第8章-信号传导课件.ppt

1、第八章第八章 细胞信号传导细胞信号传导 第一节第一节 概述概述 一、细胞信号转导的特征及其转导系统一、细胞信号转导的特征及其转导系统 二、细胞通讯二、细胞通讯第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导第三节第三节 G-G-蛋白偶联的受体介导的信号转导蛋白偶联的受体介导的信号转导第四节第四节 酶联受体介导的信号转导酶联受体介导的信号转导第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制3版，版，P2182版，版，P124第一节第一节 概述概述 一、细胞信号转导的特征及其转导系统一、细胞信号转导的特征及其转导系统（一）信号传导系统的基本组成（一）信号传导系统的基本组成新陈代 谢酶

2、改变新陈代谢基因调控蛋白细胞支架蛋白 改变细胞形状或运动 改变基因表达1 1）细胞膜上特殊受体识别）细胞膜上特殊受体识别刺激。刺激。2 2）信号跨膜转导。）信号跨膜转导。3 3）信号传递到细胞内效应）信号传递到细胞内效应分子，该分子可引起细分子，该分子可引起细胞活动的改变。胞活动的改变。4 4）信号分子失活，引起细）信号分子失活，引起细胞反应停止。胞反应停止。（二）信号转导通路的步骤：（二）信号转导通路的步骤：signal magnification1. 1. 细胞对外界刺激必须作出细胞对外界刺激必须作出适当的反应，且反应是特异适当的反应，且反应是特异性的。性的。2.2.细胞对外界刺激的反应是

3、细胞对外界刺激的反应是通过信号传导进行的，而转通过信号传导进行的，而转导过程是一个放大过程。导过程是一个放大过程。（三）细胞传递信号的特征：（三）细胞传递信号的特征： 一、细胞信号转导的特征及其转导系统一、细胞信号转导的特征及其转导系统3.3.细胞信号具有终止和下调细胞信号具有终止和下调作用。作用。4.4.细胞受到多种信号刺激，细胞受到多种信号刺激，细胞对信号具有整合作用，细胞对信号具有整合作用，它以不同的组合方式调节细它以不同的组合方式调节细胞的行为。胞的行为。在生物发育过程中，每个细胞接受特定组合的细胞外信号在生物发育过程中，每个细胞接受特定组合的细胞外信号分子发生特定的反应。分子发生特定

4、的反应。二、细胞通讯二、细胞通讯(cell communication)（一）（一） 细胞通讯方式：细胞通讯方式：（1）分泌化学信号进行通讯）分泌化学信号进行通讯（3）间隙连接或者胞间连丝）间隙连接或者胞间连丝（2）接触依赖性通讯）接触依赖性通讯概念：概念： 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。产生相应的反应。1.1.三种细胞通讯方式三种细胞通讯方式二、细胞通讯二、细胞通讯(cell communication)（1）分泌化学信号进行通讯）分泌化学信号进行通讯（3）间隙连接或者胞间连丝）间隙连接或者胞间连丝（2）接触依赖性通讯）接

5、触依赖性通讯2 2、细胞识别（、细胞识别（cell recognitioncell recognition与与信号通路（信号通路（signaling pathwaysignaling pathway）细胞识别：细胞识别：细胞通过其细胞通过其表面的受体与胞外信号表面的受体与胞外信号物质分子（配体）选择物质分子（配体）选择性地相互作用，进而导性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过整体的生物学效应的过程。程。 细胞识别是通过各细胞识别是通过各种不同的种不同的信号通路信号通路实现实现的的。信号通路信号通路 细胞接受外界信

6、号，细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系应答反应，这种反应系列称之为列称之为细胞信号通路细胞信号通路。1、信号分子（、信号分子（signal molecule）亲脂性信号分子亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素：甾类激素和甲状腺素 亲水性信号分子亲水性信号分子：神经递质，生长因子，局部化学递：神经递质，生长因子，局部化学递质和大多数激素，质和大多数激素，这类信号分子又称为第一信使第一信使（primary messenger）。气体性

7、信号分子气体性信号分子(NO)(NO)： 进入细胞直接激活效应酶进入细胞直接激活效应酶, ,参参与体内众多的生理病理过程，被誉为与体内众多的生理病理过程，被誉为star moleculestar molecule（二）细胞的信号分子与受体（二）细胞的信号分子与受体第二信使第二信使（secondary messenger）：第一信使）：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号物质称为与受体作用后在细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。目前公认的第二信使有第二信使。目前公认的第二信使有cAMP 、三磷、三磷酸肌醇酸肌醇(IP3)、二酰基甘油、二酰基甘油(DAG)等，等，Ca2+是是磷脂酰磷脂酰肌

8、醇信号通路肌醇信号通路的的“第三信使第三信使”。第二信使的。第二信使的作用作用：信号转换、信号放大。信号转换、信号放大。2. 受体的两种类型受体的两种类型:glycoproteins细胞表面受体细胞表面受体细胞内受体细胞内受体G-蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体酶耦联的受体酶耦联的受体离子通道偶联受体离子通道偶联受体1 1）不同细胞对同一信号分子可作出不同反应；）不同细胞对同一信号分子可作出不同反应； (A)和和(B) 受体不同受体不同 (B) 和和 (C)受体相同但反应通路不同。受体相同但反应通路不同。 如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖

9、。解而升高血糖。2）有时同一细胞接受不同信号产生相同的效应。）有时同一细胞接受不同信号产生相同的效应。骨骼肌细胞骨骼肌细胞心肌细胞心肌细胞分泌细胞分泌细胞收缩收缩舒张舒张分泌分泌乙酰胆碱乙酰胆碱不管哪类受体一般都具有不管哪类受体一般都具有结合的特异性结合的特异性和和效应特异性效应特异性两个特征两个特征当信号消失之后，细胞能够记忆某些信号的效应。当信号消失之后，细胞能够记忆某些信号的效应。 ( (如如CaCa2+2+) )被被CaCa2+2+活化活化蛋白激酶蛋白激酶可可自磷酸化或磷酸化自磷酸化或磷酸化其它蛋白质分子其它蛋白质分子，自，自磷酸化磷酸化在在CaCa2+2+ 回复细胞内正常水平后很长时

10、间内回复细胞内正常水平后很长时间内保持激酶的活保持激酶的活性，性，从而提供一个最初信号的记忆痕迹。从而提供一个最初信号的记忆痕迹。在多细胞生物发育的过程中，短暂的在多细胞生物发育的过程中，短暂的细胞外信号分子细胞外信号分子经常经常诱导诱导长期的细胞效应长期的细胞效应。这些长期效应通常依赖于。这些长期效应通常依赖于自活化的记忆机制自活化的记忆机制，该机制推动信号通路的下游反应，即在基因转录水平上的反应。该机制推动信号通路的下游反应，即在基因转录水平上的反应。A. 通过磷酸化而活化的开关蛋白通过磷酸化而活化的开关蛋白B. 通过结合通过结合GTP而活化的开关蛋白而活化的开关蛋白3、第二信使与分子开关

11、、第二信使与分子开关 A. 开关蛋白的活性由激酶开关蛋白的活性由激酶使之磷酸化而开启，由磷酸使之磷酸化而开启，由磷酸酶使之去磷酸化而关闭；酶使之去磷酸化而关闭；B. 主要开关蛋白由主要开关蛋白由GTP结结合蛋白组成，结合合蛋白组成，结合GTP而而活化，结合活化，结合GDP而失活。而失活。类型类型：1.细胞内受体的本质细胞内受体的本质: 依赖激素激活的基因调控蛋白，依赖激素激活的基因调控蛋白， 构成胞内受体超家族。构成胞内受体超家族。第二节第二节 细胞内受体细胞内受体介导的信号转导介导的信号转导N端端转录激活结构域转录激活结构域；C端端激素结合位点；激素结合位点；中部中部富含富含Cys、具有两个

12、重复的、具有两个重复的锌指结构，可与锌指结构，可与DNA或或Hsp90结合位点结合位点一、细胞内受体及其对基因表达的调节一、细胞内受体及其对基因表达的调节2. 结构结构胆固醇激素受体激活胆固醇激素受体激活 目前发现：类固醇激目前发现：类固醇激素、视黄素、维生素素、视黄素、维生素D D和甲状腺素的受体和甲状腺素的受体在细胞核内。在细胞核内。A.初级反应阶段初级反应阶段B. 延迟反应阶段延迟反应阶段类固醇激素的两步反应阶段：类固醇激素的两步反应阶段：这类激素作用通这类激素作用通常表现为影响如常表现为影响如细胞分化等细胞分化等长期长期生物学效应生物学效应直接活化少数直接活化少数特殊基因转录特殊基因转

13、录的，发生迅速；的，发生迅速；初级反应产物再活化其它初级反应产物再活化其它基因，产生延迟的次级反基因，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作应，对初级反应起放大作用。用。 科学家发现人体内自身产生的一些以往被视为科学家发现人体内自身产生的一些以往被视为“有害有害”的的气体也有控制血管功能和调节血压的作用。为了与传统的气体也有控制血管功能和调节血压的作用。为了与传统的信号分子区别，人们提出了气体信号分子这一新概念。信号分子区别，人们提出了气体信号分子这一新概念。第一个被发现的气体分子信号是第一个被发现的气体分子信号是NONO，3 3位外国科学家因此获位外国科学家因此获得了得了19981998年诺

14、贝尔医学与生理科学奖，并以此开发出药物年诺贝尔医学与生理科学奖，并以此开发出药物万艾可（伟哥）。万艾可（伟哥）。 Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 二、二、NONO作为信号分子作为信号分子乙酰胆碱血管内皮Ca2+浓度升高一氧化氮合酶NO平滑肌细胞鸟苷酸环化cGMP血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。Guanylate cyclaseNO是一种自由基性质的气体，具有脂溶性；是一种自由基性质的气体，具

15、有脂溶性；NO的作用机理：的作用机理：可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。NO的生成细胞：血管的生成细胞：血管内皮细胞内皮细胞和和神经细胞神经细胞二、二、NONO作为信号分子作为信号分子 硝酸甘油硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为在体内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。氧量。 万艾可万艾可是是cGMPcGMP特异的磷酸二酯酶特异的磷酸二酯酶(PDE)(PDE)的强有力的选的强有力的选择性抑制剂，择性抑制剂，PDEPDE是阴茎海绵体内代谢

16、是阴茎海绵体内代谢cGMPcGMP的主要异构酶。的主要异构酶。在阴茎内，在阴茎内，cGMPcGMP是是NONO的第二信使，使平滑肌松弛及血管舒的第二信使，使平滑肌松弛及血管舒张。万艾可通过抑制张。万艾可通过抑制cGMPcGMP的水解，延长的水解，延长cGMPcGMP的作用，导致的作用，导致平滑肌松弛的程度的增加因而延长勃起。在性刺激时主要平滑肌松弛的程度的增加因而延长勃起。在性刺激时主要由非肾上腺素能和非胆碱能由非肾上腺素能和非胆碱能(NO(NO能能) )海绵体神经释放的事先海绵体神经释放的事先产生的产生的NONO，是起作用所必需的。，是起作用所必需的。CO 研究发现，内源性一氧化碳体系在慢性

17、低氧性肺动脉高压形成中研究发现，内源性一氧化碳体系在慢性低氧性肺动脉高压形成中被激活，呈双峰规律动态变化，一氧化碳可显著缓解低氧性肺动脉高被激活，呈双峰规律动态变化，一氧化碳可显著缓解低氧性肺动脉高压和肺血管结构重建，揭示出一氧化碳对低氧性肺动脉平滑肌细胞凋压和肺血管结构重建，揭示出一氧化碳对低氧性肺动脉平滑肌细胞凋亡的诱导作用的重要性，发现一氧化碳抑制低氧性肺动脉平滑肌细胞亡的诱导作用的重要性，发现一氧化碳抑制低氧性肺动脉平滑肌细胞增殖的途径。增殖的途径。 研究还表明内源性气体分子一氧化碳与一氧化氮相互作用构成的研究还表明内源性气体分子一氧化碳与一氧化氮相互作用构成的气体信号分子网络在低氧性

18、肺动脉高压调节中发挥重要作用。气体信号分子网络在低氧性肺动脉高压调节中发挥重要作用。 因此，我们提出一氧化碳体系是体内拮抗肺动脉高压的重要内因此，我们提出一氧化碳体系是体内拮抗肺动脉高压的重要内源性防御体系，在肺动脉高压形成中发挥重要的保护性调节作用。源性防御体系，在肺动脉高压形成中发挥重要的保护性调节作用。 H2S 以往对于H2S 的研究偏重于其毒性作用，直至90 年代中期才发现，内源性H2S 具有多种生理功能，如促进海马长时程增强(LTP ，认为与学习、记忆有关) 的诱导，调节消化道和血管平滑肌张力，抑制血管平滑肌增殖，调节下丘脑垂体肾上腺轴的功能等。 H2S具有的特点：具有的特点：属于小

19、分子量气体，例如NO 和CO ；H2S在脂溶性溶剂中的溶解度为水中的5 倍，故可以自由穿过膜结构，发挥作用不依赖于膜受体；在某些酶的催化下可以内源性生成，并接受调节。 哺乳动物内源性哺乳动物内源性H2S主要由多种酶催化主要由多种酶催化半胱氨酸半胱氨酸 降解生成。其中降解生成。其中最主要的有胱硫醚最主要的有胱硫醚合成酶合成酶(CBS) 和胱硫醚和胱硫醚裂解酶裂解酶(CSE) 。 H2S 生成后有两种存在形式，生成后有两种存在形式，1/ 3 以未溶解的以未溶解的H2S 形式存在形式存在, 2/ 3 以以NaHS 的形式存在，两者存在动态平衡。这样既可以保证的形式存在，两者存在动态平衡。这样既可以保

20、证H2S的稳的稳定，又能维持内环境的定，又能维持内环境的pH水平。水平。 硫化物的代谢主要通过生成盐的形式排出体外硫化物的代谢主要通过生成盐的形式排出体外,但内源性但内源性H2S的代的代谢途径仍不十分清楚。谢途径仍不十分清楚。 与NO、CO 不同， H2S 可不通过cGMP 而直接作用于血管平滑肌细胞KATP来舒张血管。这是内源性气体信号分子调节血管张力的新机制。对于探讨生理或病理情况下血管张力变化的发生机制提供了另外一种途径。第三节第三节 G-蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体介导的信号转导介导的信号转导组成：组成：三个亚基，三个亚基， 和和亚基属于脂锚定蛋白。亚基属于脂锚定蛋白。一、一、G蛋白偶

21、联受体蛋白偶联受体（1）G蛋白：蛋白：即三聚体即三聚体GTP结合调节蛋白，位于质膜胞质侧。结合调节蛋白，位于质膜胞质侧。作用：作用：分子开关，分子开关，亚基具有亚基具有GTP酶活性，能催化所结合酶活性，能催化所结合的的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态。水解，恢复无活性的三聚体状态。单条多肽链，单条多肽链，7-helix，7次跨膜次跨膜;C-端在细胞内富含端在细胞内富含Ser- 和和Thr。类型：类型：多种多种神经递质、肽类激素和神经递质、肽类激素和 趋化因子趋化因子的受体的受体;味觉、视觉和嗅觉味觉、视觉和嗅觉感受器。感受器。（2） G蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：与与G G蛋白蛋白作用部

22、位作用部位结合配体部位结合配体部位一一、G蛋白偶联受体蛋白偶联受体根据产生根据产生第二信使第二信使的不同：的不同：A. cAMPA. cAMP信号通路；信号通路；B. B. 磷脂酰肌醇信号磷脂酰肌醇信号通路通路一、一、G蛋白偶联受体蛋白偶联受体（3） G蛋白偶联的受体介导的细胞信号通路：蛋白偶联的受体介导的细胞信号通路：磷脂酶磷脂酶C腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶AcAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路信号分子信号分子细胞表面受体细胞表面受体G蛋白蛋白G蛋白激活的酶蛋白激活的酶第二信使第二信使靶蛋白靶蛋白A. cAMP信号途径信号途径1. cAMP信号途径的信号途径的主要组分主

23、要组分：激活型受体（激活型受体（RsRs）或抑制型受体（或抑制型受体（RiRi）活化型调节蛋白活化型调节蛋白（GsGs）或抑制型调）或抑制型调节蛋白（节蛋白（GiGi）；）；RsRiGsGiG G蛋白可激活酶活性（称向上调节蛋白可激活酶活性（称向上调节up regulationup regulation）, ,也可也可抑制其作用的酶活性（向下调节抑制其作用的酶活性（向下调节down regulationdown regulation），），因此有激活型和抑制型两种不同的系统。因此有激活型和抑制型两种不同的系统。 Mg2+或或Mn2+Adenylate cyclase 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶：

24、由两个由两个催化亚基催化亚基和两个和两个调节亚基调节亚基组成。组成。cAMP与调节亚基结合，使调节与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。的活性。蛋白激酶蛋白激酶A A（Protein Kinase AProtein Kinase A，PKAPKA）cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响 慢速应答慢速应答快速应答快速应答以以cAMP为第二信使的信号途径可表示为：为第二信使的信号途径可表示为： 激素 G蛋白耦联受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMP依赖cAMP的蛋白激酶A基因调控蛋白磷酸化基因转录。 不同细胞对cAMP信

25、号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRE（cAMP response element ）是DNA上的调节区域。cAMP信号与基因表达 被被cAMPcAMP激活的激活的PKAPKA，大多大多数数在胞质溶胶中使下游蛋白质在胞质溶胶中使下游蛋白质磷酸化，从而影响细胞代谢和磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为，这是细胞快速应答细胞行为，这是细胞快速应答胞外信号的过程。胞外信号的过程。 也有少数也有少数被激活的被激活的PKAPKA可以可以转移到细胞核中

26、磷酸化某些重转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多数是被称要的核蛋白，其中多数是被称为为CREBCREB（cAMPcAMP效应元件结合因效应元件结合因子）的转录因子。子）的转录因子。蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解 环腺苷酸磷酸二酯酶环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase, PDE）Degredation of cAMP降解降解cAMP生成生成5-AMP，起终止信号的作用，起终止信号的作用2. cAMP 信号通路的信号通路的Gs调节模型调节模型当细胞当细胞没有受到激素刺激，没有受到激素刺激，GsGs处于处于非活化态非活化态，亚基与亚基与GDPGDP结合，此结合，

27、此时腺苷酸环化酶没有活性；时腺苷酸环化酶没有活性；当激素配体与当激素配体与RsRs结合后，导致结合后，导致RsRs构构象改变，暴露出与象改变，暴露出与GsGs结合的位点，结合的位点，使激素使激素- -受体复合物与受体复合物与GsGs结合，结合，GsGs的的亚基构象改变，从而排斥亚基构象改变，从而排斥GDPGDP，结合结合GTPGTP而活化，使三聚体而活化，使三聚体GsGs蛋白蛋白解离出解离出亚基和亚基和基复合物，基复合物，并暴露出并暴露出亚基与腺苷酸环化酶亚基与腺苷酸环化酶的结合位点。的结合位点。难点难点 结合结合GTP的的亚基与腺苷亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，酸环化酶结合，使之活化，并

28、将并将ATP转化为转化为cAMP。 随着随着GTP的水解的水解亚基恢亚基恢复原来的构象并导致与腺苷复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。环化酶的活化作用。亚基亚基与与亚基重新结合，使细胞亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。回复到静止状态。 亚基复合物也亚基复合物也可直接激活某些胞内可直接激活某些胞内靶分子，具有传递信靶分子，具有传递信号的功能。号的功能。 如心肌细胞中如心肌细胞中G G蛋蛋白耦联受体在结合乙白耦联受体在结合乙酰胆碱刺激下，活化酰胆碱刺激下，活化的的亚基复合物能亚基复合物能开启质膜上的开启质膜上的K K+ +通道，通道，改变心肌

29、细胞的膜电改变心肌细胞的膜电位。位。 此外此外亚基复亚基复合物也能与膜上的效合物也能与膜上的效应 酶 结 合 ， 对 结 合应 酶 结 合 ， 对 结 合GTPGTP的的亚基起协同亚基起协同或拮抗作用。或拮抗作用。 通过通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性； 通过通过亚基复合物与游离亚基复合物与游离Gs的的亚基结合，阻断亚基结合，阻断Gs的的亚基对腺苷酸环化酶的活化。亚基对腺苷酸环化酶的活化。3. Gi调节模型调节模型胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（P

30、LC-），使质膜上），使质膜上4，5-二磷酸二磷酸磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，胞外信号）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又转换为胞内信号，这一信号系统又称为称为“双信使系统双信使系统”（double messenger system）。）。B. 磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径双信使系统双信使系统 Double Messenger systemIP3Ca2+DGPKCPLC磷脂酶磷脂酶C磷脂酶磷脂酶CCaM蛋白激酶或磷酸酯酶蛋白激酶或磷酸酯酶PKCCalmodulin

31、（CaM)的结构的结构, 含含 148 氨基酸的多肽链，氨基酸的多肽链，4个个结合结合 Ca2+ 的结构域的结构域v植物细胞中植物细胞中Ca离子浓度的调节离子浓度的调节光、压力、重力和激素等可引起光、压力、重力和激素等可引起Ca2+浓度的改变；浓度的改变；Calcium signaling 可降低保卫细胞的张力；可降低保卫细胞的张力；Ca2+/CaM dep. protein kinase (CaM-kinase) 在动物细胞内介导多种反应。在动物细胞内介导多种反应。受精后启动胚胎发育；受精后启动胚胎发育；刺激肌肉细胞的收缩刺激肌肉细胞的收缩; 刺激神经细胞和内分泌细胞的分刺激神经细胞和内分泌

32、细胞的分泌活动；泌活动；由于由于DG代谢周期很短，不可能长期维持代谢周期很短，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应。现发现另一种长期活性所产生的效应。现发现另一种DG生成途生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG，用来维持，用来维持PKC的长期效应。的长期效应。磷脂酰肌醇信号通路的终止：磷脂酰肌醇信号通路的终止：IP3信号的终止信号的终止是通过去磷酸化形成是通过去磷酸化形成IP2、或、或磷酸化为磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙

33、泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。钙泵抽回内质网。DGDG通过两种途径终止其信使作用通过两种途径终止其信使作用：一是被：一是被DAGDAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被环；二是被DAGDAG酯酶水解成单酯酰甘油。酯酶水解成单酯酰甘油。CaMD靶酶靶酶IP2IP肌醇肌醇一个信号的关闭如它的开启一样重要一个信号的关闭如它的开启一样重要 霍乱是有一种肠内细菌增殖引起的，它产生一种霍乱是有一种肠内细菌增殖引起的，它产生一种称作霍乱毒素的蛋白质，该蛋白能够进入肠的内层细胞，称作霍乱

34、毒素的蛋白质，该蛋白能够进入肠的内层细胞，并修饰将并修饰将 subunit of G protein subunit of G protein ，以至于，以至于 亚基不亚基不能在水解与之结合的能在水解与之结合的GTPGTP，从而使，从而使 subunit subunit 始终处于始终处于活化状态，活化状态， 持续的传递该信号给靶蛋白，导致肠细胞膜持续的传递该信号给靶蛋白，导致肠细胞膜上上NaNa+ +和和H H2 2O O持续外流，造成严重腹泻而脱水。持续外流，造成严重腹泻而脱水。 （三）其它（三）其它G蛋白偶联型蛋白偶联型受体受体 1化学感受器中的化学感受器中的G蛋白蛋白 存在于嗅觉和味觉化

35、学感受器中，类型繁多，不同细胞具存在于嗅觉和味觉化学感受器中，类型繁多，不同细胞具有不同的受体，感受不同的气味。有不同的受体，感受不同的气味。 气味分子与气味分子与G蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，蛋白偶联型受体结合，可激活腺苷酸环化酶，产生产生cAMP，开启，开启cAMP门控阳离子通道（门控阳离子通道（cAMP-gated cation channel），引起钠离子内流，膜去极化，产生神），引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉或味觉。经冲动，最终形成嗅觉或味觉。了解了解2视觉感受器中的视觉感受器中的G蛋白蛋白 黑暗条件下视杆细胞中条件下视杆细胞中cGMP浓度较高，浓度

36、较高，cGMP门控钠离门控钠离子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神子通道开放，钠离子内流，膜去极化，突触持续向次级神经元释放递质。经元释放递质。 有光时有光时cGMP浓度下降的负效应起传递光刺激的作用。浓度下降的负效应起传递光刺激的作用。 光信号光信号Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞内胞内cGMP减少减少Na+离子通道关闭离子通道关闭离子浓度下降离子浓度下降膜超极化膜超极化神经递质释放减少神经递质释放减少视视觉反应。觉反应。 视紫红质（视紫红质（rhodopsin, Rh）为）为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。了

37、解了解 小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有2030KD而得名，同样具有GTP酶活性，起分子开关作用。 类型类型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白亚基。 特点特点：结合GTP活化、GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则回复到非活化状态。其功能与G类似。 调节因子调节因子：鸟苷酸释放因子（GRF）、鸟苷酸解离抑制因子（GDI）、GTP酶活化蛋白（GAP）等。C. 小小G蛋白蛋白考研同学需关注考研同学需关注 分为两种情况：分为两种情况： 本身具有激酶活性本身具有激酶活性 本身没有酶活性，但可以连接非受体激酶本身没有酶活性，但可以连接非受体激酶第四节第四节 酶偶联受

38、体酶偶联受体enzyme linked receptorenzyme linked receptor类型：类型：受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶、苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、受体酪氨酸磷脂酶、受体鸟苷酸环化酶、受体鸟苷酸环化酶、 酪氨酸激酪氨酸激酶连接的受体、酶连接的受体、 组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。性有关）。表皮生长因子表皮生长因子胰岛素样胰岛素样生长因子生长因子神经生长神经生长因子因子血小板生血小板生长因子巨长因子巨噬细胞集噬细胞集落刺激因落刺激因子子成纤维成纤维细胞细胞生长因生长因子子血管内皮血管内皮生

39、长因子生长因子是细胞表面的一大类重要受体家族，包括六个亚族是细胞表面的一大类重要受体家族，包括六个亚族（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶（ Receptor tyrosine kinases， RPTKsRPTKs） 功能：功能：是控制细胞生长、分化而不是调控细胞中间代谢是控制细胞生长、分化而不是调控细胞中间代谢结构：结构： 胞外结构域胞外结构域（结合配体：结合配体：配体类型，配体类型，可溶性或膜结合多肽或蛋白类激素，包括胰岛素可溶性或膜结合多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。和多种生长因子。 ）；）； 一个疏水的一个疏水的a a螺旋；螺旋； 胞质结构域胞质结构域（含一个酪氨酸蛋

40、白激酶含一个酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有的催化部位，并具有自磷酸化位点自磷酸化位点） （一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶（ RPTKsRPTKs） 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶的共同点：的共同点： 多数是单次跨膜蛋白；多数是单次跨膜蛋白； 接受配体后发生接受配体后发生二聚化二聚化，并，并彼此彼此磷酸化胞内酪氨酸磷酸化胞内酪氨酸，实现，实现自磷酸化。自磷酸化。活化的活化的RPTKRPTK可结合可结合带有带有SH2 SH2 结构域的结构域的结合蛋白或结合蛋白或信号蛋白，信号蛋白，起动下游信号转导。起动下游信号转导。（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶（ RPTKsRPTKs） 什么样

41、的蛋白质含有这个结构域？什么样的蛋白质含有这个结构域？一类是接头蛋白一类是接头蛋白一类是信号通路中的酶：一类是信号通路中的酶：如如GAP，磷脂酰肌醇代谢有，磷脂酰肌醇代谢有关酶类等关酶类等可识别的传导可识别的传导信号分子的结构域：信号分子的结构域：SH2SH2结构域（结构域（Src Homology 2 Src Homology 2 结构域）：与含磷酸酪结构域）：与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。氨酸蛋白分子的结合。SH3SH3结构域（结构域（Src Homology 3 Src Homology 3 结构域）：与富含脯氨结构域）：与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。酸的蛋白分子的结合。PHPH结构域（

42、结构域（Pleckstrin Homology Pleckstrin Homology 结构域）：与磷脂结构域）：与磷脂类分子类分子PIPPIP2 2、PIPPIP3 3、IPIP3 3等结合，使含等结合，使含PHPH结构域蛋白由结构域蛋白由细胞质中转位到细胞膜上。细胞质中转位到细胞膜上。受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有有RASRAS途径、途径、PI3KPI3K途径、磷脂酰肌醇途径等。途径、磷脂酰肌醇途径等。 信号传导分子间的识别结构域信号传导分子间的识别结构域 Ras蛋白是ras基因表达的产物，具有GTPase活性，分布于质膜胞质一侧，结合GTP时为活化态，

43、结合GDP时为失活态。所以Ras蛋白具有分子开关的作用。 RPTK RAS信号途径信号途径 Ras蛋白的活性受蛋白的活性受GEF和和GAP的的控制，控制，GEF激活激活Ras，而，而GAP则抑则抑制制Ras的活性。的活性。Ras蛋白开关与以下蛋白有关：蛋白开关与以下蛋白有关：鸟苷酸释放因子鸟苷酸释放因子(GEF，如Sos) GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GAP)RPTK-Ras Pathway自磷酸化的受体酪氨酸蛋白激酶与自磷酸化的受体酪氨酸蛋白激酶与接头蛋白（接头蛋白（Grb2）结合，在）结合，在 鸟苷鸟苷酸释放因子酸释放因子(Sos) 和和GTP酶活化蛋酶活化蛋白白(GAP)作用下作用下Ra

44、s蛋白活化。蛋白活化。RafRaf：Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶（又称蛋白激酶（又称MAPKKKMAPKKK）；）；RafRaf活化另一种蛋白激酶活化另一种蛋白激酶MAPKKMAPKK； MAPKKMAPKK又激活又激活MAPKMAPK；活化的活化的MAPKMAPK进入细胞核进入细胞核，可使许多，可使许多转录因子活化，如将转录因子活化，如将Elk-1Elk-1激活，激活，促进促进c-fosc-fos，c-junc-jun的表达的表达Ras-GEFRaf is a PK that triggers MAP-K pathwayc-fos, c-junCell proliferationRP

45、TK-Ras Pathway又称又称Raf,是是Ser/Thr蛋白激酶蛋白激酶Raf结合并磷酸化结合并磷酸化MAPKK磷酸化磷酸化MAPK的的Thr/Tyr磷酸化磷酸化功能：功能：依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。育过程中的诱导信号等。 （二）受体丝氨酸（二）受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶配体配体转化生长因子转化生长因子-s（transforming growth factor-s，TGF-s）家族成员。包括）家族

46、成员。包括TGF-1-5。 可以使可以使特异的胞内信号蛋白特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，从而使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。化，从而使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。能持续逆转能持续逆转RTKRTK的效应的效应；在细胞信号系统中发挥特殊；在细胞信号系统中发挥特殊调节调节作用作用，细胞周期调控中发挥重要作用。，细胞周期调控中发挥重要作用。（三）受体酪氨酸（三）受体酪氨酸信号途径：信号途径： 配体配体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖依赖cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸靶蛋白的丝氨酸/苏氨苏氨酸残基磷酸化而活化。

47、酸残基磷酸化而活化。（四）受体鸟苷酸环化酶（四）受体鸟苷酸环化酶分布分布在肾和血管平滑肌细胞表面，在肾和血管平滑肌细胞表面，配体配体为心房排钠肽为心房排钠肽（atrial natriuretic peptideatrial natriuretic peptide，ANPANP）。）。功能：功能：当血压升高时，心房肌细胞分泌当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。血压下降。该类受体有两大家族：该类受体有两大家族：一是与一是与SrcSrc蛋白家族蛋白家族相联系的受体；相联系的受体

48、；二是与二是与JanusJanus激酶（激酶（JAKJAK）家族联系的受体。启动家族联系的受体。启动JAK-JAK-STATSTAT途径。途径。（五）酪氨酸蛋白激酶联系的受体（五）酪氨酸蛋白激酶联系的受体本身本身不具有酶活性，不具有酶活性，但但胞内段有酪氨酸激酶结合位点。胞内段有酪氨酸激酶结合位点。JAK的底物的底物为为STAT，即信号转导子和转录激活子（，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT） 包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫

49、细胞通讯上起作用。细胞通讯上起作用。JAK/STAT Pathway配体与受体结合导致受体二聚化；配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活二聚化受体激活JAK；JAK将将STAT磷酸化；磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。进入核内，调节基因表达。四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 整联蛋白整联蛋白与与粘着斑粘着斑（细胞与细胞外基质之间形成）（细胞与细胞外基质之间形成） 整联蛋白整联蛋白：，异二聚体，异二聚体，介导介导细胞附着到胞外基质上；细胞附着到胞外基质上；提供提供了一种细胞外环境了

50、一种细胞外环境调控细胞内活性的渠道。整联蛋白与胞外配体相互作用，可产生多种信号，如调控细胞内活性的渠道。整联蛋白与胞外配体相互作用，可产生多种信号，如Ca2+的释放进入细胞质，肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基的磷酸化等。的释放进入细胞质，肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基的磷酸化等。 粘着斑的粘着斑的功能功能： 一是一是机械结构功能机械结构功能；粘着斑的装配也是受信号控制的装配，通过肌动蛋白粘着斑的装配也是受信号控制的装配，通过肌动蛋白纤维和多种肌动蛋白的结合蛋白而完成；纤维和多种肌动蛋白的结合蛋白而完成； 二是二是信号传递功能信号传递功能：通过酪氨酸激酶通过酪氨酸激酶Src和粘着斑