂量为1500mg/天SU为每日最大剂量安慰剂bid艾塞那肽 5ug bid艾塞那肽 10ug bid不良事件、不良反应、副作用的差别不良事件： 世界卫生组织将不良

45、事件也定义为不良感受是指药物治疗过程中所发生的任何不幸的医疗卫生事件，而这种事件不一定与药物治疗有因果关系药物不良事件包括两个要素： 1. 不良事件的发生是由上市药品引起的 2. 产生的结果对人体有害包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误、药物滥用等王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook不良事件、不良反应、副作用的差别不良反应： 是指凡用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的反应。包括： 副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发效应、特异质反应及“三致”（致癌、致畸、致突变）作用副作用：属于A类不良反应 是指当一种药物具有多种作用时，除治疗作

46、用外的其他作用都可认为是副作用副作用常是一过性的，药物的治疗作用消失，反应也消退，但有时也会造成 较严重的后果王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook不良事件、不良反应、副作用的关系不良反应不良反应副作用副作用王吉耀译.临床研究基本概念.lancet textbook不良事件第二部分：药理学相关术语PKPK即药代动力学（Pharmacokinetic） 是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律,并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的动态规律 是确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是否使该药在它的作用部位达到安全有效的浓度 判断一个药物的应用前景特别是市场前景，

47、不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质 对药代动力学性质的要求: 给药方便、靶向分布或靶向活化、起效快、药物相互作用少、 长期使用不产生耐药性、无蓄积药理学第6版PDPD即药效动力学（Pharmacodynamics） 研究药物对机体的作用及其机制，即在药物的作用下，机体发生器官生理功能及细胞代谢活动的变化规律 从定性研究的角度来看某一药物在用药后对机体产生一定强度的药理效应 即需要了解： 药理效应有何特点？作用原理何在？临床上有何意义？ 适用于哪些疾病？禁用于哪些场合等等药理学第6版PK & PD药理学第6版酶抑制作用中的三个主角酶（Enzyme） 抑制剂（Inhibito

48、r）底物（Substrate）.SIEnzyme竞争性抑制剂竞争性抑制剂（competitive inhibitor） 能够产生竞争性抑制作用的抑制剂 一般在结构上与被抑制酶的底物相似，只能与游离酶结合，不能与酶-底物复合物结合 能与底物竞争酶的活性部位，形成可逆的酶-抑制剂复合物，但酶-抑制剂复合物不能分解成产物，酶反应速度因此下降竞争性抑制竞争性抑制:抑制剂与底物竞争性结合酶的同一个位点安立泽 、西格列汀为此种模式，与GLP-1竞争性结合DPP-4此种作用模式需要更高的药物浓度以保持有足够的药物分子抢占DPP-4结合位点E + SESE + PEI+I.SIEnzyme非竞争性抑制剂非竞争

49、性抑制剂（noncompetitive inhibitor） 非竞争性抑制作用的抑制剂 非竞争性抑制剂在酶的活性部位以外的部位与酶结合，不对底物与酶的活性产生竞争 抑制剂不仅与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合的一种酶促反应抑制作用。酶-底物-抑制剂复合物（ESI）不能进一步释放出产物.SIISSIISEnzymeEnzymeEnzymeEnzyme抑制剂与底物结合酶的不同位点，两者互不干扰非竞争性抑制共价键，离子键共价键（covalent bond） 是化学键的一种，两个或多个原子共同使用它们的外层电子，在理想情况下 达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构叫做共价键 由原子组成的

50、 作用力强，具有饱和性和方向性离子键 （ionic bond) 指阴离子，阳离子间通过静电作用形成的化学键（特殊的除外，如：氯离子 和铝离子，铝离子和溴离子，它们之间形成的化合物是共价化合物） 由离子组成的 作用力强，无饱和性，无方向性共价键是抑制剂与DPP-4酶较为紧密的结合方式与酶共价结合： 安立泽和维格列汀均为这种模式，结合较紧密，不易解离.EnzymeSOI生物利用度生物利用度（bioavailability，F） 是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度 生物利用度是用