药理-2药物效应动力学课件.ppt

1、1pharmacodynamics2药物效应动力学概念 药物 机体内容药物作用及作用机制 量效关系3第一节 药物的作用与效应肾上腺素受体血管收缩血压作用效应药物作用 action 药物与机体细胞间的初始作用药理效应 effect 药物作用的结果，机体的反应4药理效应的基本表现 兴奋 excitation 功能的提高 抑制 inhibition 功能的降低大脑精神振奋镇静思睡5兴奋与抑制错综复杂相互转化 阿托品1mg 中枢10mg 中枢 肾上腺素心脏支气管平滑肌6药物作用的基本方式直接作用 药物作用于靶位后所产生的效应间接作用（继发作用） 由药物的某种作用而引发的另一作用 肼屈嗪血管扩张/血压

2、反射性心率直接作用间接作用7药物作用的主要类型局部作用 药物在用药部位产生的作用全身作用 药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用 毒扁豆碱滴眼，缩瞳 腺体分泌局部作用全身作用8药物作用的主要类型选择性 selectivity 选择性高：药理活性高，针对性强 如：青霉素 G+ 强心苷 心脏 选择性低：临床应用多，副反应多， 是副作用的药理学基础 如：阿托品9阿托品腺体分泌 麻醉前给药口干平滑肌胃肠绞痛排便困难扩瞳检查眼底视力模糊心脏窦缓心率阻断M受体药理效应 临床应用 副反应10选择性的基础药物在体内分布的差异组织生化功能的差异细胞结构的差异选择性是相对的，与药量有关咖啡因 大脑皮层 延

3、脑 脊髓 CNS11 药物作用的两重性治疗作用不良反应对因治疗对症治疗毒性反应副反应停药反应后遗效应变态反应特异质反应12治疗作用 therapeutic action符合用药目的，达到防治疾病效果的作用对因治疗 etiological treatment 消除原发致病因子，治本对症治疗 symptomatic treatment 改善疾病症状，治标13不良反应 adverse reaction与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的有害反应141. 副作用（副反应） side reaction药物选择性低治疗量、症状轻、可预知 例：阿托品 例：糖皮质激素152. 毒性反应 toxic rea

4、ction大剂量、长疗程、严重、可预知、 应避免急性：呼吸、循环、中枢神经损害慢性：肝、肾、骨髓、内分泌 “三致” - 致癌、致畸、致突变163. 变态反应 allergic reaction 药物引起的免疫反应 药物（或代谢物或制剂中杂质）作为抗原刺激机体 产生抗体，当药物再次进入机体，形成抗原抗体复 合物，导致组织细胞损伤或功能紊乱 与量无关，不可预知，与药理作用无关 例：青霉素174. 后遗效应 residual effect血药浓度降至阈浓度之下残存的药理效应 例：巴比妥类185. 停药反应 withdrawal reaction突然停药原有疾病加剧 例：受体阻断药196. 继发反应

5、secondary reaction 药物治疗作用之后所产生的不良后果 例：广谱抗生素20第二节 药物的量效关系剂量效应无效量无效最小有效量治疗作用常用量安全范围极量毒性作用最小中毒量死亡中毒量致死量21量效关系 dose effect relationship在一定范围内药物的药理效应与剂量成比例量效曲线 dose effect curve 效应强度为纵坐标，药物剂量/浓度为横坐标直方双曲线图对称的S型曲线图22量反应 graded response药理效应的强弱呈连续性量的变化，可用具 体数量或最大反应百分率表示者心率；血压；血糖浓度质反应 quantal response，all-or-

6、none response药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈 连续性量的变化，而表现为反应性质的变化 生存或死亡；惊厥或不惊厥23效能 最大效应（Emax）半最大效应浓度EC50 引起50Emax浓度效价强度 产生等效反应的相对浓度或剂量Effect (% of maximal responses)100500lgCEC50阈浓度最大效应 Emax量反应的量效曲线24lgACBD100500responses 效能 D B = C A效价强度 A B C D25质反应的量效曲线频数分布曲线累加量效曲线（对数剂量）半数有效量ED50 半数致死量LD5026质反应的量-效曲线27药物安全性的评

7、价 治疗指数 therapeutic index，TI = 半数致死量 LD50 / 半数有效量 ED50 或： TI = LD5 / ED95 或： TI = LD1 / ED99280 02020404060608080100100对数剂量对数剂量反反应应%A药B药 ED50 ED95 LD50 LD5睡眠死亡29Warfarin: A Small Therapeutic IndexPercent of PatientsLog Drug ConcentrationDesiredTherapeuticEffectUnwantedAdverseEffect050100030Percent of

8、 Patients0501000Log Drug ConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffectPenicillin: A Large Therapeutic Index31第三节 药物的时效关系时效关系：药物效应随时间变化的关系有效效应效应持续期时间潜伏期残留期起效中毒效应32第四节 药物作用机制 理化反应 参与或干扰细胞代谢过程 影响酶的活性 影响生理物质的转运 作用于细胞膜的离子通道影响免疫机制 影响受体功能331.理化反应抗酸药中和胃酸治疗消化性溃疡病甘露醇提高血浆渗透压而产生脱水作用，颅内压，眼内压 34嘌呤嘧啶二

9、氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶磺胺类前体一碳转移酶PABA2.参与或干扰细胞代谢过程353.影响酶的活性强心苷抑制Na+-K+-ATP酶， 产生正性肌力作用阿司匹林通过抑制PG合成而发挥解热镇痛抗炎作用364.影响生理物质的转运呋塞米 抑制髓袢升支 Na+-K+-2Cl- 共转运子 Na+、Cl-重吸收 利尿375.作用于细胞膜的离子通道氨氯地平 抑制Ca+ +内流血管扩张血压38第五节 药物与受体1. 受体的概念与特性2. 受体类型3. 受体与药物的相互作用4. 作用于受体的药物分类5. 受体后的信息转导39受体的概念与特性受体 位于细胞膜、胞浆或胞核的功能蛋白质，能与某种微量化学

10、物质结合，通过中介的信息放大系统产生生理反应或药理效应40配体 能与受体特异性结合的物质 内源性神经递质、激素 外源性药物 D + R DR E41受体特性 灵敏性 特异性 饱和性 可逆性 多样性 调节性42受体 可调节性向下调节 长期用激动药，受体敏感性或数量 向上调节 长期用阻断药，受体敏感性或数量43受体的类型1. G蛋白偶联受体2. 离子通道受体3. 酪氨酸激酶受体4. 细胞内受体441.G蛋白偶联受体452.离子通道受体463.酪氨酸激酶受体474.细胞内受体48药物与受体相互作用占领学说 occupation theory1926年 Clark，1937年 Gaddum 受体只有与

11、药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应1954年 Ariens药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性1956年 Stephenson药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体49亲和力与内在活性亲和力 affinity药物与受体结合的能力内在活性 intrinsic activity药物与受体结合后产生效应的能力50受体药物反应动力学D + R DR EKD = k2 / k1 = D R / DRRT = R + DR ， KD = D (RT- DR) / DRDR / RT = D / (KD +

12、 D )E / Emax = DR / RT = D / (KD + D )DR / RT = 50% ， KD = Dk1k251亲和力指标 KD、pD2KD是达到Emax一半所需的药物剂量 KD小 亲和力大 反比pD2= log KD pD2大 亲和力大 正比52A图 亲和力：X Y Z；内在活性：X = Y = Z B图 亲和力：A = B = C；内在活性：A B C100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)100500-LogCpD2yXYZpD2xpD

13、2z100500-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)100500100500-LogCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-LogC% maximal responsesABCpD2% maximal responses(A)(B)两药内在活性相等时，亲和力决定了强度的大小两药亲和力相等时，内在活性强弱决定了效能的大小53作用于受体的药物分类药物激动药部分激动药拮抗药亲和力内在活性效应强弱0举例吗啡喷他佐辛纳洛酮54作用于受体的药物分类激动药 agonist既有亲和力又有内在活性的药物完全激动药 ful

14、l agonist有较强的亲和力和较强的内在活性部分激动药 partial agonist有较强的亲和力和较弱的内在活性55作用于受体的药物分类拮抗药 antagonist有较强的亲和力，而无内在活性的药物竞争性拮抗药 competitive antagonists非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonists56竞争性与非竞争性拮抗药左图 竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响右图 非竞争性拮抗药对激动药量效曲线影响箭头表示当拮抗药浓度增加时，激动药量效曲线的移动方向57受体后的信息转导第一信使 在细胞信息转导体系中的信息分子是指传递生物信息的细胞外信使物质，如多肽类激素、神经递质及细胞因子第二信使 second messenger 是胞外信息与细胞内效应之间必不可少的中介物，为靶细胞激活后信息在胞浆内依次向下效应器传递过程中产生的信息分子58第二信使环磷腺苷 cAMP环磷鸟苷 cGMP肌醇磷脂 phosphatidylinositol钙离子 Ca+59复习思考题1. 名词解释：药物、药理学、药效学、药动学、激动药、部分激动药、拮抗药、效能、效价强度。2. 药物的不良反应有哪几种类型？简述各类型的特点。3. 药物的剂量和效应有何关系？4. 衡量药物安全性的指标是什么？