化学合成药物的工艺研究.课件.ppt

1、 化学制药化学制药的的生产工艺生产工艺研究研究小试工艺小试工艺中试放大中试放大工业生产工业生产探索优化工艺条件探索优化工艺条件考核小试是否适合工业化，考核小试是否适合工业化，是否符合经济生产要求是否符合经济生产要求按照中试探索的最佳路线按照中试探索的最佳路线进行大规模生产进行大规模生产在合成工艺上倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，最终成为一个合成工序。产物的分离，精制称为后处理，属于物理过程。只有经过适当有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。化学反应的内因和外因化学反应的内因和外因n一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和一个化学反应能否顺利进行或发

2、生，由它的内因和外因所决定。外因所决定。n化学反应的内因化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。n化学反应的外因化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、度、催化剂、pHpH值、压力、反应物浓度、反应时间、值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、

3、生成物的后处理及质量反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。检查等。n探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。n反应过程的内因（物质的性能）n反应过程的外因（反应条件）n合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化

4、、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8) 安全和三废处理p研究反应条件的方法研究反应条件的方法n药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究的是化学反应条件对反应

5、的物质性能起作用的规的是化学反应条件对反应的物质性能起作用的规律性。律性。n在研究反应条件的影响时，一般从在研究反应条件的影响时，一般从个别条件个别条件开始，开始，如：在温度、压力和配料比等条件固定不便时，如：在温度、压力和配料比等条件固定不便时，研究反应时间对收率的影响；或在反应时间、温研究反应时间对收率的影响；或在反应时间、温度和压力等条件固定的不变时，研究原料配比对度和压力等条件固定的不变时，研究原料配比对收率的影响等等。为了减少实验次数，通常采用收率的影响等等。为了减少实验次数，通常采用数理统计学中的数理统计学中的正交设计法、均匀设计法正交设计法、均匀设计法来安排来安排实验和处理数据，

6、以取得最佳的工艺条件，即有实验和处理数据，以取得最佳的工艺条件，即有效地控制反应朝着正反应方向进行，尽快地加速效地控制反应朝着正反应方向进行，尽快地加速正反应。以最短的时间和最少的原料获得最多的正反应。以最短的时间和最少的原料获得最多的产品。产品。n对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的还有副反应。在生产实践中副反应必须加以控制，还有副反应。在生产实践中副反应必须加以控制，尽可能地尽可能地避免副反应的发生避免副反应的发生或或尽可能使副反应缓尽可能使副反应缓慢进行慢进行。对副反应本身的规律也要象正反应一样。对副反应本身的规律也要象正反应一样进行研究。

7、针对副反应发生的主要因素进行有效进行研究。针对副反应发生的主要因素进行有效的控制。的控制。n大部分有机化学反应速度较慢，反应速度是合成大部分有机化学反应速度较慢，反应速度是合成药物的主要矛盾。尽快的加速化学反应，不仅能药物的主要矛盾。尽快的加速化学反应，不仅能提高设备的生产能力和缩短生产周期，更重要的提高设备的生产能力和缩短生产周期，更重要的是大大地降低了由于这个或哪个因素而发生副反是大大地降低了由于这个或哪个因素而发生副反应的可能性。影响反应速度的因素可归纳为：应的可能性。影响反应速度的因素可归纳为：配配料比、浓度、温度、溶剂、催化剂料比、浓度、温度、溶剂、催化剂等、这些因素等、这些因素均是

8、实验室研究的主要对象。均是实验室研究的主要对象。反应物的配料比与浓度反应物的配料比与浓度n基元反应基元反应n凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。分子的反应称为基元反应。n非基元反应非基元反应n凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。n对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：OHXRCH kd

9、tXRCH d221、化学反应过程n化学反应按其过程，可分为：化学反应按其过程，可分为：n简单反应简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。为简单反应。n复杂反应复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。n质量作用定律质量作用定律n当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反反应物浓度应物浓度的指数等于反应式中各反应

10、物的系数。的指数等于反应式中各反应物的系数。bBaAACkCdtdC2、反应机理（1）单分子反应）单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。型和烯醇型的互变异构。 kCdtdC/ 正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。 利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。（2）可逆反应）可逆反应ClClNO2

11、ClNO2+HNO3+H2OH2Ok1k2)()(21yxbyxakdtdyyxbyxakdtdx（3）平行反应）平行反应配料比当反应物的生成量取决于反应当反应物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。增加其配料比。例如：磺胺类药的关键中间体例如：磺胺类药的关键中间体 对乙酰氨基苯磺酰氯（对乙酰氨基苯磺酰氯（ASCASC）是）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。基本上是分两步进行的。NHCOCH3NHCOCH3SO2OHHOSO2ClNHCOCH3

12、SO2ClHOSO2ClH2SO4HOSO2Cl（少量）（大量）n从副反应来看，氯磺化的从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响副反应很多，其中影响ASCASC产量的主要因素是硫产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与低了氯磺酸的浓度并与ASCASC作用将其转变为相应作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从酸在反应液中的浓度，从而减少

13、副反应。而减少副反应。NHCOCH3NHCOCH3SO2OHNHSO3HSO2OHH2SO4NHSO3HH2SO4副反应副反应n在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践践中必须考虑原料的有效利用率和经济核算。实践证明，当配料比为证明，当配料比为1.0:4.81.0:4.8时时ASCASC的收率为的收率为84%84%；配料；配料比提高到比提高到1.0:7.01.0:7.0时时ASCASC的收率为的收率为87%87%；可

14、见当配料比；可见当配料比超过超过1.0:5.01.0:5.0时对产物收率影响不大，因此一般采用时对产物收率影响不大，因此一般采用较合理的配料比为较合理的配料比为1.0:4.51.0:4.55.05.0。若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证若反应中有一反应物不稳定，则需要增加其用量，以保证有足够的量参与反应。有足够的量参与反应。例如：苯巴比妥的最后例如：苯巴比妥的最后 一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸一步缩合反应：由苯基乙基丙二酸乙酯与脲素缩合。乙酯与脲素缩合。CC2H5COOC2H5COOC2H5+NH2CONH2CC2H5CONHCONHCOC2H5ONa由于尿素在碱性下加热极易

15、分解，所以必须使用过量的尿素，以弥补分解的损失。一般尿素的用量超过理论用量的以上。副反应之一副反应之一ClCCH3CH2CH2O,NH4ClClH3CONHH+ClNH重排当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加当参与主副反应的反应物不尽相同，应利用这一差异，增加反应物用量以反应物用量以加强主反应的竞争力加强主反应的竞争力。例如：氟哌啶醇中间体。例如：氟哌啶醇中间体4-4-对氯苯基对氯苯基-1-1，2 2，3 3，6-6-四氢吡啶，可由下列反应制得。四氢吡啶，可由下列反应制得。ClCCH3CH2+2CH2OClOO该副反应为主反应的一个平行反应，为了抑制此副反应可以适当增加氯化铵的

16、用量，目前生产上氯化铵的用量超过理论的。为了防止连续副反应的产生，有些反应物的配料比小为了防止连续副反应的产生，有些反应物的配料比小于理论量，使反应进行到一定程度停下来。于理论量，使反应进行到一定程度停下来。在乙基化反应时，将乙烯通入苯和三氯化铝的混合液中，当乙烯通入量与苯用量的比为0.4:1.0（克分子）时，即行出料，若苯用量增加则生成大量多乙烯苯。（由于所得乙苯由于乙基的供电子性能，使苯环更活泼，极易引入第二个乙基。如不控制乙烯的通入量，势必产生二乙苯或多乙苯。）采用苯过量，可减少多乙苯的生成，且可以回收苯。主反应：CH2=CH2AlCl37075CH2CH3副反应：C2H5+CH2=CH

17、2AlCl37075C2H5C2H5加料次序加料次序n某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，某些化学反应要求物料的加入按一定的先后次序，否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入否则会加剧副反应，使收率降低，有些物料在加入时可以一次投入，也有些物料则要分批慢慢加入。时可以一次投入，也有些物料则要分批慢慢加入。可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有可见加料次序对加速正反应和避免或阻滞副反应有直接的影响，当然也不是任何一个反应的加料次序直接的影响，当然也不是任何一个反应的加料次序都有相同的重要性。都有相同的重要性。 对一些热效应较小的无特殊副反应的反应，加料次对一些热效应较小的无特殊

18、副反应的反应，加料次序对收率意义不大。加料时仅从加料的便利上，搅拌的序对收率意义不大。加料时仅从加料的便利上，搅拌的要求上或设备腐蚀的要求上而采用比较适宜的加料次序。要求上或设备腐蚀的要求上而采用比较适宜的加料次序。 对一些热效应较大的同时可能发生副反应的反应，对一些热效应较大的同时可能发生副反应的反应，加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响着收加料次序却成为一个不容忽视的问题，且直接影响着收率的高低。率的高低。n例如：维生素例如：维生素C的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入的生产过程中的酮反应，是在酮化锅内加入含量含量9598%，水分，水分0.5%以下的丙酮，冷却至以下的丙酮，冷却至

19、5，缓慢加，缓慢加入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳入发烟硫酸，然后加山梨糖。次序不能颠倒，否则糖易碳化。化。反应溶剂和重结晶溶剂溶剂的作用：n稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。n重结晶法精制产品。 n溶剂的分类：质子性溶剂和非质子性溶剂 不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。溶剂选择的最基本原则n质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互

20、作用产生溶剂化作用。n如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物n非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。n介电常数15 属于极性溶剂；介电常数 EtOH THF Et2O PhH反式增加DMF 96顺式 苯 100反式n 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC4、溶剂极性对互变异构体平衡的影响重结晶时溶剂的选择 n重结晶的目的：除去由原

21、辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。溶剂的性质：相似相溶理想溶剂的选择：n1）对杂质具有良好的溶解性；n2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；n3）结晶的状态和大小；n4）廉价易得，低毒，操作安全等。结晶和重结晶一般步骤：1、将需要纯化的化学试剂溶于沸腾或接近沸腾的适宜溶剂中；2、趁热抽滤，除去不溶性杂质；3、滤液冷却，使结晶析出；4、滤出结晶，必要时以适宜的溶剂洗涤。反应温度和压力n1、反应温度n（1）温度对反应速率的影响n 范特霍夫近似规则范特霍夫近似规则如果不需要精确的数据或数据不全，可用范如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计

22、出温度对反应速率的影响。特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。 10/2 4TKTkk阿伦尼乌斯反应速率方程：nT ，knE值大，T ，k nE值小，T ，k变化不显著RTEZekK反应速率常数；A表现频率因子；E活化能；R常数；T温度。阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题：阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题： 对速率的影响：对速率的影响：a a一定，越高，一定，越高， 越大，越大，k k越大，速率越大，越大，速率越大，k k与呈指数关系，稍有变化，与呈指数关系，稍有变化，k k有较有较大变化大变化 a a对速率的影响：一定，对速率的影响：一定，EaEa越小，越小， 越大，越大，k k越大，速率

23、越大。越大，速率越大。RTEaeRTEaen四种类型： （1）一般反应： （2）爆炸反应n反应速率k与温度t是指数关系n可用阿累尼乌斯方程计算 n（3）催化加氢或酶催化反应 （4）特殊反应n吸热反应与放热反应：n温度对化学平衡的关系式：nR-气体常数，T-绝对温度，H-热效应，K-平衡常数nH为正值，吸热反应，T升高，K增大；nH为负值，放热反应，T升高，K减小。logK=-H2.303RT+ C2、压强n 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。n 对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引

24、起浓度的改变。 1、压力影响化学平衡；n2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；n3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。催化剂一、催化剂的作用和基本特征1、定义n催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量应前后的化学性质和数量均不发生变化均不发生变化的物质。的物质。n正催化剂n负催化剂（阻化剂阻化剂）n自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象 n催化反应n均相（气相、液相）、非均相（气固、液固）n酶催化、酸碱催化、相转移催化、光催化等2、催化作用机理： 催化剂能降低反应活化能，增大反应

25、速度，但不能改变反应的平衡状态。 在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。KABAB 12kkAKAK 3kAKBABK 132KABkrkccck132aEEEE催化反应机理催化反应机理ABA+B+K AB+KEa,0E2AK+BABKAKE1E3Ea反应进程反应进程能量能量催化剂作用机理催化剂作用机理A+BAB KA+K AKAK+B AB+K k2k1k1 3

26、、催化剂具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O33503602002501404005004、催化剂的活性及其影响因素l催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：hKg/24. 02410010001催化剂硫

27、酸KgA影响催化剂活性的因素较多：1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。 例如，合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等 使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其

28、活性，又可以节约其用量。 还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。 减少催化剂的流失。 改善后处理工艺。4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。反应时间与终点控制nGMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。n适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。n反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。n Q7A（原料药的优良制造规范指南） 规定“如果

29、工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。反应终点控制的方法 反应终点的控制，主要是控制主反应的完成，测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。n化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱n物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。n也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。注意：n 问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到反应时间来控制，也用到 TLC 、 HPLC

30、 等在控制。如果两样都等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？n答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。n 一般在研究中，常常采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用 TLC 、 HPLC 等方法来监控，可以减少一些工作量。n 如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用 TLC 、 HPLC 或者 TLC 、 HPLC 与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。