新药药代动力学(孙瑞元030807成都)课件.ppt

1、新药药代动力学中的若干问题新药药代动力学中的若干问题孙孙 瑞瑞 元元241001 241001 安徽安徽 芜湖芜湖 皖南医学院皖南医学院 0553-57383500553-5738350 一一 新药药代学的现行规定新药药代学的现行规定 1 1 动物药代动物药代 化学药化学药, ,生物药生物药: (: (资料资料27) 27) 1 1类全新类全新: : 单次单次(3(3个剂量个剂量),),多次多次, ,口服者加食物影响口服者加食物影响. . CT CT曲线曲线, , 药代特征药代特征, ,药代参数药代参数, , 组织分布组织分布, ,血浆蛋白结合血浆蛋白结合. . 消除消除( (尿尿, ,粪粪,

2、 ,胆胆),),结构转化结构转化, ,药酶影响药酶影响. . 4 4类改根类改根: : 单次为主单次为主. . 2 2类新途类新途,5,5类改根类改根 ( (第第2020条说明条说明) ) 速速, ,缓缓, ,控释者控释者, , 做单次多次做单次多次中药中药, ,天然药天然药: (: (资料资料28)28) 1,41,4类类: :新单体有效成分新单体有效成分: :同化学药同化学药 6 6类类: (: (第第8,9 8,9 项说明项说明, , 未提动物药代未提动物药代) ) 2 2 人体药代人体药代 化学药化学药, ,生物药生物药: : 1 1类全新类全新: :全做全做, ,单次单次, ,多次多

3、次,3,3个剂量个剂量+ + 临床临床 2 2类新途类新途: : 同上同上+ + 临床临床 3 3类国内新类国内新: :单次单次, ,多次多次,(,(临床剂量临床剂量) + ) + 临床临床 4 4类改根类改根: : 同上同上 + + 临床临床 5 5类改剂类改剂: : 特释做单次多次药代对比特释做单次多次药代对比 + + 临床临床 中药中药, ,天然药天然药: : 1 1类中有效成分单体类中有效成分单体: : 全做全做, ,同化学药同化学药 * *己获境外上市许可者己获境外上市许可者: :做人体药代做人体药代 + + 临床临床 二二 药代学的基础背景药代学的基础背景1 1 药代学药代学 药物

4、代谢动力学药物代谢动力学, ,药动学药动学,PK,PK 研究药物的吸收研究药物的吸收(A),(A),分布分布(D),(D),化学转化化学转化(M),(M), 消除消除(E)(E)等体内过程的规律等体内过程的规律( (ADME).ADME).2 2 临床意义临床意义 保障用药的有效性和安全性保障用药的有效性和安全性 I I期期: : 决定给药方案决定给药方案, ,用法用法, ,用量用量, ,间隔时间间隔时间 证实速释证实速释, ,缓释缓释, ,控释特征控释特征. . II II期期: : 肝功差肝功差, ,肾功差肾功差, ,老人老人, ,进食影响进食影响 IIIIII期期: : 种族种族, ,代

5、谢物代谢物, ,对药酶的干扰对药酶的干扰3 C-T 曲线曲线IV-1室室NV-2室室NV-1室室IV-2室室4 4 房室模型房室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型ka-ka-吸收速率常数吸收速率常数 ke,k10-ke,k10-消除速率常消除速率常数数k12-1k12-1室到室到2 2室的室的k k21-2k k21-2室到室到1 1室的室的k kVdVd-表观分布容积表观分布容积 V1-1V1-1室的分布容积室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V15 5 药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义 1 1吸收吸收 AUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 KaKa反映吸

6、收速度反映吸收速度2 2分布分布 VdVd 是表观分布容积是表观分布容积. . Vd Vd接近接近0.1 L/kg0.1 L/kg说明药物主要在血中说明药物主要在血中 VdVd1 L/kg1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象则说明该药有脏器浓集现象3 3消除消除 包括排泄及代谢包括排泄及代谢, ke, ke,是消除速率常数是消除速率常数 T T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反映药物的消除速度反映药物的消除速度. . 4 4尿排率尿排率 过大者过大者, ,肾功能不佳时应注意减量或延时肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者过小者, ,提示代谢为主提示代谢为主, ,肝功不佳时慎用肝功不佳

7、时慎用 该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰, ,联用时应注意联用时应注意 5 5个体差异个体差异 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的变异系数大于的变异系数大于50%50%者者, , 临床用药时应注意剂量调控临床用药时应注意剂量调控. .AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积四种曲线下面积 AUCCmax,TmaxCp,Tp C = D / Vd Vd = D / C VdC = D / Vd Vd = D / C Vd = = 体内药量体内药量/ /血中浓度血中浓度 动物体重动物体重10kg10kg A A药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 1mg/L

8、, Vd1mg/L, Vd=10L(1 L/kg) =10L(1 L/kg) 药物全身分布药物全身分布 B B药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓10mg/L , Vd10mg/L , Vd=1L(0.1 L/kg) =1L(0.1 L/kg) 药物只在血中药物只在血中 C C药药10mg iv,10mg iv,血浓血浓 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 0.1mg/L,Vd=100L(10 L/kg) 药物浓集到某脏器药物浓集到某脏器 实际上实际上10kg10kg动物不可能是动物不可能是1L1L或或100L100L的容积的容积, ,故称故称”表观分布容积表观分布容积”

9、VdVd 表观分布容积表观分布容积 C-T曲线曲线lnC-T曲线曲线 一室一室( (少见少见) ) 二室二室( (多数药物多数药物) ) 三室三室( (与内源物相近者与内源物相近者) ) 在在lnClnC-T-T曲线中曲线中, ,便于直观分辨房室情况便于直观分辨房室情况. . 决定用药间隔的半衰期决定用药间隔的半衰期: : 一室一室T T1/21/2, ,二室二室T T1/21/2, ,三室三室T T1/21/2 现主张统一用现主张统一用T T1/2z 1/2z 终末半衰期终末半衰期6 6 数据的选择数据的选择1) AUC 1) AUC ：有四种：有四种 AUC(0-t)AUC(0-t)梯形计

10、算值梯形计算值 AUC(0-)AUC(0-)梯形计算值梯形计算值 AUCAUC* *(0-t)(0-t)积分拟合值积分拟合值 AUCAUC* *(0-)(0-)积分拟合值积分拟合值2) Cmax2) Cmax : :有两种有两种 实测值实测值(Cmax(Cmax) ), ,拟合值拟合值(Cp)(Cp) 3)3) Tmax Tmax : :有两种有两种 实测值实测值(Tmax(Tmax) ), ,拟合值拟合值(Tp(Tp) ) 4)4) Vd Vd : :有两种有两种 以以kgkg计算计算, ,如如 2 L/kg2 L/kg 以人计算以人计算, ,如如 120 L120 L7 7 主要参数主要参

11、数 1)1)房室模型参数房室模型参数 血样血样 静注静注: : 零时血浓零时血浓(C(C0 0) Ke) Ke T T1/21/2 Vd Cl Vd Cl AUC AUC 非静注非静注: Cp Tp Ka Ke: Cp Tp Ka Ke T T1/21/2 Vd Cl Vd Cl AUC AUC 符合二房室模型者符合二房室模型者, ,还应报告还应报告 T T1/21/2 T T1/21/2 尿样尿样 排出累加曲线排出累加曲线, ,尿排总量尿排总量, ,尿排率尿排率2)2)非房室模型非房室模型( (统计距统计距) )参数参数 FDAFDA规定要报规定要报,DFDA,DFDA规定生物利用度要报规定

12、生物利用度要报 不受房室数的限制不受房室数的限制, ,客观性强客观性强, ,信息量少信息量少 AUC (Area Under Curve)AUC (Area Under Curve) 是梯形法计算的曲线下面积是梯形法计算的曲线下面积, ,与吸收量正比与吸收量正比 MRT (Mean Residence Time)MRT (Mean Residence Time) 是平均滞留时间是平均滞留时间. . 与终末半衰期类似与终末半衰期类似. . VRT (Variance of Residence Time) VRT (Variance of Residence Time) 是滞留时间的方差是滞留时间

13、的方差 MAT (mean adsorption Time)MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间是平均吸收时间. .与吸收半衰期类似与吸收半衰期类似. .3)3)非线性模型的参数非线性模型的参数 某些药物的消除有限速因素某些药物的消除有限速因素, 当浓度很高时只能当浓度很高时只能限速消除限速消除,不能按浓度比例消除不能按浓度比例消除,称为称为”非线性药代非线性药代“ 其模型方程是米氏方程其模型方程是米氏方程: dC/dt = - Vm*C/(Km+C) 其药代学特征是其药代学特征是:静注的静注的lnC-T曲线曲线 开始血药浓度呈曲线下降开始血药浓度呈曲线下降,后

14、来逐渐转成直线后来逐渐转成直线 其药代参数是其药代参数是: Vm 最大消除速率最大消除速率,反映限速时的消除速率反映限速时的消除速率 Km 米氏常数米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度反映曲线转变中点的血药浓度ln C-T曲线C-T曲线线性线性C-T图上恒图上恒为曲线为曲线线性线性lnC-T图上图上恒为直线恒为直线非线性非线性 lnClnC-T-T图上图上曲线为主曲线为主, ,低段低段趋趋直线直线非线性非线性 C-T图上图上直线为主直线为主,低段趋曲线低段趋曲线9 9 药代动力学特征药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈

15、直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长CmaxCmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 非线性模型非线性模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 零级动力学零级动力学C-TC-T图图 曲线曲线 直线直线lnClnC-T-T图图 直线直线 曲线曲线消除特点消除特点 恒比消除恒比消除 恒量消除恒量消除浓度变化浓度变化 无关无关 高段非线性高段非线性, ,低段趋线性低段趋

16、线性药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物9 9 药代动力学特征药代动力学特征 线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长CmaxCmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 非线性动力学非线性动力学 先零级先零

17、级, ,后一级后一级 C-TC-T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线lnClnC-T-T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物 ( (二二) ) 样本浓度测定样本浓度测定 1 1 方法学论证方法学论证 方法学探索试验的报告方法学探索试验的报告 标准品及内标的来源和纯度标准品及内标的来源和纯度标准曲线标准曲线 线性范围线性范围, ,涵盖实测浓度涵盖实测浓度.R.R灵敏度灵敏度 最低检出限最低检出限, ,能测能测3-53-5个个t t1/2,1/2,或峰值的或峰值的1/101/10特异性特异性 干扰峰能分开干扰峰能分开精密度精密度 日内及日间差异

18、日内及日间差异(3(3个浓度个浓度X5X5次次,RSD15%) ,RSD15%) 准确度准确度( (相对回收率相对回收率) 3) 3个浓度个浓度X3X3次次,RSD15% ,RSD50%50%稳定性稳定性 样本保存条件及时间的论证样本保存条件及时间的论证可靠性可靠性 随行标准曲线随行标准曲线, ,质控管质控管, ,生物法重复生物法重复2 2次次规范性规范性 图谱整理图谱整理, ,按规定的统一编号按规定的统一编号2 2 特殊情况特殊情况 用腹腔注射用腹腔注射, ,麻醉时麻醉时, ,应说明理由及方法应说明理由及方法 国内三家证明无法检测国内三家证明无法检测, ,可申请暂时免做可申请暂时免做 拟合失

19、败拟合失败: :与数值偏离有关与数值偏离有关. .一是拟合不出一是拟合不出, , 一是拟合出负值一是拟合出负值. .这时有理由可舍去一点不用这时有理由可舍去一点不用. . 所有不用之点要加括号所有不用之点要加括号, ,并说明理由并说明理由 1)1)离群值离群值: : 同时间点的同时间点的 M M2.5SD 2.5SD 之外者之外者, ,可加括号不用可加括号不用. . 但该点在前后点之中间者但该点在前后点之中间者, ,则应留用则应留用. . 2)2)中间缺失数据中间缺失数据: : 如凝血如凝血, ,溶血溶血, ,或测不出或测不出 允许说明理由允许说明理由, ,该点加括号该点加括号, ,不用不用.

20、 .平台假象滞后现象滞后现象尾点反跳现象尾点反跳现象双峰现象双峰现象 ( (四四) ) 药代计算药代计算 1 1 主要软件主要软件 NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21, DAS,APK DAS,APK等软件等软件 注意合法性注意合法性, ,合理性合理性, ,公认性公认性2 2 批处理批处理 先用典型或多点的数据选择最佳房室模型先用典型或多点的数据选择最佳房室模型 再按此模型进行统一计算再按此模型进行统一计算, ,求均数标准差求均数标准差3 3 现规定房室模型及统计矩参数都要报告现规定房室模型及统计矩参数都要报告4

21、4 对大剂量组要做非线性分析对大剂量组要做非线性分析, , 判断药代特征判断药代特征. . ( (五五) ) 药代试验中的注意事项药代试验中的注意事项1 1 注意饮食对试验的干扰注意饮食对试验的干扰 食物种类食物种类, ,碳酸碳酸, ,酸性或合醇饮料酸性或合醇饮料, ,依从性依从性 2 2 注意环境对试验的干扰注意环境对试验的干扰 剧烈活动剧烈活动, ,终日卧床终日卧床, ,紧张紧张, ,出汗出汗, ,呕吐呕吐, ,腹泻腹泻 3 3 注意观察不良反应注意观察不良反应 药代动力学试验时药代动力学试验时, , 应观察记录不良反应应观察记录不良反应5 5 注意检测方法的可靠性注意检测方法的可靠性 线

22、性范围线性范围, ,最低检出限最低检出限, ,塔板数塔板数, ,日间差日间差, ,日内差日内差 预期最高最低血浓范围预期最高最低血浓范围, ,标准曲线的适时性标准曲线的适时性, , 参比药的选择及理由参比药的选择及理由. .内标的选用及理由内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素血样保存的条件及影响因素. .6 6 注意预试信息注意预试信息 AUCAUC（0-tn)/auc(0-inf)0-tn)/auc(0-inf)是否大于是否大于80%80% 末次药浓是否小于药峰浓度中的末次药浓是否小于药峰浓度中的10%10% 取样点是否合适取样点是否合适, ,药峰附近如何增点药峰附近如何增点 清洗期是

23、否足够长清洗期是否足够长7 7 注意分布研究注意分布研究 时相性及再分布现象时相性及再分布现象 血液血液, ,筋膜的干扰筋膜的干扰, ,脏器的取材脏器的取材, ,吸干吸干, ,匀浆匀浆( (六六) ) 缓控释制剂缓控释制剂1 1缓控释制剂必须做单次及多次药代缓控释制剂必须做单次及多次药代2 2多次药代应达到稳态多次药代应达到稳态 5-75-7个半衰期后个半衰期后, ,取到取到3 3个谷浓度个谷浓度3 3末次给药后要做系列性的浓度测定末次给药后要做系列性的浓度测定4 4要报告稳态时要报告稳态时AUCss,CavAUCss,Cav平均浓度平均浓度,DF,DF波动波动度度DF=(Cmax-Cmin)

24、/CavDF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssAUCssCavCavCmaxCmaxCminCminCav=AUCss/Cav=AUCss/缓释制剂应考虑释放速率缓释制剂应考虑释放速率(Kr)(Kr)问题问题 Kr ka keKr ka ke 常被误认为吸收很慢常被误认为吸收很慢, ,消除更慢消除更慢. .其实药物本身未变其实药物本身未变, ,其其吸收和消除与普通制剂是一样的吸收和消除与普通制剂是一样的. . 只是加了缓释剂只是加了缓释剂, ,释放一点吸收一点释放一点吸收一点. . 体内药少时体内药少时, ,消除很少消除很少, ,血浓渐次上升血浓渐次上升. . 血浓高了血浓高了, ,消

25、除也多一些消除也多一些, ,一面释放吸收一面释放吸收, ,一面消除一面消除, ,达到达到平衡平衡, ,血浓稳定血浓稳定. .以后以后, ,释放渐少释放渐少, ,血浓才慢慢下降血浓才慢慢下降. . 所以主导血浓的因素是释放速率所以主导血浓的因素是释放速率. .释放释放部位部位胃肠胃肠粘膜粘膜体体液液缓释制剂缓释制剂普通制剂普通制剂三三 人体药代人体药代1 1 受试对象受试对象 健康志愿者健康志愿者, ,必要时可用患病志愿者必要时可用患病志愿者. . 男女兼有男女兼有,19-45,19-45岁岁, ,相差相差101 L/kg 1 L/kg 则说明该药有脏器浓集现象则说明该药有脏器浓集现象. .消除

26、消除 ke,ke,是消除速率常数是消除速率常数 T T1/21/2,T,T1/21/2,Cl,Cl反映药物的消除速度反映药物的消除速度, , 尿排率尿排率 过大者过大者, ,肾功能不佳时应注意减量或延时肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者过小者, ,提示代谢为主提示代谢为主, ,肝功不佳时慎用肝功不佳时慎用 该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰, ,联用时应注意联用时应注意. .个体差异个体差异 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的变异系数大于的变异系数大于50%50%者者, , 临床用药时应注意剂量调控临床用药时应注意剂量调控. . 7 7 临床给药方案的制定临床给药方案

27、的制定(1)(1)根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症, ,确定给药剂量确定给药剂量 (2)(2)根据药代动力学根据药代动力学, ,确定用药间隔时间确定用药间隔时间. . 注意药效与血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行 (3)(3)根据不良反应的种类根据不良反应的种类, ,确定临床研究时重点确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率(4)(4)根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率, ,确定入组标准确定入组标准, ,排除排除 标准标准, ,对肝对肝, ,肾肾, ,心心, ,血象等功能情况的限定血象等功能情况的限定 九九 人体药动学研究中应注意的问题

28、人体药动学研究中应注意的问题(1) (1) 注意饮食对试验的干扰注意饮食对试验的干扰 食物种类食物种类, ,炭酸炭酸, ,酸性或合醇饮料酸性或合醇饮料 (2) (2) 注意环境对试验的干扰注意环境对试验的干扰 剧烈活动剧烈活动, ,终日卧床终日卧床, ,紧张紧张, ,出汗出汗, ,呕吐呕吐, ,腹泻腹泻 (3) (3) 注意观察不良反应注意观察不良反应 药代动力学试验时药代动力学试验时, , 应观察记录不良反应应观察记录不良反应(4) (4) 耐受性试验与人体药代同步进行的问题耐受性试验与人体药代同步进行的问题 原则上应分别进行原则上应分别进行 在初步了解耐受性后在初步了解耐受性后, ,可在后

29、续受试者同步可在后续受试者同步 进行药代动力学试验进行药代动力学试验. . 四四 动物药代动物药代 三三 动物药代动力学动物药代动力学 ( (一一) )试验设计试验设计 1 1 动物种类动物种类 家犬为主家犬为主, ,不用兔不用兔, ,可用大鼠可用大鼠2 2 剂量组剂量组 至少至少3 3个剂量个剂量, ,以便分析药代特征以便分析药代特征3 3 例数例数 每组每组 6-10 6-10 例例, ,雌雄各半，同步试验雌雄各半，同步试验. .4 4 准备准备 前一周体验，驱虫，前前一周体验，驱虫，前12h12h禁食不禁水禁食不禁水5 5 麻醉麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉最好不麻醉，必要时浅麻醉 6

30、6 给药给药 1)1)药液灌胃药液灌胃 先灌生理盐水先灌生理盐水10ml(10ml(犬犬)2ml()2ml(大鼠大鼠) ) 再灌药液或混悬液再灌药液或混悬液40ml(40ml(犬犬)5ml()5ml(大鼠大鼠) ) 再灌再灌50ml(3ml)50ml(3ml)生理盐水生理盐水. .压管抽出压管抽出. . 2) 2)药片灌胃药片灌胃 用血管钳送到咽后壁用血管钳送到咽后壁, ,再灌盐水再灌盐水. .压管抽出压管抽出. . 3) 3)静注静注 用下肢隐静脉用下肢隐静脉( (颈外静脉颈外静脉) )可手术暴露可手术暴露. . 个别情况可腹腔注射个别情况可腹腔注射. .不用皮下注射不用皮下注射. .7 7

31、 取血取血 预先制备肝素附壁管抗凝预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的总采血量不超过体重的1/100.1/100. 犬犬 颈外静脉颈外静脉, ,上腔静脉上腔静脉, ,舌下静脉舌下静脉 鼠鼠 颈外静脉颈外静脉, ,尾静脉尾静脉( (允许减压加温允许减压加温) ) 8 8 专人计时专人计时 先制表先制表, ,处理后填入操作人姓名处理后填入操作人姓名9 9 编号编号 编好取用编好取用, ,专人发管收管专人发管收管 药名药名, ,剂量号剂量号, ,动物号动物号,(,(周期号周期号),),时间序号时间序号 如如( A3-2-1-5,B6-13-2-5( A3-2-1-5,B6-13-2-5等等)

32、 )10 10 血样点血样点 血样一般不少于血样一般不少于1010点点, ,每段每段3-43-4点点. . 初试初试 2 2 例例, , 静注者取零时血药浓度静注者取零时血药浓度(C(C0 0) ) ( (二二) ) 报告内容报告内容 1 1 药代特征及药代参数药代特征及药代参数: :与人体药代相同与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度对水溶性药物提供绝对生物利用度( (口服吸收率口服吸收率) ) F = AUC F = AUCNV NV / AUC/ AUCIVIV2 2 组织分布组织分布 12 12 种脏器组织的种脏器组织的3 3个时相的药浓个时相的药浓3 3 血浆蛋白结合率血浆蛋

33、白结合率 3 3个浓度个浓度, ,重复重复3 3次次4 4 排泄试验排泄试验 测测3 3个时相的尿个时相的尿, ,粪粪. .胆汁中药浓胆汁中药浓 每个时间点每个时间点, ,用用5 5头动物的数据头动物的数据 由肾排泄者算肾排量由肾排泄者算肾排量, ,肾排速率肾排速率 5 5 活性代谢物及其药代活性代谢物及其药代( (创新药加做创新药加做) )6 6 对药酶的影响对药酶的影响 ( (创新药加做创新药加做) )结束，谢谢结束，谢谢 ！孙瑞元孙瑞元241001 241001 安徽安徽 芜湖芜湖 皖南医学院皖南医学院电话电话: 0553-5738350: 0553-5738350Email: editorys http:/www.DrugC