第二十二章-生物药剂学与药物动力学课件.ppt

1、中药药剂学 云南省省级精品课程第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程第三节第三节 影响制剂生物有效性的因素影响制剂生物有效性的因素第四节第四节 药物动力学药物动力学第五节第五节 药剂的生物利用度药剂的生物利用度中药药剂学 云南省省级精品课程1.掌握生物药剂学的概念；药物的体内过程；药代掌握生物药剂学的概念；药物的体内过程；药代动力学概念和基本内容；生物利用度的含义及测动力学概念和基本内容；生物利用度的含义及测定方法；溶出度测定的意义及方法。定方法；溶出度测定的意义及方法。2.熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动力学参数的

2、意义和求算；中药制剂生物有效性的力学参数的意义和求算；中药制剂生物有效性的研究方法研究方法.3.了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂生物有效性研究进展。生物有效性研究进展。中药药剂学 云南省省级精品课程第一节第一节 概述概述 化学等值并不一定生物等效化学等值并不一定生物等效 药物制剂的药效不仅与药物剂量和化学结构有关，药物制剂的药效不仅与药物剂量和化学结构有关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响. 两门新的药剂学分支学科形成两门新的药剂学分支学科形成生物药剂学与药生物药剂学与药物动力学物动力学: 主要是研

3、究主要是研究影响药物制剂疗效的各种因素影响药物制剂疗效的各种因素、药物在、药物在体内的变化过程体内的变化过程，为，为指导安全合理用药、制剂处方指导安全合理用药、制剂处方和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标。中药药剂学 云南省省级精品课程一、生物药剂学含义与研究内容一、生物药剂学含义与研究内容*1、生物药剂学的概念、生物药剂学的概念目的：目的：指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因素与药效之间的关系的一门学科。素与药效之

4、间的关系的一门学科。正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，确保药物制剂安全、有效、发挥最佳的治疗作用确保药物制剂安全、有效、发挥最佳的治疗作用中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程*2、研究内容、研究内容 (1)剂型因素与疗效关系剂型因素与疗效关系 狭义剂型：狭义剂型： 广义剂型：广义剂型： (2)用药对象的生物因素用药对象的生物因素 (3)药效药效针剂、片剂等具体剂型。针剂、片剂等具体剂型。药物的理化性质，药物的理化性质，制剂处方组成，辅料的性质制剂处方组成，辅料的性质用量、药物的配伍。用量、药物的配伍。制剂工艺条件、贮存条

5、件等。制剂工艺条件、贮存条件等。剂型和给药方法。剂型和给药方法。 药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。 种属、种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、种属、种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等。生理病理条件、遗传因素等。二、药物动力学的含义与研究内容二、药物动力学的含义与研究内容 *药物动力学：药物动力学：是应用动力学原理定量地描述药物是应用动力学原理定量地描述药物进入体内的进入体内的吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态等过程的动态变化规律变化规律 即研究药物在体内存在的即研究药物在体内存在

6、的位置、数量位置、数量(或浓度或浓度)与与时间时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。学关系式的科学。 中药药剂学 云南省省级精品课程主要研究内容：主要研究内容：(1)建立药物动力学模型。建立药物动力学模型。 选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度）选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度）的时间函数，测算动力学参数。的时间函数，测算动力学参数。(2)研究制剂的生物利用度与生物等效性。研究制剂的生物利用度与生物等效性。 用于定量解释和比较制剂的内在质量。用于定量解释和比较制剂的内在质量。(3)应用药物动力学参数设计给药方案。应用

7、药物动力学参数设计给药方案。 确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学依据依据。中药药剂学 云南省省级精品课程(4)研究药物体外的动力学特征研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等如溶出速度等)与体与体内动力学特征的关系。内动力学特征的关系。(5)指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。(6)探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。探讨药物

8、化学结构与药物动力学特征之间的关系。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。中药药剂学 云南省省级精品课程三、生物药剂学与药物动力学的关系三、生物药剂学与药物动力学的关系 生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物 . 生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。中药药剂学 云南省省级精品课程四、中药制剂生物药剂

9、学研究方法与现状四、中药制剂生物药剂学研究方法与现状（一）研究方法：（一）研究方法：1、有效成分明确，选择测定体内指标成分、有效部、有效成分明确，选择测定体内指标成分、有效部分分化学成分。血药浓度法、尿药浓度法等化学成分。血药浓度法、尿药浓度法等 药物浓度测定方法：药物浓度测定方法：HPLC、TLCS、UV、GS、H（C）NM等。新发展的有稳定同位素标记法（示等。新发展的有稳定同位素标记法（示踪法）如踪法）如14C、3H标记法。标记法。2、有效成分不明，测定方法不明确、有效成分不明，测定方法不明确生物测定法：生物测定法：药物累积法、药理效应法。药物累积法、药理效应法。中药药剂学 云南省省级精品

10、课程(二二)现状：现状：1、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。 150种。种。2、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案3、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。 采用体外溶出度和体内生物利用度。采用体外溶出度和体内生物利用度。4、阐释中医理论与组方原则、阐释中医理论与组方原则5、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素中药药剂学 云南省省级精品课程6、根据机体生理功能设计新型制剂、新的给药途径与、根据机体生理功能设计新型制剂、新的给

11、药途径与给药方法。（中药制剂才起步）给药方法。（中药制剂才起步） 剂型：剂型：如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片；微粒给药系统。附片；微粒给药系统。 给药途径：给药途径：透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。7、探讨生物药剂学的研究方法：、探讨生物药剂学的研究方法： 如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法。如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法。Caco细胞细胞 研究吸收。研究吸收。中药药剂学 云南省省级精品课程第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程一、药物体内转运过程的含义一、药物体内转运过程的含义药物在

12、体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程。转运过程。吸收：药物吸收：药物用药部位用药部位体循环体循环分布：药物分布：药物血循环血循环组织器管组织器管代谢：药物代谢：药物肝脏（组织）肝脏（组织）生物转化生物转化排泄：药物排泄：药物肾脏（肝、胆）肾脏（肝、胆）排泄排泄 消除消除：代谢与排泄：代谢与排泄药物转运药物转运：吸收、分布、排泄：吸收、分布、排泄生物转化生物转化：代谢：代谢处置处置：分布、代谢、排泄：分布、代谢、排泄中药药剂学 云南省省级精品课程二、细胞膜的构造二、细胞膜的构造构造：构造：类脂双分子层，两侧亲水中间亲油类脂双分子层

13、，两侧亲水中间亲油；镶嵌蛋白质，；镶嵌蛋白质，有利于兼具脂溶性与水溶性药物通过。有利于兼具脂溶性与水溶性药物通过。组成：类脂、蛋白质，还分布有多糖、酶、载体、组成：类脂、蛋白质，还分布有多糖、酶、载体、 膜孔（膜孔（0.41nm) 。中药药剂学 云南省省级精品课程*(一一)被动转运被动转运1、定义：膜两侧物质顺浓度梯度转运，即从高浓度向、定义：膜两侧物质顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，称被动转运。低浓度转运，称被动转运。2.途径：途径：（1）类脂途径）类脂途径-脂溶扩散：透过完整膜。脂溶扩散：透过完整膜。有利于非离子有利于非离子型脂溶性药物型脂溶性药物（2）膜孔途径：）膜孔途径：有利于

14、水性小分子药物。有利于水性小分子药物。3.特点：特点：顺浓度差（由高至低），顺浓度差（由高至低）， 不需载体不耗不需载体不耗能，能， 对药物无选择性，无饱和与竞争抑制；对药物无选择性，无饱和与竞争抑制； 扩扩散速度与浓度差成正比。散速度与浓度差成正比。 为大部分药物的转运方式。为大部分药物的转运方式。中药药剂学 云南省省级精品课程（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运 膜上的膜上的载体载体与药物结合并将药物转运至膜的另一与药物结合并将药物转运至膜的另一侧，然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质侧，然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质 又分易化转运和主动转运又分易化转运和主动转运。1.易化扩散易化扩

15、散（促进扩散，中介转运）（促进扩散，中介转运）1）定义：一些）定义：一些(非脂溶性的非脂溶性的)药物借助载体透膜从高浓药物借助载体透膜从高浓度向低浓度扩散。度向低浓度扩散。2）特点：）特点：顺浓度梯度，药物从高顺浓度梯度，药物从高低扩散；低扩散；不耗能，但需载体；不耗能，但需载体；会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性；会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性；中药药剂学 云南省省级精品课程*2.主动转运：（载体居间转运）主动转运：（载体居间转运）(K+Na+I+单粒，单粒，Vat B1、B2、B17氨基酸等氨基酸等)1）定义：药物借助载体或酶促系统，从生物膜的低浓）定义：药物借助载体或酶促系统

16、，从生物膜的低浓度侧向高浓度侧逆向转运。度侧向高浓度侧逆向转运。2）、特点：）、特点：逆浓度梯度扩散，低逆浓度梯度扩散，低 高；需耗能。高；需耗能。透过率不与浓透过率不与浓度成正比。转运符合米氏方程。度成正比。转运符合米氏方程。需载体；有专属性；会饱和，需载体；有专属性；会饱和，有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。有部位特异性有部位特异性。VitBVitB2 2小肠上段。小肠上段。受代谢抑制剂抑制受代谢抑制剂抑制 中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程 (三三)胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）作用胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）

17、作用 为大分子的药物（蛋白质等）或乳糜微滴的吸为大分子的药物（蛋白质等）或乳糜微滴的吸收方式：收方式： 药物药物细胞膜内陷成小泡细胞膜内陷成小泡摄于胞内摄于胞内细胞侧缘排细胞侧缘排出出基膜基膜淋巴管吸收淋巴管吸收（四）离子对转运：（四）离子对转运： 高度解离药物高度解离药物+内源性物质内源性物质电中性复合物电中性复合物中药药剂学 云南省省级精品课程四、药物的吸收四、药物的吸收(一一)胃肠道给药吸收胃肠道给药吸收1、口服吸收：在胃、小肠与大肠部位吸收、口服吸收：在胃、小肠与大肠部位吸收1）胃：）胃： 酸性药物可在胃内吸收，有限酸性药物可在胃内吸收，有限2）小肠：主要吸收部位）小肠：主要吸收部位

18、特点：粘膜表面有特点：粘膜表面有环状皱襞环状皱襞，其上布满，其上布满绒毛绒毛，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个个微绒毛微绒毛（系顶端的细胞膜突起）（系顶端的细胞膜突起） 微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为200m2。 中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程小肠吸收机制：被动扩散、主动转运小肠吸收机制：被动扩散、主动转运具有肝脏首过作用具有肝脏首过作用3）大肠：无绒毛结构，）大肠：无绒毛结构，不是吸收主要场所不是吸收主要场所，对少数药，对少数药物物（肠溶制剂、缓控制剂）重要（肠溶制剂、

19、缓控制剂）重要。吸收机制：被动扩散，少数载体转运，胞饮作用吸收机制：被动扩散，少数载体转运，胞饮作用2、直肠吸收（、直肠吸收（栓剂）栓剂） 吸收部位：直肠肛门端吸收部位：直肠肛门端 吸收机制：被动扩散吸收机制：被动扩散 PH值：中性、微碱性值：中性、微碱性 基本无肝首过作用基本无肝首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢以上药物不经肝脏代谢)中药药剂学 云南省省级精品课程(二二)非胃肠道给药非胃肠道给药1、口腔吸收、口腔吸收 吸收部位：口腔粘膜；舌下静脉。吸收部位：口腔粘膜；舌下静脉。 PH值：值：唾液唾液pH=6，弱酸性药更易吸收，弱酸性药更易吸收。 吸收机制吸收机制:被动扩散为主，被动扩散为主

20、，无肝首过作用无肝首过作用中药药剂学 云南省省级精品课程2、注射给药部位与吸收途径、注射给药部位与吸收途径特点：静脉特点：静脉无吸收过程，其他注射途径一般无吸收过程，其他注射途径一般吸收吸收快，除腹腔注射外，无肝脏首过作用快，除腹腔注射外，无肝脏首过作用吸收机制：被动扩散，主动转运吸收机制：被动扩散，主动转运水溶液剂一级过程，混悬液型为零级过程水溶液剂一级过程，混悬液型为零级过程 中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程五、药物的分布：五、药物的分布：（一）（一）*定义定义：药物从血液中转运到体内各脏器、组织：药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程。与药物疗效、蓄

21、积、副作用有关。或靶器官的过程。与药物疗效、蓄积、副作用有关。*（二）影响药物分布的因素（二）影响药物分布的因素1药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合药物药物血浆蛋白结合（可逆性）血浆蛋白结合（可逆性）结合型（不能转运或结合型（不能转运或代谢）代谢）游离型药物浓度降低时游离型药物浓度降低时结合型药物释放结合型药物释放药物药物游离型（能自由转运游离型（能自由转运 ）2血液循环与血管通透性血液循环与血管通透性血液循环快，血流量大，器官药物浓度高血液循环快，血流量大，器官药物浓度高毛细血管的毛细血管的透过性高透过性高则器官药物分布多。脑和脊髓极性则器官药物分布多。脑和脊髓极性药难透过药难透过3组

22、织结合与蓄积组织结合与蓄积 组织结合：组织结合：指组织（蛋白、脂肪、粘多糖等）与指组织（蛋白、脂肪、粘多糖等）与药物亲和力大，组织药物浓度高于血浆游离药物药物亲和力大，组织药物浓度高于血浆游离药物浓度。也存在可逆平衡，但少数有特殊亲和性浓度。也存在可逆平衡，但少数有特殊亲和性 蓄积：蓄积：分布过程中，当药物与组织有特殊亲和性分布过程中，当药物与组织有特殊亲和性时，药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物时，药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物自血液进入组织的速度，如果连续给药，组织中自血液进入组织的速度，如果连续给药，组织中药物浓度逐渐上升的现象。药物浓度逐渐上升的现象。中药药剂学 云南省省级

23、精品课程*蓄积作用（意义）蓄积作用（意义）： (1)蓄积在靶器管，疗效高；蓄积在靶器管，疗效高； (2)蓄积在脂肪组织，贮存，延长疗效；蓄积在脂肪组织，贮存，延长疗效； (3)蓄积于其它组织，产生毒付反应。蓄积于其它组织，产生毒付反应。机理：机理：（1）药物在组织内转化成极性的代谢）药物在组织内转化成极性的代谢（2）进入组织的药物生成解离型物质；）进入组织的药物生成解离型物质；（3）与组织成分结合，或者被摄入组织成分中等，）与组织成分结合，或者被摄入组织成分中等，使药物较难透过脂质膜而蓄积。使药物较难透过脂质膜而蓄积。中药药剂学 云南省省级精品课程4血脑屏障和血胎屏障血脑屏障和血胎屏障血脑屏障

24、：血脑屏障： 脑组织对外来物质有选择地摄取能力称为血脑屏脑组织对外来物质有选择地摄取能力称为血脑屏障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。 脂溶性小分子药物能迅速透过血脑屏障。如麝香酮脂溶性小分子药物能迅速透过血脑屏障。如麝香酮形成原因：形成原因： （1）脑和脊髓毛细血管的内皮细胞）脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质被一层神经胶质细胞包围：致密，间隙极少；细胞包围：致密，间隙极少； （2）富含脑磷脂）富含脑磷脂，形成较厚，形成较厚脂质屏障脂质屏障，对于被动扩散，对于被动扩散的外来物质具有高度的选择性。的外来物质具有高度的选择性。中药药剂学 云南省省级精

25、品课程血胎屏障：血胎屏障：母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘屏障称血胎屏障。屏障称血胎屏障。 多数药以被动方式进入胎盘多数药以被动方式进入胎盘 孕妇有疾病时胎盘屏障作用下降孕妇有疾病时胎盘屏障作用下降 胎儿易受药物影响。胎儿易受药物影响。5体液的体液的pH值及药物值及药物pka： 如脑组织、唾液、乳汁中如脑组织、唾液、乳汁中pH均小于均小于7，而血液，而血液pH7.4.对对弱碱性药物易于由血中进入上述组织弱碱性药物易于由血中进入上述组织或体液或体液。中药药剂学 云南省省级精品课程 六、药物的代谢六、药物的代谢(一一)定义：药物在血液，组织中经历生化学结构转变的

26、定义：药物在血液，组织中经历生化学结构转变的过程过程 。 代谢产物一般是代谢产物一般是水溶性大的物质水溶性大的物质。 结果结果：解毒或药物活性下降；或生成活性代谢物（前体药：解毒或药物活性下降；或生成活性代谢物（前体药物）；少数毒性增加物）；少数毒性增加反应类型：氧化反应：肝脏最主要反应类型：氧化反应：肝脏最主要 结合反应：肠粘膜结合反应：肠粘膜 (二二)机制：机制： 肝细胞中酶系统（药酶）的催化反应肝细胞中酶系统（药酶）的催化反应 微粒体酶系微粒体酶系氧化、还原、水解、结合、甲基化氧化、还原、水解、结合、甲基化 药酶药酶 非微粒体酶系非微粒体酶系氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化氧化脱氧、乙酰化、醇

27、醛氧化 中药药剂学 云南省省级精品课程 (三三)代谢部位：代谢部位：1、肝脏（主要部位）肝脏（主要部位） 肝微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用肝微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用2、肝脏外代谢、肝脏外代谢 主要代谢部位：消化管，肠粘膜，其次肺、主要代谢部位：消化管，肠粘膜，其次肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾。皮肤、脑、鼻粘膜、肾。中药药剂学 云南省省级精品课程(四四)药物代谢反应过程：药物代谢反应过程：1、第一相（阶段）反应，引入官能团，增加极性、第一相（阶段）反应，引入官能团，增加极性： 脂溶性药物脂溶性药物 氧化、还原、水解等氧化、还原、水解等 暴露极性基团暴露极性基团 排泄或进行第二相反应排泄

28、或进行第二相反应2、第二相（阶段）反应，结合反应、第二相（阶段）反应，结合反应:也增加水溶性也增加水溶性 代谢物代谢物+机体内源性成分机体内源性成分 结合物结合物 排泄排泄 有的药物不代谢直接排泄，有的仅通过第一相反应即有的药物不代谢直接排泄，有的仅通过第一相反应即排泄。排泄。机体内源性成分机体内源性成分 ：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等中药药剂学 云南省省级精品课程（五）影响药物代谢的因素（五）影响药物代谢的因素1给药途径与给药方法给药途径与给药方法 不同给药途径或方法影响代谢过程，从而影响药理效不同给药途径或方法影响代谢过程，从而影响药理效应。应。 如特布他林：静脉

29、原形药物占尿中总排泄量的如特布他林：静脉原形药物占尿中总排泄量的70% -90%，余为硫酸结合物，余为硫酸结合物;口服后硫酸结合物约口服后硫酸结合物约占尿中总排出量的占尿中总排出量的70%左右。这是因为经左右。这是因为经肠粘肠粘膜吸收膜吸收时形成了硫酸结合物。时形成了硫酸结合物。中药药剂学 云南省省级精品课程2给药剂量与剂型给药剂量与剂型1）剂量的影响：酶代谢饱和）剂量的影响：酶代谢饱和 低剂量代谢速度和药量成正比，高剂量代谢饱和低剂量代谢速度和药量成正比，高剂量代谢饱和，速度不再随剂量增加而增加。速度不再随剂量增加而增加。2）剂型的影响）剂型的影响 如口服：溶液剂药物分子大量接触吸收面，当代

30、如口服：溶液剂药物分子大量接触吸收面，当代谢酶有限时，易饱和。混悬剂、颗粒剂中药物需溶出谢酶有限时，易饱和。混悬剂、颗粒剂中药物需溶出才能到达吸收面，是逐渐吸收过程，不易出现代谢饱才能到达吸收面，是逐渐吸收过程，不易出现代谢饱和。和。中药药剂学 云南省省级精品课程3光学结构特性光学结构特性 酶及药物受体有立体选择性，故有明显代谢差异。酶及药物受体有立体选择性，故有明显代谢差异。4酶促与酶抑作用（药物相互作用）酶促与酶抑作用（药物相互作用）(1)*酶促作用酶促作用：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性，：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性，使自身或另一种药物的代谢速度加快，疗效使自身或另一种药物的代谢

31、速度加快，疗效。 如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用。 酶诱导剂同时也可加速本身的代谢。酶诱导剂同时也可加速本身的代谢。 (2)*酶抑作用酶抑作用：某些药物会抑制肝微粒体药酶的活动，：某些药物会抑制肝微粒体药酶的活动，使自身或另一种药物代谢速度减慢使自身或另一种药物代谢速度减慢,疗效疗效。中药药剂学 云南省省级精品课程5生理因素影响生理因素影响1）年龄：）年龄： 儿童和老年人对药物的代谢能力明显儿童和老年人对药物的代谢能力明显 低性于成年人。低性于成年人。 2）性别：如雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。）性别：如雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。3）种族和个体差异：）种族

32、和个体差异：4）饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响。影响。 中药药剂学 云南省省级精品课程七、药物的排泄（肾排泄）七、药物的排泄（肾排泄）1、排泄、排泄定义：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程定义：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程途径：途径：肾排泄；肾排泄；肾外排泄（胆汁、呼吸道、皮肤、乳腺、唾液等）；肾外排泄（胆汁、呼吸道、皮肤、乳腺、唾液等）； 肾、胆汁排泄为主要排泄途径肾、胆汁排泄为主要排泄途径2、*肾排泄机制与特征：肾排泄机制与特征：(1)肾小球滤过肾小球滤过 血液中物质（血液中物质（除血球、蛋白质等大分子外的药物、除血球

33、、蛋白质等大分子外的药物、水及其它小分子物质水及其它小分子物质）肾小球肾小球肾小球毛细血管壁肾小球毛细血管壁小孔小孔肾小管肾小管 与血浆蛋白结合的药物不能滤过与血浆蛋白结合的药物不能滤过中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程(2)肾小管的重吸收：肾小管的重吸收： 原尿原尿血血 被动重吸收被动重吸收：99%99%的水、机体必需成分、脂溶性、的水、机体必需成分、脂溶性、非离子型药物易重吸收非离子型药物易重吸收进入血循环进入血循环。（随水分子吸收。（随水分子吸收浓度增加而被动吸收），影响因素多。浓度增加而被动吸收），影响因素多。 少数以少数以主动转运主动转运重吸收：内源性营养物

34、质：重吸收：内源性营养物质：AAAA，glu,Vitglu,Vit等。等。(3)肾小管分泌：血肾小管分泌：血原尿原尿 药物由血液药物由血液经主动转运经主动转运向近曲小管分泌。向近曲小管分泌。 机制：有机酸和有机碱通过不同机制分泌，互相机制：有机酸和有机碱通过不同机制分泌，互相独立，互不干扰。独立，互不干扰。 同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制。同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制。 与血浆蛋白结合的药物不影响其分泌。与血浆蛋白结合的药物不影响其分泌。 中药药剂学 云南省省级精品课程影响重吸收因素：影响重吸收因素：1）药物脂溶性：）药物脂溶性：非解离型脂溶性非解离型脂溶性，重吸收，重吸收。2）

35、尿）尿pH值和药物值和药物pKa： 尿液尿液pH：6.3。在。在4.58.0内变化。内变化。 a.对弱酸药：尿对弱酸药：尿pH，解离程度，解离程度，重吸收，重吸收， Clr（肾清除率）（肾清除率） b.对弱碱药：尿对弱碱药：尿pH，解离程度，解离程度，重吸收，重吸收， Clr3.尿量：重吸收符合一级过程，重吸收速率依赖于尿量：重吸收符合一级过程，重吸收速率依赖于 药物浓度：药物浓度： 尿量尿量，药物浓度，药物浓度，重吸收，重吸收 尿量尿量时反之。时反之。中药药剂学 云南省省级精品课程3 胆汁排泄胆汁排泄机制：机制：主动转运与被动转运主动转运与被动转运意义：意义：对药物的极性、水溶性大的代谢产物

36、的排泄重对药物的极性、水溶性大的代谢产物的排泄重要。要。对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和极性，有利于胆汁排泄极性，有利于胆汁排泄分子量：分子量：300（下限阈值）（下限阈值）5000（上限阈值）易（上限阈值）易从胆汁排泄，从胆汁排泄，500左右的药物有较大的胆汁排泄率左右的药物有较大的胆汁排泄率。而而 分子量分子量pH ,CuCi(分子型多分子型多)， 即即对酸性药物，环境对酸性药物，环境pH小或偏酸有利于吸收。小或偏酸有利于吸收。 当当pka=pH ,Cu=Ci(分子型与离子型相等分子型与离子型相等) 对碱性药物：对碱性药物：pka

37、-pH=log(Ci/Cu) 当当pkaCi(分子型多分子型多)， 即即对碱性药物，环境对碱性药物，环境pH大或偏碱有利吸收。大或偏碱有利吸收。 中药药剂学 云南省省级精品课程例例1.阿司匹林阿司匹林(pKa3.5)在在PH2.5的胃液中的离子化比率：的胃液中的离子化比率：由由pka-pH=log(Cu/Ci)得得 3.5-2.5=log(Cu/Ci) Cu/Ci=101 即在即在pH 2.5的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的10倍。倍。例例2.可待因可待因pKa=8,在在pH2的胃液中：的胃液中： pka-pH=log(Ci/Cu) 8-2= log(C

38、i/Cu)， Ci/Cu=106 Ci=106Cu 绝大部分解离，吸收差。绝大部分解离，吸收差。中药药剂学 云南省省级精品课程2、油水分配系数、油水分配系数Ko/W （脂溶性）。（脂溶性）。 KO/W：药物有机溶媒（油相）中溶解度与水中溶解：药物有机溶媒（油相）中溶解度与水中溶解度之比。度之比。 Kw/o ，脂溶性，脂溶性 吸收好吸收好。（二）药物溶出速率与溶解度（二）药物溶出速率与溶解度 1、溶出速率：、溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶在一定溶出条件下，单位时间药物溶出的量。出的量。 2、口服药物吸收过程、口服药物吸收过程: 固体药物固体药物 崩解崩解分散分散溶出溶出扩散扩散透膜吸

39、收透膜吸收 限速过程限速过程：吸收过程中速度最慢的环节。：吸收过程中速度最慢的环节。 药物溶解度小于药物溶解度小于1mg/ml时吸收易受溶出速度限制。时吸收易受溶出速度限制。中药药剂学 云南省省级精品课程难溶性药物的溶出速率为吸收限速过程。难溶性药物的溶出速率为吸收限速过程。3、*影响溶出速率的因素：影响溶出速率的因素：Noys Whitney扩散溶出理论扩散溶出理论 dc/dt=(DS/h)(Cs-C) =kS(Cs-C) kSCs dc/dt: 溶出速率溶出速率; s:固体表面积固体表面积 D：扩散系数：扩散系数D=(RT/N）(1/6r); h:扩散层厚度；扩散层厚度；k=D/h，溶出速

40、度常数，溶出速度常数 Cs：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度；：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度； C：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。C0）。）。中药药剂学 云南省省级精品课程因此影响溶出的因素有因此影响溶出的因素有：（1）表面积（粒径）表面积（粒径）:颗粒颗粒，表面积，表面积，药物溶解，药物溶解（2）扩散层溶解度）扩散层溶解度Cs 提高提高Cs方法：形成解离状态。方法：形成解离状态。 如对弱酸药物：可以如对弱酸药物：可以 与碱成弱酸盐；与碱成弱酸盐； 剂型中合用碱性物质；剂型中合用碱性物质； 提高介质提高介质pH。（服用抗酸剂）等。（服用抗酸剂）等

41、。（3）扩散层厚度）扩散层厚度h: 胃肠蠕动，胃肠蠕动，h ，扩散，扩散。中药药剂学 云南省省级精品课程（4）晶型）晶型: 同质多晶现象：稳定型、不稳定型、亚稳定型同质多晶现象：稳定型、不稳定型、亚稳定型 亚稳定型晶型亚稳定型晶型，溶解，溶解，溶出速率，溶出速率，生物利用率，生物利用率。 转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。 混悬液中加入助悬剂可防止混悬液中加入助悬剂可防止亚稳定型亚稳定型转型转型 无定型溶解度大，疗效好无定型溶解度大，疗效好（5）水合作用）水合作用:无水物的溶解性大于含水者，无水物的溶解性大于含水者， BA 中药药剂学 云南

42、省省级精品课程二、剂型因素的影响二、剂型因素的影响 (一一)剂型影响剂型影响吸收过程：吸收过程：剂型剂型释放（崩解、溶解）释放（崩解、溶解）生物膜生物膜吸收入血吸收入血 剂型因素剂型因素 生理因素生理因素中药药剂学 云南省省级精品课程片剂片剂 崩解崩解分散分散溶解溶解胶囊剂胶囊剂颗粒剂颗粒剂肝肝血液血液肾肾组织组织作用部位作用部位尿排泄尿排泄肌注肌注透皮透皮粪便排泄粪便排泄散剂散剂溶液剂溶液剂栓剂栓剂舌下片舌下片吸入剂吸入剂静注静注胆汁胆汁1、注射液注射液（1）静脉注射）静脉注射BA为为100%，无吸收过程。，无吸收过程。分布过程：分布过程：静注药物静注药物上、下腔静脉上、下腔静脉心脏心脏肺肺

43、动脉动脉靶靶器官器官肺首过效应：静注部分药物进入肺后被巨噬细胞肺首过效应：静注部分药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象。位的现象。中药药剂学 云南省省级精品课程（2）肌内肌内注射注射 安全，应用广。肌肉血流快，安全，应用广。肌肉血流快，透过速度快透过速度快。不同药物吸收速度：被动吸收为主不同药物吸收速度：被动吸收为主 脂溶性（管内皮细胞）脂溶性（管内皮细胞）水溶性水溶性 (通过管壁细孔通过管壁细孔)与大与大分子药物分子药物(淋巴系统吸收淋巴系统吸收)（3）皮下与皮内注射）皮下与皮内注射 皮下皮下：经结缔组织入毛细血管。：

44、经结缔组织入毛细血管。 吸收比肌注差吸收比肌注差，因血管少，血流慢。，因血管少，血流慢。 对刺激敏感。是对刺激敏感。是长效制剂长效制剂给药部位。给药部位。 皮内皮内：血管细小，：血管细小，吸收难吸收难。作诊断与敏试。作诊断与敏试。中药药剂学 云南省省级精品课程（4）影响注射给药的因素）影响注射给药的因素1) 剂型剂型因素因素: 释药速率大小释药速率大小：水溶液：水溶液水混悬液水混悬液油溶油溶液液O/W乳剂乳剂W/O乳剂乳剂油混悬液油混悬液（1）溶液型）溶液型：吸收快。吸收快。影响因素有非水溶剂或混合溶影响因素有非水溶剂或混合溶剂、剂、PH、渗透压、附加剂（高分子增粘剂延长吸收）。、渗透压、附加

45、剂（高分子增粘剂延长吸收）。如如油溶液有长效油溶液有长效作用作用（2）混悬型）混悬型：溶出速率为限速因素溶出速率为限速因素。与药物溶解度、。与药物溶解度、表面积、晶型等的关。肌注长效，表面积、晶型等的关。肌注长效，静注有靶向作用静注有靶向作用（3）乳浊型：）乳浊型： 静注：静注：O/W型，同混悬剂型，同混悬剂有靶向作用有靶向作用 肌注：均经淋巴转运：肌注：均经淋巴转运： W/O O/W。可制长效制。可制长效制剂。剂。中药药剂学 云南省省级精品课程2）生理生理因素：因素：a.血流量血流量大则吸收快：三角肌大则吸收快：三角肌股肌外侧股肌外侧臀大肌臀大肌;b.淋巴流量淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物

46、有影响；按摩与热对大分子药物或油溶媒药物有影响；按摩与热敷有利吸收敷有利吸收3）药物）药物理化性质理化性质： a.分子量分子量：大吸收慢（向淋巴转运），：大吸收慢（向淋巴转运）， b.溶解度溶解度：如果小，常是限速因素；：如果小，常是限速因素； c.Ko/w与与pKa：影响不大；：影响不大； d.与蛋白质结合：使药物浓度与蛋白质结合：使药物浓度，吸收，吸收。可逆。可逆。中药药剂学 云南省省级精品课程2、口服剂型：、口服剂型： 液体口服制剂液体口服制剂（1）溶液剂）溶液剂。影响因素：影响因素：1）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油；）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油； 如油性药如油性药VitA：水溶液（含

47、增溶剂）乳浊液油：水溶液（含增溶剂）乳浊液油溶液溶液 水溶液一般吸收水溶液一般吸收。即使析出粒子，若极细，又可迅速。即使析出粒子，若极细，又可迅速溶解溶解中药药剂学 云南省省级精品课程 2）附加剂：）附加剂： 助溶剂与增溶剂助溶剂与增溶剂（表面活性剂）（表面活性剂）: 表面活性剂能改变膜通透性，吸收表面活性剂能改变膜通透性，吸收； 但达但达CMC后，脂性药物进入胶团内，后，脂性药物进入胶团内，吸收吸收。 增稠剂增稠剂:粘度粘度，吸收，吸收。 但主动转运药物但主动转运药物 粘度粘度 利于吸收。利于吸收。（2）乳浊液）乳浊液 当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度。当粘度不是限速因素时，有较好的

48、生物利用度。 原因：分散度好、表面活性作用、抑制胃蠕动、原因：分散度好、表面活性作用、抑制胃蠕动、 促胆汁分泌，淋巴吸收促胆汁分泌，淋巴吸收中药药剂学 云南省省级精品课程（3）混悬液，比固体制剂吸收好）混悬液，比固体制剂吸收好 影响因素较多。如粒子大小、晶型影响因素较多。如粒子大小、晶型 、附加剂、附加剂、分散媒、粘度等。分散媒、粘度等。 限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。微粉化可限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。微粉化可改善改善固体口服制剂固体口服制剂（4）散剂）散剂 无须崩解，比其它固体制剂吸收快。无须崩解，比其它固体制剂吸收快。中药药剂学 云南省省级精品课程（5）胶囊剂）胶囊剂 末受粘合

49、和冲压，药物可迅速释放分散。吸收较好。末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。吸收较好。 影响因素：影响因素： 1） 粒径与分散状态；粒径与分散状态； 2）充填的密度：）充填的密度： 3）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收 。 4）贮存。时间）贮存。时间 ，崩解，崩解。中药药剂学 云南省省级精品课程中药药剂学 云南省省级精品课程（6）片剂）片剂 有粘合剂并经加压，较难释放。生物利用度问题多有粘合剂并经加压，较难释放。生物利用度问题多影响因素：影响因素： 压力（压力压力（压力，溶出度，溶出度）、附加剂、制粒、贮藏；）、附加剂、制粒、贮藏；（7）包衣片剂）包衣片剂 生物

50、药剂学问题更复杂。生物药剂学问题更复杂。 影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。（8）丸剂）丸剂 种类多、溶出复杂种类多、溶出复杂 水丸、蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸、滴丸、微丸水丸、蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸、滴丸、微丸小结：给药途径：快小结：给药途径：快慢：慢：静脉静脉吸入吸入肌肉肌肉皮下皮下舌下舌下直肠直肠口服口服皮肤皮肤水溶液混悬液散胶囊片包衣片肠溶衣水溶液混悬液散胶囊片包衣片肠溶衣中药药剂学 云南省省级精品课程(二二)制剂处方影响制剂处方影响 1.辅料的影响辅料的影响（1）粘合剂：）粘合剂： 过量，崩解过量，崩解。（2）稀释剂：如吸附强影响主药吸收。）