第2章-药物效应动力学课件.ppt

1、研究药物对机体的作用及其机理研究药物对机体的作用及其机理药物的基本作用药物剂量与效应关系药物作用机制第一节第二节第三节l一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应l二、药物基本作用二、药物基本作用l三、药物的选择性三、药物的选择性l四、药物的双重性四、药物的双重性l药物作用药物作用: : 药物对机体细胞的初药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的动因始作用，是产生效应的动因l药理效应药理效应：机体器官原有功能水机体器官原有功能水平的改变，如生理功能、形态或平的改变，如生理功能、形态或代谢的改变，是药物作用的结果代谢的改变，是药物作用的结果一、药物作用（action）与药理效应(effect)

2、作用作用（动因（动因 原发）原发） 效应效应（结果（结果 继发）继发）酚妥拉明的作用与效应：酚妥拉明的作用与效应：阻断阻断受体受体 血管舒张血管舒张 BP 休克休克作用（原发）作用（原发） 效应（继发）效应（继发） 作用作用 效应效应 作用作用 效应效应药物的作用方式和类型药物的作用方式和类型 1、根据用药目的：对因治疗、根据用药目的：对因治疗 对症治疗对症治疗2、根据作用范围：局部作用、根据作用范围：局部作用 全身作用全身作用3、根据作用的先后顺序：原发作用、根据作用的先后顺序：原发作用 继发作用继发作用 l局部作用局部作用 药物吸收入血之前，在用药部位产生的药物吸收入血之前，在用药部位产生

3、的作用作用l吸收作用吸收作用 药物吸收入血之后，分布到全身各部发药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用生的作用l直接作用直接作用 药物对机体先产生的作用药物对机体先产生的作用l间接作用间接作用 由直接作用引发的其他作用，由直接作用引发的其他作用，l1对因治疗对因治疗: 用药目的在于消除原发致病因子，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本彻底治愈疾病，或称治本。 l2对症治疗对症治疗: 用用药目的在于改善症状，或称治药目的在于改善症状，或称治标标。l急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本1、调节功能、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平调整机体原有生理生化功能水平 兴奋

4、兴奋 (Excitation)：机体的功能活动增强：机体的功能活动增强 抑制抑制 (Inhibition)：机体的功能活动降低：机体的功能活动降低2、抗病原体及抗肿瘤、抗病原体及抗肿瘤3、补充不足、补充不足l在一定的剂量下在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用有作用或没有明显作用l意义意义: :选择性高，针对性强，应用范围小，选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少不良反应少l选择性低，针对性差，应用范围广，不选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多良反应多举例：举

5、例： 心脏心脏(+) (+) 胃肠胃肠(+) (+) 膀胱膀胱(+)(+)子宫子宫(+) (+) 药物作用药物作用 不良反应不良反应 选择性选择性A A药药 + + + + + + + + ? ? ?B B药药 + - - - + - - - ? ? ?药物作用 选选 择择 性性(Selectivity)阿托品阿托品 MlGlands lEyelSmooth muscle lHeart lBlood vessel lCNSBlockBlockl1、药物分布的差异、药物分布的差异l2、药物对组织亲和力的差异、药物对组织亲和力的差异l3、药物结构差异、药物结构差异l4、细胞结构的差异、细胞结构的差

6、异l5、受体分布的差异、受体分布的差异l6、组织生化功能的差异、组织生化功能的差异 防治作用：预防和治疗作用防治作用：预防和治疗作用 不良反应：不良反应：l凡符合用药目的，能达到治疗效果的作凡符合用药目的，能达到治疗效果的作用用l分类：对因治疗分类：对因治疗 对症治疗对症治疗 补充治疗补充治疗l1.1.定义：定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。或痛苦的有害反应。l包括：副作用、毒性反应、后遗效应、反跳反包括：副作用、毒性反应、后遗效应、反跳反应、继发反应、变态反应和特异质反应、依赖应、继发反应、变态反应和特异质反应、依赖性性l抗生素时代开始后

7、，认为只要有独特疗效，抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍是好药仍是好药l 1961 1961年，年，“反应停反应停”事件事件l目前国外由于药物不良反应而急症住院的占目前国外由于药物不良反应而急症住院的占3%3%，有有15-30%15-30%病人在住院期间因不良反应延长住院病人在住院期间因不良反应延长住院期或因此而死亡。期或因此而死亡。 l1. 副反应副反应 (Side reaction)l药物在药物在治疗剂量治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无时，机体出现的与治疗目的无关的反应。关的反应。l与选择性低有关与选择性低有关l指指药物药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危剂量过大或蓄积过多时对机

8、体发生的危害性反应。害性反应。l急性毒性、急性毒性、l慢性毒性慢性毒性l特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突变）特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突变） 发生情况发生情况 损害损害 避免避免 原因原因副作用副作用 常用量常用量 轻微轻微 难难 选择性低选择性低毒性反应毒性反应 大剂量大剂量 重重 可可 药物浓度高药物浓度高 长疗程长疗程 l有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物质是作用的靶物质是DNA，某些，某些RNA和蛋白质也可能和蛋白质也可能是靶物质。是靶物质。l氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因

9、、呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠等也可能具有致呋喃西林、非那西丁、苯妥英钠等也可能具有致癌作用。癌作用。l通过测定药物与通过测定药物与DNA共价结合的能力、对染色体共价结合的能力、对染色体的损害能力、突变试验、哺乳动物细胞培养观察的损害能力、突变试验、哺乳动物细胞培养观察等短期体外试验和长期体内试验，可观察药物是等短期体外试验和长期体内试验，可观察药物是否具有致癌作用否具有致癌作用 “反应停反应停”事件事件 1953年瑞士年瑞士Ciba药厂合成药厂合成 沙立度胺沙立度胺( thalidomide，反应停，反应停)，1957年由年由德国德国Gruenenthal药厂推向市场治疗妊娠呕吐，截止药厂推

10、向市场治疗妊娠呕吐，截止1963年在西德、年在西德、英国、菏兰和日本等世界各地英国、菏兰和日本等世界各地12000多名短肢畸形多名短肢畸形“海豹儿海豹儿”（Phocomelie）降生，震惊世界。使人们对药物致畸引起高度重视，）降生，震惊世界。使人们对药物致畸引起高度重视，同时，也改变了胎盘屏障是胎儿可靠的天然保护神的设想。同时，也改变了胎盘屏障是胎儿可靠的天然保护神的设想。 目前已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有氨蝶呤纳、雄激素、白目前已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有氨蝶呤纳、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异

11、维A酸、巯酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺( thalidomide)、丙戊酸钠等。、丙戊酸钠等。l致突变与致癌作用相关的可能性为致突变与致癌作用相关的可能性为6790% ，药物引起细胞的遗传物质（药物引起细胞的遗传物质（DNA、染色体）、染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性的改变异常，从而使遗传结构发生永久性的改变（突变），突变发生在体细胞，可使细胞（突变），突变发生在体细胞，可使细胞变异而发生肿瘤，突变发生在生殖细胞，变异而发生肿瘤，突变发生在生殖细胞，可导致子代遗传性缺陷。可导致子代遗传性缺陷。 烷化剂、咖啡

12、因烷化剂、咖啡因已被确认有致突变作用已被确认有致突变作用 3.后遗效应后遗效应（residual effect） 定义：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存定义：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存药理效应药理效应 苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦长期：长期：长期用长期用 l突然停药后原有疾病加突然停药后原有疾病加剧或重现剧或重现 也称也称反跳反跳反应反应 机体接受药物刺激后产生的病理性免疫机体接受药物刺激后产生的病理性免疫反应。反应。 致敏物：药物致敏物：药物 代谢产物代谢产物 杂质杂质变态反应变态反应（五特点）（五特点）常见临床表现常见临床表现药物药物说明说明有药物接

13、有药物接触史；触史；与与剂量和疗程剂量和疗程无关；无关；少数过敏少数过敏体质者易发体质者易发生；生；用药理对用药理对抗剂治疗无抗剂治疗无效；效；反应性质反应性质与与药物原有药物原有效应无关，效应无关，药物不同，药物不同，所致表现大所致表现大致相似致相似过敏性休克过敏性休克青霉素、链青霉素、链霉素（多霉素（多见）、头孢见）、头孢菌素菌素、万古、万古（罕见）（罕见）与青霉素比较：与青霉素比较：链霉素发生率低、链霉素发生率低、死亡率高、皮试死亡率高、皮试符合率低符合率低药热药热皮肤反应：血管神经皮肤反应：血管神经性水肿、皮肤瘙痒、皮性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、光敏性皮疹、荨麻疹、光敏性皮炎、多形

14、性红斑炎、多形性红斑血液系统：粒细胞血液系统：粒细胞、血小板血小板、溶血性贫血、溶血性贫血、嗜酸性白细胞嗜酸性白细胞青霉素、头青霉素、头孢菌素、氨孢菌素、氨基糖苷类、基糖苷类、四环素类、四环素类、磺胺类磺胺类，万，万古（红人综古（红人综合征）、氯合征）、氯霉素（迪豆）霉素（迪豆）头孢菌素头孢菌素5-10与青霉素类抗与青霉素类抗生素有交叉过敏生素有交叉过敏现象现象6.特异质反应特异质反应（idiosyncrasy）l少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致本一致 特点：特

15、点：a.a.反应程度与剂量成正比反应程度与剂量成正比 b. b. 反应性质与药理作用有关反应性质与药理作用有关, ,用药理拮用药理拮抗剂解救有效抗剂解救有效 c.c.原因原因: :与遗传有关与遗传有关，l直接由药物的治疗效应引发的不良反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应l如二重感染如二重感染 l 赫氏反应赫氏反应l鲁南地区鸡鲁南地区鸡二重感染（二重感染（SuperinfectionSuperinfection）死亡）死亡l肉鸡腹泻（料中豆粕含量过高，肠道球虫、传染肉鸡腹泻（料中豆粕含量过高，肠道球虫、传染性法氏囊炎），鸡料中拌土霉素，在饮水中加氟性法氏囊炎），鸡料中拌土霉素，在饮水中加氟哌酸

16、、庆大霉素引起二重感染死亡。哌酸、庆大霉素引起二重感染死亡。ll泰能治疗泰能治疗63名危重感染患者名危重感染患者18名出现念珠菌肠名出现念珠菌肠炎炎l 8.8.依赖性依赖性l长期用药后，机体对药物产生的生理上或精长期用药后，机体对药物产生的生理上或精神上的依赖与需求。神上的依赖与需求。l l习惯性习惯性：长期用药后，机体对药物产生的精：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。l成瘾性成瘾性：长期用药后，机体对药物：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需

17、求，停药产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。药物产生了耐受性。l麻醉药品：可产生成瘾性的药物麻醉药品：可产生成瘾性的药物llTopics: 部分药物精神依赖的强度比较：部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度。赖的强度。l药物药物 最高开关拨动次数最高开关拨动次数l咖啡因咖啡因100100l尼古丁尼古丁

18、800 800 1600 1600l酒精酒精3200 3200 6400 6400l安非他明安非他明3200 3200 6400 6400l可卡因可卡因6400 6400 12800 12800l吗啡（产生躯体依赖）吗啡（产生躯体依赖） 12800 12800 25600 25600l 1.什么是量效关系？什么是量效关系？2.如何反映量效关系？如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。l剂量剂量- 效应关系效应关系(dose-effect relationship)： 药理效应与剂量在一定范围内成比例药理效应与剂量在一定范围内成比例100只小

19、鼠只小鼠所需剂量所需剂量ED50疗效疗效（强度）（强度）A药药50只有效只有效10mg/kg10mgB药药50只有效只有效100mg/kg100mg定义定义 ：使一群动物半数有效的药物剂量，剂量越小，说明药：使一群动物半数有效的药物剂量，剂量越小，说明药物疗效（强度）越高。物疗效（强度）越高。100只小鼠只小鼠所需剂量所需剂量LD50毒性毒性（强度）（强度）A药药50只死亡只死亡10mg/kg10mgB药药50只死亡只死亡100mg/kg100mg定义定义 ：使一群动物半数死亡的药物剂量，剂量越小，说明药：使一群动物半数死亡的药物剂量，剂量越小，说明药物毒性越高。物毒性越高。以药理效应为纵坐标

20、，药物浓度为横以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线坐标所作的曲线l量反应量反应：药理效应强弱呈连续性增减的药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可用具体数量或最大反应的量的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。百分率表示。l质反应质反应:药理效应只能用全或无，阳性或药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示。阴性表示。lEC50lECminlEmaxl效价l效能 EDminEDmin ED50 ED50 TD50 TD50 LD50 LD50累加量效曲线累加量效曲线频数分布曲线频数分布曲线l1、药物达到阈剂量才能产生效应。、药物达到阈剂量才能产生效应。l2、效能、效能 (最大效应，最大效

21、应，Emax)：l3、强度强度(potency)：l4、量效变化速率：以曲线的坡度（即斜率）量效变化速率：以曲线的坡度（即斜率）表示表示l5、 ED50或或LD50l效能效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效指药物所能产生的最大效应应(maximal effect)，此时巳达最大有效量，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。若再增加剂量，效应不再增加。l效能常用药物作用指标的最大数值来表效能常用药物作用指标的最大数值来表示如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为示如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol。剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效

22、应与剂量成应与剂量成正比正比增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应变异性变异性(variability)最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效效应应强强度度l定义：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常定义：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常以以50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高说明药物强度高。说明药物强度高。l有些药

23、物有些药物(如青霉索如青霉索)的强度用效价表示，效价的单位以单的强度用效价表示，效价的单位以单位表示，如青霉素每瓶位表示，如青霉素每瓶80万单位等。故强度与效价意义相万单位等。故强度与效价意义相同，可通用。同，可通用。l指标：半数效量指标：半数效量 ED50 LD50 效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效效应应强强度度作用强度作用强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力 反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较哪个药的效能最大？ 哪个药效价最高？

24、F安全性评价指标安全性评价指标 1. 治疗指数（治疗指数（TI） 动物：动物：TI = LDTI = LD5050 / ED / ED5050l 临床：临床：TI = TDTI = TD5050 / ED / ED5050l2 2、安全范围、安全范围(SM)(SM)l 动物：动物：SM SM EDED9595 LD LD5 5之间的距离之间的距离l l 临床：临床：SM SM EDED9595 TD TD5 5之间的距离之间的距离l3 3、安全指数（、安全指数（SISI）l SI SI LDLD5 5 / ED / ED9595l l 治疗窗治疗窗(Therapeutic Window) 产生

25、治疗效应的药物浓度范围。产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。适应多数人，少数可有毒性或无效。l定义：药物的结构与药理活性或毒性之定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系间的关系l药物结构：基本骨架、侧链、立体异构、药物结构：基本骨架、侧链、立体异构、几何异构几何异构第第 三三 节节药物作用机制药物作用机制 Mechanisms of Drug Action第三章lEhrlich: Ehrlich: 发现抗寄生虫药的特异性结合发现抗寄生虫药的特异性结合; ;lLangley: Langley: 发现箭毒阻断尼古丁的作用，提发现箭毒阻断尼古丁的作用，提出出 recept

26、ive substance receptive substance 概念概念(1878)(1878)l19081908年，年， EhrlichEhrlich提出提出receptorreceptor概念概念l19331933年，年，ClarkClark实验推测受体的存在实验推测受体的存在l19481948年，年，AhlquistAhlquist提出肾上腺素受体分类提出肾上腺素受体分类l19711971年年，N N2 2受体被分离重组受体被分离重组l近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆l受体受体（Receptor）定义）定义 细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别

27、并结合相细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大系统，系统，触发相应的生理反应或药理效应触发相应的生理反应或药理效应。 受体由生物进化过程中产生，其化学本质是蛋白受体由生物进化过程中产生，其化学本质是蛋白质。质。 配体（配体（ligand）: 能与受体特异结合并产生一定效能与受体特异结合并产生一定效应的化学物质应的化学物质 细胞膜上或细胞内的特殊细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分蛋白组分能识别周围环境中某种微能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与并通过中

28、介的信息转导与放大系统，触发相应的生理放大系统，触发相应的生理反应或药理效应反应或药理效应. . . . 受体的概念受体的概念l存在部位：存在部位：l作用（功能）：识别作用（功能）：识别 结合结合 效应效应l来源：来源：l化学本质：化学本质：Drug binding to receptorl占领学说占领学说 l速率学说速率学说l二态模型学说二态模型学说l受点：受体与配体特异性的结合受点：受体与配体特异性的结合位点位点l配体：能与受体特异性结合的物配体：能与受体特异性结合的物质质 l a)内源性：激素、神经递质、血管活性物内源性：激素、神经递质、血管活性物质质 b)外源性：药物外源性：药物l细胞

29、膜：细胞膜：M-R，-R，-Rl细胞浆：肾上腺皮质激素受体、性激素细胞浆：肾上腺皮质激素受体、性激素受体受体l细胞核：甲状腺素受体细胞核：甲状腺素受体药物和特异性受体结合方式药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价共价键键（ covalent bonds ）特异性特异性敏感性敏感性饱和性饱和性 与受体数量有限有关与受体数量有限有关 可逆性可逆性 结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换多样性多样性受体的特

30、性受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用1 1药物和受体的结合药物和受体的结合 D+R DR ED+R DR E2 2受体只有受体只有2 2种形式种形式 RRT T=R+DR=R+DR3 3药物效应与结合受体数成正比，药物效应与结合受体数成正比，受体相对结受体相对结合量（合量（DR / RDR / RT T）决定效应的相对强弱）决定效应的相对强弱（E/EmaxE/Emax） E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值D = 0 效应为效应为 0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应达最大效应 DR / RT = 50% 即即 EC5

31、0时，时，KD = D 配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力 作用强度作用强度 解离常数：解离常数：K KD D 效应为最大效应一半时的效应为最大效应一半时的 药物摩尔浓度药物摩尔浓度 ，KD与亲和力成反比与亲和力成反比亲和力指数（亲和力指数（pDpD2 2）: K: KD D的负对数的负对数 pD2 =(-lgKD) 与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力 (Affinity)内在活性内在活性 (Intrinsic activity, )药物与受体结合后产生效应的能力，药物与受体结合后产生效应的能力，激活受体的能力激活受体的能力 （0 0 1)1)越大，效能越大越大，效能越大 l两药亲

32、和力相等时其效应取决于内在活两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；性强弱；l两药内在活性相等时则强度取决于亲和两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小力大小 药物与受体的药物与受体的 亲和力及其内亲和力及其内 在活性对量效在活性对量效 曲线的影响曲线的影响A图图 a,b,c三药与受体的亲三药与受体的亲和力（和力（pD2）相等，）相等，但内在活性（但内在活性（Emax）不等）不等B图图 a,b,c 三药与受体的亲三药与受体的亲和力（和力（pD2）不等，）不等，但内在活性（但内在活性（Emax）相等）相等激动药激动药 = 1部分激动药部分激动药 0 1拮抗药拮抗药 = 0作用于受体的药物分类作

33、用于受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（= 1= 1）部分激动药部分激动药 强强 弱（弱（0 0 11）拮抗药拮抗药 强强 无（无（= 0= 0） 1.1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活激动相应受体，既有亲和力又有内在活性性2.2.量效曲线（量效曲线（LogDLogD-E-E）呈）呈S S型型 不同药物比较不同药物比较: :效能看曲线高度（效应力）效能看曲线高度（效应力） 强度看位置，靠左为强强度看位置，靠左为强（亲和力）（亲和力）u能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是可逆的，可逆的，= 0可使激动药的量效曲

34、线平行右移可使激动药的量效曲线平行右移u可降低激动药的亲和力，而不改变内在活性可降低激动药的亲和力，而不改变内在活性，最大效应最大效应E Emaxmax不变不变u强度表示：强度表示：pApA2 2( (拮抗指数）拮抗指数）竞争性拮抗药竞争性拮抗药 (Competitive antagonist)Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+ antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最最大大效效应应（%）所需竞争性拮抗药浓度的负对数值所需竞争

35、性拮抗药浓度的负对数值 即为即为pA2 -logx=pA2pA2反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) E（2mol激动药激动药+xmol竞争性拮抗剂）竞争性拮抗剂）= E1mol激动药激动药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 与受体的结合是不可逆的与受体的结合是不可逆的使激动药的量效曲线向右向下移动，使激动药的量效曲线向右向下移动，可使激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也可使激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗

36、药时的不能恢复到无拮抗药时的Emax激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最最大大效效应应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂 与受体结与受体结合特点合特点 离子键、氢键、疏水键、离子键、氢键、疏水键、范德华引力范德华引力结合，不牢固结合，不牢固,可逆可逆, 与与激动剂竞争激动剂竞争共价键与受体结合，牢共价键与受体结合，牢固固, 不不(难难)逆，不与激动逆，不与激动剂竞争剂竞争对激动剂对激动剂Emax影响影响 无影响，增加激动剂剂无影响，增加激动剂剂量仍然可达单用激动剂量仍然可达单用激动剂时的时的Emax 降低，增加

37、激动剂剂量降低，增加激动剂剂量不可达单用激动剂时的不可达单用激动剂时的Emax 对激动剂强度影响对激动剂强度影响 降低降低 降低降低 对激动剂量对激动剂量-效图象影响效图象影响 平行右移平行右移 右下移右下移 部分激动药部分激动药l0 1l具有激动剂和拮抗剂的双重特性具有激动剂和拮抗剂的双重特性l单独存在为弱激动剂，单独存在为弱激动剂，l与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂储备受体 (Spare receptors ) 当产生Emax时，尚未被结合的受体称储备受体 Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of r

38、esponse IS NOT proportional to receptor occupancyl受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。影响而向上、下调节。l维持机体内环境稳定l向上调节：向上调节：长期使用拮抗剂或受体周围长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，使受体的数量增生物活性物质浓度低，使受体的数量增加。加。l向下调节向下调节：长期使用激动剂或受体周围长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，使受体的数量减生物活性物质浓度高，使受体的数量

39、减少。少。长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，组织或细胞对药物的反应性下降 l长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，组织或细胞对低，组织或细胞对药物的药物的反应性增强反应性增强。受体类型受体类型 (Receptor classes)（一）、根据受体在细胞的存在位置分类（一）、根据受体在细胞的存在位置分类1、细胞膜受体：、细胞膜受体：M-受体受体2、细胞浆受体：肾上腺皮质激素受体、细胞浆受体：肾上腺皮质激素受体3、细胞核受体：甲状腺素受体、细胞核受体：甲状腺素受体（二）根据跨膜信息传递机制分类（二）根

40、据跨膜信息传递机制分类1. 2. 3. 4. 门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体细胞内受体细胞内受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体（三）根据内源性配体分类（三）根据内源性配体分类l肾上腺素受体肾上腺素受体l胆碱受体胆碱受体lr-氨基丁酸受体氨基丁酸受体l是指细胞外界的信息分子特异的与细胞膜表面是指细胞外界的信息分子特异的与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内信息调节信号，的受体结合，刺激细胞产生胞内信息调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答的过并传递到细胞特定的反应系统而产生应答的过程。程。l多数信息传递需要第一信使，第二

41、信使及第三多数信息传递需要第一信使，第二信使及第三信使的传递。信使的传递。l第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质，与靶细胞膜表面的特异子等细胞外信使物质，与靶细胞膜表面的特异性受体结合，调节细胞的功能。性受体结合，调节细胞的功能。l环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP):环磷酸鸟苷（环磷酸鸟苷（cGMP）、）、 肌醇磷脂、肌醇磷脂、 钙离子钙离子 G-蛋白、蛋白、l第三信使：第三信使：指负责细胞核内外信息传递指负责细胞核内外信息传递的物质，如生长因子、转化因子等，参的物质，如生长因子、转化因子等，参与基因调控，细胞增殖与分化，肿瘤的与基因调控，细胞增殖与分化，肿瘤的形成等过程。形成等过程。l从分子学角度看，细胞信息传递是以一从分子学角度看，细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑布式级联反应的过程。布式级联反应的过程。1.1. 改变酶的活性改变酶的活性2.2. 影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透3.3. 影响生理物质转运影响生理物质转运 4.4. 影响代谢影响代谢 5.5. 影响免疫功能影响免疫功能 6.6. 改变理化条件改变理化条件7.7. 补充机体缺乏的物质补充机体缺乏的物质药物作用的非受体机制