第三章药品检查技术课件.ppt

1、药品的检查技术药品的检查技术内容内容概述概述1氯化物检查法氯化物检查法2硫酸盐检查法硫酸盐检查法3铁盐检查法铁盐检查法4溶液的颜色检查法溶液的颜色检查法8干燥失重测定法干燥失重测定法9水分测定法水分测定法10易炭化物检查法易炭化物检查法11重金属检查法重金属检查法5炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法12有机溶剂残留量测定法有机溶剂残留量测定法13特殊杂质检查法特殊杂质检查法14砷盐检查法砷盐检查法6溶液的澄清度检查法溶液的澄清度检查法7概述概述药品检查的主要内容药品检查的主要内容安全性安全性有效性有效性均一性均一性纯度要求纯度要求药物的纯度与化学试剂的纯度药物的纯度与化学试剂的纯度 药物的纯度考虑杂

2、质的生理作用，药药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两个等级：合格或不合格。品只有两个等级：合格或不合格。 化学试剂有很多等级，如基准试剂、化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯（优级纯（GR）、分析纯（）、分析纯（AR）、化学）、化学纯（纯（CP）、色谱纯、光谱纯。）、色谱纯、光谱纯。杂质的来源及分类杂质的来源及分类有毒副作用有毒副作用1无毒副作用无毒副作用影响稳定性影响稳定性和影响疗效和影响疗效2无毒副作用无毒副作用不影响稳定性和疗效不影响稳定性和疗效影响药物管理影响药物管理3杂质的定义杂质的定义杂质来源杂质来源生产中引入生产中引入原料原料中间体中间体副产物副产物降解产物降解产物贮藏过程

3、中产生贮藏过程中产生水解水解氧化氧化分解分解异构化异构化杂质的分类杂质的分类T特殊杂质特殊杂质氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐铁盐铁盐重金属重金属砷盐砷盐酸酸碱碱水分水分易炭化物易炭化物炽灼残渣等炽灼残渣等收载在中国药典的附录中收载在中国药典的附录中一般杂质一般杂质某一个或某一类某一个或某一类生产或贮藏过程生产或贮藏过程引入的杂质引入的杂质收载在正文项下收载在正文项下药物中药物中允许杂质存在的最大量允许杂质存在的最大量百分之几百分之几百万分之几百万分之几杂质限量计算杂质限量计算杂质的最大允许量杂质的最大允许量杂质限量杂质限量= X 100% 供试品量供试品量药品杂质检查药品杂质检查杂质限量杂质限量比较

4、法比较法对照法对照法灵敏度法灵敏度法杂质的限量检查方法杂质的限量检查方法以供试品不出以供试品不出现阳性反应为现阳性反应为限度限度特点：不需对特点：不需对照品照品测定吸光度测定吸光度或旋光度等或旋光度等指标，不超指标，不超过规定值过规定值不需对照品不需对照品 不需知道不需知道杂质准确含量杂质准确含量需要对照品需要对照品%100ScVL供试品量标准溶液浓度标准溶液体积杂质限量示例1：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10gg0 . 2%

5、100%0001. 01012%1006LcVS已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法原理原理 供试液供试液 对照液对照液 Cl-+Ag+ H+ AgCl(白色浑浊白色浑浊)氯化物检查法氯化物检查法、水、水至样品10mlHNO dil253ml样品管比较浑浊程度暗处放置min5403TSAgNOml 同 上 标 准 液 (一 定 量 ）对照管1.0mL用水稀释至用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：浓度：10 gCl/ml)操作方法操作方法( (对照法对照法) )结果观察方法结果观察方法暗处暗处放置放置5min(

6、避免避免AgCl分解分解)结果判断结果判断供试溶液所显乳供试溶液所显乳光浅于对照溶液光浅于对照溶液结果结果符合规定符合规定（不符合规定）（不符合规定）结论结论注意事项注意事项 反应需在反应需在硝酸酸性条件下硝酸酸性条件下进行，且以进行，且以50ml供供试溶液中含稀硝酸试溶液中含稀硝酸10ml为宜。为宜。 （1）加速）加速AgCl浑浊的形成；浑浊的形成； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成。的形成。 （2）产生较好的乳浊；）产生较好的乳浊； 3. 试剂：硝酸银试剂：硝酸银 5. 避光、暗处放置避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银见光

7、易分钟后比浊，因氯化银见光易分解。分解。 4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀生成白色浑浊而不是白色沉淀 6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 平行操作原则平行操作原则 有不溶于水的有机药物有不溶于水的有机药物 （1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热使供试品溶解，放冷，过滤，取）加热使供试品溶解，放冷，过滤，取滤液进行检查。滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇

8、或丙酮溶解后进行检查稀乙醇或丙酮溶解后进行检查。 硫酸盐检查法硫酸盐检查法（一）原理（一）原理 对照法对照法白色浑浊药物：4HCl224BaSOBaClSO白色浑浊）、（对照：4HCl242BaSOBaClSOKVc注意事项注意事项 1. 反应需在反应需在盐酸酸性条件盐酸酸性条件下进行，且以下进行，且以50ml供试溶液供试溶液中含稀盐酸中含稀盐酸2ml为宜。为宜。 2. 试剂：氯化钡试剂：氯化钡 3. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液，使生成白色浑浊而不是白色沉淀成白色浑浊而不是白色沉淀 4. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。比浊方法：同

9、置于黑色背景上，自上向下观察。 铁盐检查法铁盐检查法1. 原理原理 对照法对照法 红色药物： 36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23红色、对照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc硫氰酸盐法硫氰酸盐法铁盐检查法铁盐检查法检查方法检查方法步骤步骤置置50ml纳氏比色管中纳氏比色管中加水溶解（稀释）使成加水溶解（稀释）使成25ml加稀盐酸加稀盐酸4ml与过硫酸铵与过硫酸铵50mg加水使成加水使成35m1加加30%硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液3ml用水稀释使成用水稀释使成50m1摇匀，比色摇匀，比色 1.反应需在反应需在盐酸酸性条件盐酸酸性条件下进行，且以下进行，且以50ml供试溶供试溶液中

10、含稀盐酸液中含稀盐酸4ml为宜。为宜。 2.试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使反应向正反应方向进行反应方向进行 注意事项注意事项 3.铁盐检查时，加氧化剂氧化铁盐检查时，加氧化剂氧化Fe2+为为Fe3+。加过硫酸。加过硫酸铵可氧化铵可氧化Fe2+为为Fe3+，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或，同时可防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。分解褪色。 加硝酸后加热也可氧化加硝酸后加热也可氧化Fe2+为为Fe3+ 4.比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。 重金属检查法重金属检查法四种方法四种方法硫代乙硫代乙酰胺法酰胺

11、法炽灼检查法炽灼检查法硫化钠法硫化钠法微孔滤膜法微孔滤膜法（一）第一法（一）第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法1. 原理原理 对照法对照法 SHCONHCHOHCSNHCH223pH3.5223 黄色棕黑色药物：PbSSHPbpH3.522 黄色棕黑色、对照：PbSSHPbNOpH3.523 Vc 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 1.本法用本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液的醋酸盐缓冲液控制溶液pH值值为为33.5。 2.显色剂：显色剂：从从ChP（1990）开始改用硫代乙酰胺做显）开始改用硫代乙酰胺做显色剂。色剂。 注意事项注意事项 3.若供试品中有

12、微量若供试品中有微量Fe3+存在，会氧化硫化氢生成单存在，会氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（质硫，干扰比色，加入抗坏血酸或盐酸羟胺（0.51.0g）还原）还原Fe3+为为Fe2+，可消除干扰。，可消除干扰。 （二）第二法（二）第二法 炽灼残渣法炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。法检查。 1. 原理原理 对照法对照法依一法检查氯化物残渣置坩埚中样品：缓冲液左右调节至、炽灼残渣 mlS0 . 25 . 3

13、pHpH7.0OHNHOHHClHNO6005002323依一法检查对照：空坩埚缓冲液溶液）（标准、 ml0 . 25 . 3pHNOPbOHOHNHHClHNOSOH232233422. 操作方法操作方法 （三）第三法（三）第三法 硫化钠法硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理原理 对照法对照法 黄色棕黑色药物：PbSSNaPbNaOH22 黄色棕黑色、对照：PbSSNaPbNONaOH23 Vc（四）第四法（四）第四法 微孔滤膜法微孔滤膜法 适用于含适用于含25 g重

14、金属杂质及有色供试液的重金属杂质及有色供试液的检查。检查。 依一法检查，微孔滤膜过滤后比较色斑。依一法检查，微孔滤膜过滤后比较色斑。 微孔滤膜法微孔滤膜法砷盐检查法砷盐检查法古蔡法古蔡法二乙基二硫代二乙基二硫代氨基甲酸银法氨基甲酸银法（Ag-DDC）砷斑制备砷斑制备供试液供试液 碘化钾试液碘化钾试液酸性酸性氯化亚锡氯化亚锡锌粒锌粒 溴化汞试纸溴化汞试纸 对照比较对照比较古蔡法古蔡法 金属锌酸金属锌酸 新生态新生态的氢的氢 砷化氢砷化氢 溴化汞溴化汞 砷斑砷斑 比较比较 遇遇HgBr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较标准砷溶液在相同条

15、件下生成的砷斑比较1. 原理原理 对照法对照法 3332AsHAsOHHClZn古蔡法古蔡法注意事项注意事项1.酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：A. 还原还原As5+为为As3+，加快反应速度；，加快反应速度； B. 碘化钾被氧化生成的碘化钾被氧化生成的I2又可被氯化亚锡还原为又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成的与反应中生成的Zn2+能形成稳定的配位离子，有利于能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行；生成砷化氢的反应不断进行； C. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；均匀而

16、连续地发生； 2.醋酸铅棉花的作用醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度装管高度6080mm。 3.砷斑不稳定，应立即观察砷斑不稳定，应立即观察4. 干扰及排除干扰及排除 供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加加HNO3，使氧化成硫酸盐，以除去生成，使氧化成硫酸盐，以除去生成H2S干扰，干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。如硫代硫酸钠中砷盐的检查。 5.具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。常用的有机破坏方

17、法：检查。常用的有机破坏方法： 碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查酸碱度检查法酸碱度检查法ph7为碱度为碱度 ph=7为酸碱度为酸碱度1.指示剂法指示剂法2.酸碱滴定法酸碱滴定法3.Ph值测定法值测定法 检查不含金属的有机药物或挥发性无机药物中混入的无机杂质(金属氧化物或无机盐类)。 1. 原理 样品炭化后+ H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分） 限量一般为0.1%0.2% 炽灼残渣检查法炽灼残渣检查法2. 操作方法残渣（恒重）蒸气除尽至放冷至全部黑色、无烟雾，炽灼至恒重的坩埚样

18、品高温灼烧湿润，直火加热直火缓缓加热8007004215 . 0SOHSOH42ml%100%供试品重空坩埚重残渣及坩埚重炽灼残渣 3. 注意事项 （1）供试品的取样量应根据炽灼残渣限量和称量误差决定。 （3）若残渣需留作重金属检查，则500600炽灼至恒重。 （2）含氟的药物对瓷坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。（4）加硫酸处理是使杂质转化为稳定的硫酸盐，并帮助有机物炭化溶液颜色检查法溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP采用三种方法检查。 第一法第一法 目视比色法目视比色法 即与标准比色液即与标准比色液比较的方法，全波长范围定性观察比较的方法，全波长范围定性观察观察方法观察方法 颜

19、色较深时平视颜色较浅时从上向下 标准比色液的配制标准比色液的配制 个色号标准比色液种色调种色调标准贮备液溶液、不同量水稀释不同比例5055CuSOCoClOCrK42722第二法 分光光度法 单一波长定量第三法 色差计法 全波长范围定量易炭化物检查法易炭化物检查法 检查药物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有机杂质。 方法：H2SO4炭化后与对照液比较。 对照液对照液：（1）“溶液颜色检查”项下的标准比色液；（2）由比色用氯化钴液，比色用重铬酸钾液，比色用硫酸铜液按规定方法配成的对照液；比色比色：同置白色背景前，平视观察比较。 （3）高锰酸钾液澄清度检查法澄清度检查法 检查药物中的微量不

20、溶性杂质，用作注射剂的原料药一般应作此项检查。 1. 检查方法 对照法 比较供试品溶液供试品规定级号的浊度标准液 2. 浊度标准液的配制 中国药典规定用浊度标准液作为澄清度检查的标准。 反应原理：乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。1.00硫酸肼溶液与10乌洛托品溶液等量混合配制浊度标准贮备液 浊度标准原液 浊度标准液（5个级号）稀释稀释3. 判断 药典中规定的“澄清”，系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。4. 溶剂：水、酸、碱、有机溶剂有机酸的碱金属盐类药物强调用“新沸过的冷水”干燥失重测定法 干燥失重是指药物在规

21、定条件下经干燥后所减失的重量，主要是水分，也包括其它挥发性物质。测定方法： （一）常压恒温干燥法（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。干燥温度一般为105。 干燥失重：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1h后进行。 炽灼残渣：第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续炽灼.5h后进行。 （二）干燥剂干燥法适用于受热易分解或挥发的供试品。干燥剂：硅胶、浓硫酸、P2O5 。（三）减压干燥法 适用于熔点低，受热不稳定或水分难赶除的药物。 除另有规定外，压力应在2.67kPa（20mmHg）以下。有机溶剂残留量测定法有机溶剂残留量测定法 1. 有机溶剂残留量测定法 是用以检查药物在生产

22、过程中引入的有害有机溶剂，包括苯、氯仿、二氧六环、二氯甲烷、吡啶、甲苯及环氧乙烷。 2. 检查方法 中国药典采用气相色谱法检查残留有机溶剂 色谱条件：色谱条件：固定相：直径为0.250.18mm的二乙烯苯乙基乙烯苯型高分子多孔小球载气：氮气检测器：氢火焰离子化检测器检测柱温：80170色谱系统适用性试验色谱系统适用性试验：中国药典规定，在残留溶剂测定前应作色谱系统适用性试验。特殊杂质检查特殊杂质检查 不同的药物，由于其合成工艺，原料不同的药物，由于其合成工艺，原料和结构性能等不同，在生产和贮藏过和结构性能等不同，在生产和贮藏过程中可能引入特有的杂质，即特殊杂程中可能引入特有的杂质，即特殊杂质。药物中特殊杂质的检查，主要是质。药物中特殊杂质的检查，主要是根据药物和杂质在物理和化学性质上根据药物和杂质在物理和化学性质上的差异来进行的，方法的专属性十分的差异来进行的，方法的专属性十分关键。关键。 特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法物理法物理法检查检查臭味臭味 颜色颜色旋光性旋光性差异差异挥发性挥发性溶解性溶解性差异差异化学法化学法氧化还原氧化还原差异差异杂质杂质试剂试剂气体气体杂质杂质试剂试剂沉淀沉淀颜色颜色酸性酸性碱性碱性差异差异1234光谱法光谱法检查检查 IR挥发性挥发性UV色谱法色谱法HPLCTLC21