药物动力学课件.ppt

1、第九章第九章 多室模型多室模型黄黄桂华桂华nPharmacokineticsPharmacokinetics的由来和定的由来和定义义: :n也称药动学，是应用也称药动学，是应用动力学动力学(kinetics)(kinetics)的原理和的原理和数学数学(mathsmatics)(mathsmatics)的模式，的模式，定量定量地描述药物通地描述药物通过过进入体内的进入体内的吸收、分布、代谢与排泄吸收、分布、代谢与排泄即即ADMEADME过程的过程的“量量- -时时”变化或变化或“血药浓度经时血药浓度经时”变化的动态规律的一门学科。变化的动态规律的一门学科。 药物动力学中的给药途径主药物动力学中

2、的给药途径主要有三大类：要有三大类：静脉注射、静脉注射、静脉滴注、静脉滴注、 血管外给药血管外给药回顾药物转运速率过程药物转运速率过程 Zero order processes First order processesCapacity limited processes =nonlinear processes0kdtdXXkdtdXCKCVdtdcmmThe pharmacokinetic parametersn1. Biological half-life(t1/2)n2. Apparent Volume of distribution（Vd V Vc Vp ）:n3.Total bod

3、y clearance(TBCL):n4. Steady-state plasma concentration(Css)n5. Average steady-state plasma concentration( )n6. Bioavailability( Fabs% and Frel% )n7. First-past effect（首关效应、首过效应）（首关效应、首过效应）n8.Loading dose( )n9. ( fss )达坪分数达坪分数SSC*0X*0X红霉素的半衰期为红霉素的半衰期为t t1/21/2= 1.5= 1.53.0h3.0h；罗红霉素的半衰期罗红霉素的半衰期t t1/

4、21/2=10.5h=10.5h；阿奇霉素的半衰期阿奇霉素的半衰期t t1/21/2=11=1114h14h。 邻氯苯甲异唑青霉素邻氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是的消除速度常数是1.65h1.65h-1-1； 双氯苯甲异唑青霉素双氯苯甲异唑青霉素的消除速度常数是的消除速度常数是0.98h0.98h-1-1。 药物动力学实验得出：药物动力学实验得出：新药新药研制研制又如又如: :单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯 前者是后者的代谢产物前者是后者的代谢产物; ; 前者前者生物利用度生物利用度为为100%100%，不存在首过效应；，不存在首过效应； 后者后者生物利用度生物利用

5、度仅有仅有50% 50% ，存在首过效应，存在首过效应; ; 两者口服相同剂量时，后者只有一半的两者口服相同剂量时，后者只有一半的药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。药物进入体循环，在肝脏被代谢掉一半。 新药新药研制研制药物动力学实验得出：药物动力学实验得出：n三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率三种磺胺的半衰期与血浆蛋白结合率 药物名称药物名称 半衰期（半衰期（h h） 血浆蛋白结合率（血浆蛋白结合率（% %） ST 4 55-80 ST 4 55-80 SD 17 45 SD 17 45 SM SM2 2 7 80 7 80 ST- ST-磺胺噻唑；磺胺噻唑； SD-SD-磺胺嘧啶磺胺嘧啶 ；

6、 SMSM2 2- -磺胺二甲基异恶唑磺胺二甲基异恶唑 在临床用药方面在临床用药方面n通过药物动力学研究证实：通过药物动力学研究证实：n“唯有结构决定疗效唯有结构决定疗效”的概念，现在看的概念，现在看来已经不完全正确了。来已经不完全正确了。药剂学与药剂学与生物药剂学生物药剂学 是指药物进入体内以后，能够是指药物进入体内以后，能够迅速、均匀迅速、均匀分布分布到全身各组织、器官和体液中，能到全身各组织、器官和体液中，能立即完成转立即完成转运间的动态平衡运间的动态平衡，从体内消除，把机体看成为，从体内消除，把机体看成为药物转运动态平衡的均一单元药物转运动态平衡的均一单元，即一个隔室称，即一个隔室称为

7、单室模型为单室模型。 Single Compartment Model 单室单室模型模型x；C；V单室模型静脉注射给药模型图单室模型静脉注射给药模型图X0ivk体内体内kxdtdxktexx00lnlnxktx单室单室模型模型0lg303. 2lgxtkxkteCC00log303. 2logCtkCx；C；V单室模型静脉滴注给药模型图单室模型静脉滴注给药模型图药物药物k0k体内体内单室单室模型模型kXkdtdX0)1 (0ktekkX)1 (0ktekVkCkVkCss0tx；C；V单室模型血管外给药模型图单室模型血管外给药模型图Xakak药物药物X0F吸收部位吸收部位体内体内单室单室模型模

8、型aaaxkdtdxkxxkdtdxaa)(0tkktaaaeekkXFkX)()(0tkktaaaeekkVXFkC 单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟单室模型是最简单、最基础、理论上也相当成熟的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物的一种模型。但在应用上有其局限性，不少药物不符合单室模型动力学特征。不符合单室模型动力学特征。n体内各部分的血流都有一定的流速；体内各部分的血流都有一定的流速；n血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定血浆中的任何物质向体内各部位分布都需要一定的时间。的时间。n而药物是随血流进入各组织、器官和体液，而药物是随血流进入各组织、器官和体液，n因此，因此，

9、结论结论n如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某如果药物进入体内以后，只能很快进入机体的某些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要些部位，但很难较快地进入另一些部位，药物要完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，完全向这些部位分布，需要不容忽视的一段时间，这时这时从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统程度不同的两个独立系统，即，即“双室模型双室模型”。n双室模型由于双室模型由于“分布速度分布速度” ” 上的差别，将其分上的差别，将其分为两个隔室，即为两个隔室，即“中央室中央室” ” 和和“周边室周边室” ” 。 Two Co

10、mpartment Modeln中央室中央室：指在双室模型中，一般将血流丰富、：指在双室模型中，一般将血流丰富、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、分布较快的组织、器官称为中央室。如心、肝、脾、肺、肾等。脾、肺、肾等。n周边室周边室：指在双室模型中，一般将血液供应较：指在双室模型中，一般将血液供应较少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。少、药物分布缓慢的组织、器官称为周边室。如肌肉、骨骼、脂肪等。如肌肉、骨骼、脂肪等。Two Compartment Modeln随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有随着电子计算机以及测定手段的不断精确化，双室模型有了较深入的研究，并能较精确

11、地反映药物的体内过程。它了较深入的研究，并能较精确地反映药物的体内过程。它。n药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，在中药物经中央室进入各组织、器官，并从中央室消除，在中央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，因而央室与周边室之间药物进行着可逆性的转运，因而n一般假定药物消除发生在中央室。一般假定药物消除发生在中央室。Two Compartment Modeln三室模型是两室模型的扩展，由中央室和两个周边室组三室模型是两室模型的扩展，由中央室和两个周边室组成。药物以很快的速度分布到中央室（第成。药物以很快的速度分布到中央室（第1室），以较慢室），以较慢的速度进入浅外室（第的速度进入浅外

12、室（第2室），以更慢的速度进入深外室室），以更慢的速度进入深外室（第（第3室）室） 。n中央室与二室模型中相同，一般为血流高灌注隔室；浅中央室与二室模型中相同，一般为血流高灌注隔室；浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；深外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；深外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。外室为血流灌注更差的组织或器官，又称深部组织隔室。n与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。与二室模型同样，药物消除一般也发生在中央室。There Compartment Model模型的确定模型的确定n一种药物符合哪种模型，是由该药物在体内的全一种药物符合哪种模型

13、，是由该药物在体内的全部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验部动态特征，特别是分布特征所决定，依据实验数据来确定。数据来确定。n同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能同一药物，由于实验条件或给药途径不同，可能表现不同的隔室。表现不同的隔室。n应根据多种判据综合考虑。应根据多种判据综合考虑。n本章主要介绍二室模型。本章主要介绍二室模型。第一节第一节二室模型血管内给药二室模型血管内给药Inside blood vessel administration of two Compartment Modeliv iv单室模型静脉注射给药药物动力学参数单室模型静脉注射给药药物动力学参数可采用以下两

14、种方法可采用以下两种方法：（一）血药浓度法（一）血药浓度法（二）尿药浓度法（二）尿药浓度法 1 1 速率法速率法 2 2 亏量法亏量法一、静脉注射给药一、静脉注射给药 （一）血药浓度法（一）血药浓度法n1. 1. 模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4. 4. 求模型参数求模型参数n5. 5. 求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数1 1、模型的建立、模型的建立 一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：一般来说，双室模型药物其体内过程可这样设想：药物经静脉注射后，首先进入中央室，然后再药

15、物经静脉注射后，首先进入中央室，然后再逐渐向周边室转运。逐渐向周边室转运。当达到动态平衡时，周边室也把一部分药物返当达到动态平衡时，周边室也把一部分药物返回中央室。回中央室。另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。另外，中央室内有一部分药物同时被消除掉。 如图：如图： 静脉注射给药的模型图静脉注射给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C；V Vc cX Xp p；C Cp p；V Vp pX X0 0ivk12k21k10中央室中央室周边室周边室 假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，假设药物所有的转运过程均服从一级动力学过程，即药物的转运速率与该时刻体内药物量成正比，即药物的转

16、运速率与该时刻体内药物量成正比，那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组那么，模型内各室药物转运可用下列微分方程组描述：描述：pcccxkxkxkdtdx211012pcpxkxkdtdx2112（1 1）（2 2）中央室中央室周边室周边室n初始条件：当初始条件：当t t0 0时，时，n中央室药物量中央室药物量Xc=XXc=X0 0，周边室药物量，周边室药物量X XP P=0=0，药物全，药物全部在中央室。部在中央室。n将（将（1 1）和（）和（2 2）式联立得一阶线性齐次微分方程）式联立得一阶线性齐次微分方程组，在满足组，在满足的情况下，采用拉氏变换法的情况下，采用拉氏变换法或微积分代入法

17、求解得中央室和周边室的药物量或微积分代入法求解得中央室和周边室的药物量与时间的关系。结果如下与时间的关系。结果如下： 2 2、血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系ttcekxekxx210210ttpeexkx012中央室和周边室药物量如下：中央室和周边室药物量如下：（3 3）（4 4）中央室中央室周边室周边室tctceVkxeVkxC2102101tteeVxkC20122中央室和周边室药物浓度如下：中央室和周边室药物浓度如下：（5 5）（6 6）中央室中央室周边室周边室cVkxA210cVkxB210tteBeAC13 3、求基本参数（、求基本参数（A A、B B、）设则式中：

18、式中：A A、B B称为经验常数；称为经验常数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；为分布相的速度常数或称为快配置系数；称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。称为消除相的混杂参数或称为慢配置系数。（7 7）（8 8）（9 9）tctceVkxeVkxC2102101 A A、B B、是由模型参数（是由模型参数（ k k1212、k k2121、k k1010 ）构成构成 的，的， 、分别可用下式表示分别可用下式表示: :2410212102112102112kkkkkkkk2410212102112102112kkkkkkkkA A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10

19、10的关系的关系（1010）（1111）102112kkk1021kk A A、B B、与与k k12 12、k k21 21、k k10 10的关系的关系（1212）（1313） 因为分布相的速度比消除相的速度快，即因为分布相的速度比消除相的速度快，即，当时间，当时间tt（或充分大）时，（或充分大）时，e e-t-t e e- -tt， e e-t-t则与则与e e-t-t相比是相对小量，可以忽略不相比是相对小量，可以忽略不计。即，当计。即，当t t充分大时，充分大时， e e-t-t00，而，而e e-t-t仍保持仍保持一定的数值。则（一定的数值。则（9 9）式可化简为：）式可化简为：te

20、teBC应用残数法求应用残数法求A A、B B、（1414）n以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，由直线的斜率作图可得到一条直线，由直线的斜率（b b1 1），即可求出），即可求出，由，由可求出消除相的生物可求出消除相的生物半衰期半衰期t t1/2()1/2() BtClg303.2lg两边取对数，得：两边取对数，得：303. 21b1303. 2b693. 0)(21t1lgaB 11lgaBBtClg303.2lgn以以lgClgC1 1tt作图可得到一条直线，直线外推至与纵作图可得到一条直线，直线外推至与纵轴相交，得截距，由截距（轴相交，得截距，由截距（lgBlgB），即可求出

21、），即可求出B B。n其中：其中：C C1 1为中央室实测浓度，为中央室实测浓度， BeBe-t-t为外推浓度，为外推浓度，（ C C1 1 -Be -Be-t-t ）为残数浓度，设残数浓度为）为残数浓度，设残数浓度为CrCr。tteAeBC1treACtteBeAC1AtCrlg303. 2lg移项得移项得设设取对数得取对数得残数残数浓度浓度n以以lgCrtlgCrt作图亦为一条直线即残数线作图亦为一条直线即残数线, ,根据残数根据残数线的斜率线的斜率b b2 2和截距和截距a a2 2分别可求出分别可求出和和A A以及分布相以及分布相的生物半衰期的生物半衰期t t1/2( )1/2( )。

22、 303. 22b2303.2b693. 0)(21t21lgaAn实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直实际工作中应借助于更精确的计算机程序法，直接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参接对血药浓度时间数据回归分析求四个基本参数。数。n在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样在设计实验时应注意，在分布相时间内，若取样太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当太迟太少，可能看不到分布相，而将双室模型当成单室模型。成单室模型。n因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须因为分布相速度很快，这一点在实验设计时必须考虑。考虑。小结小结4 4、求模型参数（、求模型参数（k12k12、k21k21

23、、k10k10） cVkxB210cVkxA210021)(xBVkc有了经验常数有了经验常数A或或B，即可求即可求k21首先求中央室的首先求中央室的表观分布容积表观分布容积VCcVxC00tteBeAC1tteeBACC0因为：因为：当时间当时间t t0 0时时所以：所以：又因为：又因为：BAxCxVc000所以：所以：求中央室的求中央室的VcVcBABAk211021kk求求k k2121、k k1010、k k12122110kk102112kkk102112kkk021)(xBVkc（1 1） 血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）（2 2） 总体清除率（

24、总体清除率（TBCLTBCL）（3 3） 总表观分布容积（总表观分布容积（V V ）（4 4） 周边室表观分布容积（周边室表观分布容积（V Vp p）5 5、求其他药物动力学参数、求其他药物动力学参数（1 1）血药浓度）血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积00CdtAUCdteBeAtt000dteBdteAtt00tteBeABA积积分分法法tteBeAC梯形法求静脉注射给药梯形法求静脉注射给药AUCAUC示意图示意图梯形法求梯形法求AUCttAUCAUCAUC00)(2)()(2)(233212210ttCCttCCAUCt)(2)CC.1n1-nnntt（kCAUCnt梯形法求梯形

25、法求AUC)(2)(3443ttCC（2 2）总体清除率（）总体清除率（TBCLTBCL） n总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表总体清除率等于单位时间内从体内清除药物的表观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。观分布容积数，即表示单位时间内流出的容积。VTBCLn式中式中V V为双室模型总表观分布容积。而我们讨为双室模型总表观分布容积。而我们讨论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的论的模型只从中央室消除，所以总体清除率的公式可以写成：公式可以写成：CVkVTBCL10（1）（2）BABABABAkk2110BAAUCBAxBABAVkTBCLC010因为因为又因为又因为所以所以AU

26、CxTBCL0所以：所以：（3）BAxCxVc000（3 3）总表观分布容积（）总表观分布容积（V V ） VVVPCCVkV10AUCxVkV0110cpVVV（4 4）周边室表观分布容积（）周边室表观分布容积（V VP P） 二、尿药浓度法（双室）二、尿药浓度法（双室）求药物动力学参数求药物动力学参数求药物动力学参数求药物动力学参数l至少有一部分或大部分药物以至少有一部分或大部分药物以原形原形从尿中排泄，从而从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；l假设药物经肾排泄过程亦服从假设药物经肾排泄过程亦服从一级动力学过程一级动力学过程，则尿，则尿中

27、原形中原形与该时与该时成成正比正比关系。关系。 iv采用尿药浓度法求药动参数采用尿药浓度法求药动参数应具备的条件应具备的条件理论依据理论依据ktdtdxxkdtdxeuiv1. 尿药排泄速率法求药动参数尿药排泄速率法求药动参数和ktexx0kteuexkdtdx00log303. 2logXktkdtdXeul上式的含义：单室模型、静脉注射给药、上式的含义：单室模型、静脉注射给药、尿药速尿药速率与时间的函数关系。率与时间的函数关系。0log303. 2logXktktXecuiv12uuuXXX12ttt221tttc瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是平均

28、速率与时间平均速率与时间的关系求动力学参数。的关系求动力学参数。即即l上式的含义：单室模型静脉注射给药上式的含义：单室模型静脉注射给药尿药速率与尿药速率与时间的关系。时间的关系。l1 1 静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是一级消除速度常数线斜率求得的是一级消除速度常数k k，而不是尿药而不是尿药排泄速度常数排泄速度常数kuku；l2 2 理论上的理论上的dXu/dtdXu/dt应为应为t t时间的瞬时尿药排泄速率，时间的瞬时尿药排泄速率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔

29、时间段间隔时间“t t1 1t t2 2”内收集尿液，以该段时间内内收集尿液，以该段时间内的原型药物量的原型药物量“x xu2u2-x-xu1u1”即即XuXu ，除以该段集尿除以该段集尿时间时间t t ，得到一个平均尿药速度得到一个平均尿药速度“xu/xu/t t” ” 。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题 已经有人证明，已经有人证明， “ “t t1 1t t2 2”该集尿期之内的中点该集尿期之内的中点时间时间“t tc c”的瞬时尿药速率的瞬时尿药速率“dxdxu u/dt/dt ” ”与该段时与该段时间的平均速率间的平均速率“x xu u/ /t t”

30、基本相等基本相等, ,所以，可用所以，可用平均尿药速率代替瞬时尿药速率求药物动力学参平均尿药速率代替瞬时尿药速率求药物动力学参数。数。 3 3 以以“xu/xu/ttcttc” ” 作图时，实验数据点常作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。定误差很敏感，求得参数误差较大。理论依据理论依据ktdtdxxkdtdxeuivl式中：式中：dxdxu u/dt/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率； x x：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量； K Ke e: :一级肾（或尿）排泄速度常数；

31、一级肾（或尿）排泄速度常数； X XU U：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。2. 亏量法求药动参数亏量法求药动参数和理论依据理论依据ktdtdxxkdtdxeuiv2. 亏量法求药动参数亏量法求药动参数和ktexx0kteuexkdtdx0dtexkdXukte0)1 (0kteuekxkx含义：含义：单室模型、静脉注射、单室模型、静脉注射、给药，给药，t时间尿中原型药物量时间尿中原型药物量与时间的函数关系。与时间的函数关系。当当t时时)1 (0kteuekxkxkXkxeu0即：即：亏量亏量与时间的关系与时间的关系 )1 ()(0kteuuekxkxx此式含义：单室模型、静脉注射

32、给药、尿中原型药物的此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的亏量亏量与时间的函数关系。与时间的函数关系。 为尿中原型药物总量；为尿中原型药物总量； 为亏量。为亏量。uX)(uuXXl以以 回归，通过回归，通过斜率求斜率求k k，通过截距求通过截距求k ku u。kxktkxxeuu0log303. 2)log(两边取对数，得：两边取对数，得： )log(uuxx tl第一、亏量法的优点：第一、亏量法的优点：l亏量法作图时，对误差因素亏量法作图时，对误差因素不甚敏感不甚敏感，试，试验数据点比较验数据点比较规则规则，偏离直线，偏离直线不远不远，易作，易作图，求得的图，求得的k k值值较尿药

33、排泄速度法较尿药排泄速度法准确准确。l第二、亏量法的缺点：第二、亏量法的缺点：l亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为7 7个个t t1/21/2，且整个集尿时间且整个集尿时间不得丢掉任何一份不得丢掉任何一份尿样尿样，对，对t t1/21/2很长的药物来说，采用该法比很长的药物来说，采用该法比较困难，这是亏量法应用上的局限性。较困难，这是亏量法应用上的局限性。l第三第三、尿药排泄速度法的优点：尿药排泄速度法的优点：l相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只相比之下，尿药排泄速度法集尿时间

34、只需需3 34 4个个t t1/21/2，且作图确定一个且作图确定一个只需要连只需要连续收集两次尿样续收集两次尿样，不一定收集全过程的，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。尿样，因此，较易为受试者所接受。l第四第四、尿药排泄速度法的缺点：尿药排泄速度法的缺点：l尿药排泄速度法，是以尿药排泄速度法，是以“xu/xu/ttcttc” ” 作图时，实验数据点常会出现较大的散作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。很敏感，求得参数误差较大。n在双室模型线性肾排泄动力学过程中，原形药物在双室模型线性肾排

35、泄动力学过程中，原形药物的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正的肾排泄速率与中央室内的药量之间的关系成正比关系，用公式表示为：比关系，用公式表示为：二、尿药排泄数据的处理二、尿药排泄数据的处理ceuxkdtdxn 为原形药物的瞬时排泄速率；为原形药物的瞬时排泄速率；k ke e为一级肾排为一级肾排泄速度常数；泄速度常数；x xc c为中央室任一时间的药量。为中央室任一时间的药量。dtdxuttcekxekxx210210teteuekxkekxkdtdx210210中央室的药量与时间的关系如下：中央室的药量与时间的关系如下：代入右式代入右式ceuxkdtdxAB 上式含义：双室模型静脉注射

36、给药，尿中原形药物排泄上式含义：双室模型静脉注射给药，尿中原形药物排泄的的瞬时速率或平均速率瞬时速率或平均速率与时间的函数关系。与时间的函数关系。 tc表示中间时刻的时间，表示中间时刻的时间， tc=（t1+t2)/2210/kxkAe210/kxkBettueBeAdtdx/即则ccttueBeAtx/尿药速率法求药物动力学参数尿药速率法求药物动力学参数 对志愿者而言，尿中原形药物的对志愿者而言，尿中原形药物的瞬时速率瞬时速率很难很难求出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速求出，实际工作中常用某段集尿期间的平均速率对该段时间的中点时间作图，其半对数图形率对该段时间的中点时间作图，其半对数图形

37、为一条二项指数曲线，即用为一条二项指数曲线，即用Xu/Xu/t t代替代替dXu/dt dXu/dt ，采用采用“残数法残数法”求出求出AA、BB、和和值值。 模型转运参数的求法如下：模型转运参数的求法如下：ccttueBeAtx/0/xkBAe0/xBAke0/21xkBke210210/kxkkxkBAee所以一级肾排一级肾排泄速度常泄速度常数数/21BABAk 1021kk2110kk102112kkk102112kkk求k21、k12、k10 与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，与单室模型类似，双室模型药物也可采用亏量法，根据尿中原形药物量求药物动力学参数。根据尿中原形药物量求

38、药物动力学参数。 亏量法求药物动力学参数亏量法求药物动力学参数 teteuekxkekxkdtdx210210tteeuekekkxkkxkx1010100100n当当tt时，则尿中原型药物排泄的总量为：时，则尿中原型药物排泄的总量为：100kxkxeuttuuuekekxxx1010)(n则亏量：则亏量：含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物含义：双室模型静脉注射给药尿中原型药物的亏量与时间的函数关系的亏量与时间的函数关系10/kxAu10/kxButtuueBeAxx/设则采用残数法来求采用残数法来求AA、BB、四个基本参数，四个基本参数，再求其他药物动力学参数。再求其他药物动力学参数。双

39、室模型静脉滴注给药双室模型静脉滴注给药Intravenous injection of two Compartment Model血药浓度法血药浓度法n1. 1. 模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3求基本药物动力学参数求基本药物动力学参数n4. 4. 求模型参数求模型参数n5. 5. 求其他药物动力学参数求其他药物动力学参数双室双室模型模型X Xc c；C C1 1；V Vc cX Xp p；C C2 2；V Vp p药物药物k0k12k21k10中央室中央室周边室周边室1 1、模型的建立、模型的建立见下图中央室药物动态变化包括四个

40、方面中央室药物动态变化包括四个方面：n药物从体外以恒速滴入，补充中央室内的药量；药物从体外以恒速滴入，补充中央室内的药量；n药物从中央室以药物从中央室以k k1212的速度向周边室转运；的速度向周边室转运；n药物从周边室以药物从周边室以k k2121的速度向中央室转运；的速度向中央室转运；n药物以药物以k k1010的速度从中央室消除。的速度从中央室消除。对中央室对中央室pcccxkxkxkkdtdx2110120对周边室对周边室周边室内的药物的动态变化包括二个方面：周边室内的药物的动态变化包括二个方面：n药物以药物以k k1212的速度从中央室进入周边室；的速度从中央室进入周边室；n药物以药

41、物以k k2121的速度从周边室返回中央室。的速度从周边室返回中央室。pcpxkxkdtdx2112 X Xc c、X Xp p 分别为中央室和周边室的药量；分别为中央室和周边室的药量； V Vc c、V Vp p分别为中央室和周边室的表观分布容积；分别为中央室和周边室的表观分布容积； k k12 12 为从周边室向中央室转运的一级速度常数；为从周边室向中央室转运的一级速度常数； k k21 21 为从中央室向周边室转运的一级速度常数；为从中央室向周边室转运的一级速度常数； k k10 10 为从中央室消除的一级速度常数；为从中央室消除的一级速度常数； k k0 0 为为零级静脉滴注速度常数零

42、级静脉滴注速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：n对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得对上述微分方程组，应用拉氏变化等方法可求得中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。中央室的药量及药物浓度与时间的函数关系。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系pcccxkxkxkkdtdx2110120pcpxkxkdtdx2112n在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X Xc c=X=Xp p=0=0，解上，解上述微分方程组，得：述微分方程组，得：中央室药量中央室药量-时间时间中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间tTtTceekkee

43、kkx)() 1()() 1(210210tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210C=Xc/Vc12n双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或双室模型静脉滴注给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系药物浓度）与时间的函数关系。nk0为零级静脉滴注速度常数，为零级静脉滴注速度常数，、分别为分布相和消除分别为分布相和消除相的混杂参数。相的混杂参数。Vc为中央室的表观分布容积，为中央室的表观分布容积，T为静脉为静脉滴注时间。滴注时间。n中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参中央室是双室模型中的主要隔室，求动力学参数主要以中央室为主。数主要以中央室为主。公式含义公式含义（

44、1 1）滴注期间的血药浓度）滴注期间的血药浓度- -时间过程时间过程ttTeee1).1(ttTeee1).1(tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210滴注期间：滴注期间：t=Tt=T32)1 (1010100ttcekekkVkC)1 (1010100ttcekekkVkC00,tteet和则有时当100kVkCcSS.0VkCSS10kVVc又因为：345（2 2）滴注停止后血药浓度）滴注停止后血药浓度- -时间过程时间过程tTtTeeee)1 ().1(tTtTeeee)1 ().1(tcTtcTeVekkeVekkC)()1()()1(210210滴注停止后：

45、滴注停止后：t=T+t62tcTtcTeVekkeVekkC)()1 ()()1 (2102103 3、求基本药物动力学参数、求基本药物动力学参数tcTtcTeVekkeVekkC)()1 ()()1 (210210设)()1 (210cTVekkR)()1 (210cTVekkSttSeCRe6n根据上式，按残数法求出、R和S，然后再分别求其它参数如：Vc、k12、k21、k10和V等。 ttSeCRe第二节第二节二室模型血管外给药二室模型血管外给药Outside blood vessel administration of two Compartment ModelPo.Po.n1. 模型

46、的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3残数法求基本药物动力学参数残数法求基本药物动力学参数4 4求其求其它药物动力学参数它药物动力学参数血药浓度法血药浓度法Po.Po.n血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。给药，粘膜给药等。n与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物过程，药物逐渐进入逐渐进入血液循环，而静脉给药，药物血液循环，而静脉给药，药物几乎几乎同时进入同时进入血液循环。血液循环。n血管外给药，药物的吸收和消除

47、常用一级速率过程血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。描述，这种模型称之为一级吸收模型。1 1模型的建立模型的建立Po.Po.血管外给药的模型图血管外给药的模型图双室双室模型模型X Xc c；C C1 1；V Vc cX Xp p；C C2 2；V Vp pX Xa akak12k21k10中央室中央室周边室周边室x0给药给药部位部位 X X0 0 、X X 分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量；分别表示给药剂量和任意时刻给药部位的药量； X Xc c、X Xp p 分别表示中央室和周边室的药量；分别表示中央室和周边室的药量； C C、C C p p

48、 分别表示中央室和周边室的药物浓度分别表示中央室和周边室的药物浓度; ; V Vc c 、V Vp p分别表示中央室和周边室的表观分布容积；分别表示中央室和周边室的表观分布容积； k k12 12 表示从周边室向中央室转运的一级速度常数；表示从周边室向中央室转运的一级速度常数； k k21 21 表示从中央室向周边室转运的一级速度常数；表示从中央室向周边室转运的一级速度常数； k k10 10 表示从中央室消除的一级速度常数；表示从中央室消除的一级速度常数； k ka a 表示一级吸收速度常数。表示一级吸收速度常数。Po.Po.符号的含义如下符号的含义如下：根据模型图建立微分方程如下根据模型图

49、建立微分方程如下：对给药部位：对给药部位：对中央室：对中央室：对周边室：对周边室：221110112xkxkxkxkdtdxac221112xkxkdtdxpaaaxkdtdxn三式组成的方程组称为三式组成的方程组称为三维线性常数齐次微分三维线性常数齐次微分方程组方程组。2.2.血药浓度与时间的函数关系血药浓度与时间的函数关系aaaxkdtdx221110112xkxkxkxkdtdxac221112xkxkdtdxpn在满足模型的初始条件：当在满足模型的初始条件：当t=0t=0时，时，X=XX=X0 0，X X1 1=X=X2 2=0=0，解上述微分方程组，得：解上述微分方程组，得：中央室药

50、量中央室药量-时间时间taataatkaaaacekkFxkekkFxkekkkkFxkxa)()()()()()(210210210中央室药物浓度中央室药物浓度-时间时间tacatacatkaacaaekVkFxkekVkFxkekkVkkFxkCa)()()()()()(210210210C=Xc/Vcn双室模型血管外给药中央室的药量（或药双室模型血管外给药中央室的药量（或药物浓度）与时间的函数关系物浓度）与时间的函数关系。nka为吸收相的以及消除速度常数，为吸收相的以及消除速度常数，n、分别为分布相和消除相的混杂参数。分别为分布相和消除相的混杂参数。nVc为中央室的表观分布容积，为中央室