第7章上市后再评价与监测管理课件.ppt

1、第七章第七章 药品上市后再评价药品上市后再评价与监测管理与监测管理学习目标：学习目标：v掌握药品不良反应掌握药品不良反应/事件的概念；事件的概念； ADR的临的临床表现、分类、监测机构和报告范围；药品床表现、分类、监测机构和报告范围；药品再评价制度；药品的召回与品种淘汰。再评价制度；药品的召回与品种淘汰。v 熟悉熟悉ADR报告方式和程序；药品上市后再评报告方式和程序；药品上市后再评价的组织机构、实施和处理方式。价的组织机构、实施和处理方式。v了解世界重大药品不良反应了解世界重大药品不良反应/事件；国外药品事件；国外药品不良反应的监测管理；药品上市后再评价的不良反应的监测管理；药品上市后再评价的

2、必要性和意义。必要性和意义。 药品在保障人体健康和促进人类发药品在保障人体健康和促进人类发展中发挥着重要作用，但同时在疾病的治展中发挥着重要作用，但同时在疾病的治疗过程中也具有高度的不确定性和风险性。疗过程中也具有高度的不确定性和风险性。因此，加强因此，加强药品上市后的监测与再评价工药品上市后的监测与再评价工作（事后管理模式）作（事后管理模式）具有重要意义。具有重要意义。提要：提要：相关的法律法规：相关的法律法规：1、2001年年药品管理法药品管理法明确指出国家明确指出国家实行实行药品不良反应报告制度药品不良反应报告制度；2、2004.03 SFDA颁布并实施颁布并实施药品不良药品不良反应报告

3、和监测管理办法反应报告和监测管理办法；3、2006.07国务院办公厅印发国务院办公厅印发全国整顿全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案和规范药品市场秩序专项行动方案；4、2007年年SFDA 药品召回管理办法药品召回管理办法。第一节第一节 药品不良反应概述药品不良反应概述第二节第二节 药品不良反应监测管理药品不良反应监测管理第三节第三节 药品上市后再评价药品上市后再评价第四节第四节 药品召回与淘汰药品召回与淘汰主要内容：主要内容：第一节第一节 药品不良反应概述药品不良反应概述一、药品不良反应相关概念一、药品不良反应相关概念（一）药品不良反应（一）药品不良反应(ADR)1、WHO对药品不良反应的

4、定义对药品不良反应的定义 药品不良反应：药品不良反应：是指一种有害的和非预是指一种有害的和非预期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治期的反应，这种反应是在人类预防、诊断或治疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物疗疾病，或为了改变生理功能而正常使用药物剂量时发生的。剂量时发生的。2 2、我国药品不良反应的有关定义、我国药品不良反应的有关定义药品不良反应（药品不良反应（adverse drug reaction ,ADR）：）：是指是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药下出现的与用药目的无关的或意外的目的无关的或意外的有害反应有害反应。新的药品不良反应新的药品不良反应：

5、是指药品使用说明书或有关文：是指药品使用说明书或有关文献资料上未载明的不良反应。献资料上未载明的不良反应。药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测 ：是指药品不良反应的发：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。现、报告、评价和控制的过程。药品严重不良反应：药品严重不良反应：是指因服用药品引起以是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：下损害情形之一的反应：v引起死亡；引起死亡；v致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；v对生命有危险并能够导致人体永久的或显著对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；的伤残；v对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；v导致住院或

6、住院时间延长。导致住院或住院时间延长。 案例：警惕清开灵注射剂严重不良反应案例：警惕清开灵注射剂严重不良反应 清开灵注射剂是中药复方制剂；具有清热清开灵注射剂是中药复方制剂；具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；临床用于解毒、化痰通络、醒神开窍的功效；临床用于急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，脑血栓形成，脑出血上述证候者的治疗。脑出血上述证候者的治疗。 其严重不良反应其严重不良反应/事件以全身性损害、呼吸事件以全身性损害、呼吸系统损害为主。表现如下：全身性损害主要表系统损害为主。表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、寒战、高热等，现为过敏

7、性休克、过敏样反应、寒战、高热等，其中过敏性休克占严重不良反应表现的其中过敏性休克占严重不良反应表现的23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡；多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡； 呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、紫绀、喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主喉水肿、支气管痉挛等；皮肤及其附件损害主要表现为大疱性药疹、剥脱性皮炎等；神经系要表现为大疱性药疹、剥脱性皮炎等；神经系统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻统损害主要表现为抽搐、惊厥、昏迷、四肢麻痹痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害痹痉挛、嗜睡、意识障碍等；心血管系统损害主要表现为低血压、心

8、脏停搏、突发性早搏、主要表现为低血压、心脏停搏、突发性早搏、心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡心力衰竭等；其他损害包括呕吐、腹泻、溃疡性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、性口炎、呕血、血管神经性水肿、肾功能衰竭、肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。肾功能异常、血尿、尿失禁、溶血等。（二）药品不良事件（二）药品不良事件（ADE） 1 1、国际上，、国际上，药品不良事件药品不良事件常指药品常指药品治疗过程中出现的不良临床事件，但该事治疗过程中出现的不良临床事件，但该事件件未必与药物有因果关系未必与药物有因果关系。 2 2、我国、我国药物临床试验质量管理规药物临床试验质量管理规范范GCPG

9、CP将将药品不良事件药品不良事件（adverse drug adverse drug eventevent，ADE ADE ）定义为：定义为： 患者或临床试验受试者接受一种药品患者或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。疗有因果关系。ADR与与 ADE关系图关系图 用药期间用药期间 因果关系因果关系 AE ADE ADR（三）药品不良反应与药品不良事件的（三）药品不良反应与药品不良事件的区别：区别：1 1、用法用量、用法用量ADR ：正常用法、正常剂量；：正常用法、正常剂量；ADE ：不强调与用法、剂量的关系。：不强调与

10、用法、剂量的关系。2 2、因果关系、因果关系ADR ：药品与其有因果关系；：药品与其有因果关系；ADE ：药品与其未必有因果关系。：药品与其未必有因果关系。3、用药行为、用药行为 ADR ：排除了意向性和意外性过量用药与用：排除了意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，即不包括药品滥用和治疗失误药不当的行为，即不包括药品滥用和治疗失误等；等； ADE ：不排除意向性和意外性过量用药与用：不排除意向性和意外性过量用药与用药不当的行为，包括药品常规使用、滥用、误药不当的行为，包括药品常规使用、滥用、误用、故意使用，药品相互作用等所引起的各种用、故意使用，药品相互作用等所引起的各种不良后果。不良后果

11、。4 4、药品质量、药品质量ADR ：合格药品；：合格药品；ADE ：合格药品或不合格药品。：合格药品或不合格药品。5 5、风险责任、风险责任 ADR ：不属于医疗纠纷，不承担赔偿责任；：不属于医疗纠纷，不承担赔偿责任；ADE ：常规使用合格药品，且药品与事件有因：常规使用合格药品，且药品与事件有因果关系，不属于医疗纠纷；误用、滥用、故意果关系，不属于医疗纠纷；误用、滥用、故意使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗使用不合格药品等的后果因医方导致，属医疗纠纷并承担相应责任。纠纷并承担相应责任。二、药品不良反应主要临床表现与分类二、药品不良反应主要临床表现与分类（一）药品不良反应临床表现（一）

12、药品不良反应临床表现1 1、副作用（、副作用（side effectside effect）：）： 是指治疗剂量的药物所产生的某些与防治是指治疗剂量的药物所产生的某些与防治目的无关的作用。目的无关的作用。 如：阿托品通常引起口干如：阿托品通常引起口干, ,心率加快等；心率加快等；白加黑白加黑偶见为轻度乏力偶见为轻度乏力,恶心恶心,上腹不适上腹不适,食欲不食欲不振振,口干口干等。等。2 2、毒性反应（、毒性反应（toxic reactionstoxic reactions）：）： 指常规使用剂量，由于使用者的年龄、指常规使用剂量，由于使用者的年龄、体质状况而造成相对药物剂量过大或用药体质状况而造

13、成相对药物剂量过大或用药时间过长引起的反应。时间过长引起的反应。 如：对乙酰氨基酚的肾毒性，各种抗肿如：对乙酰氨基酚的肾毒性，各种抗肿瘤药的心脏毒性等。瘤药的心脏毒性等。临床常见的毒性反应有：临床常见的毒性反应有：v中枢神经反应，如头痛、失眠、眩晕、中枢神经反应，如头痛、失眠、眩晕、耳鸣等；耳鸣等；v造血系统反应，如再生障碍性贫血、粒造血系统反应，如再生障碍性贫血、粒细胞减少等；细胞减少等；v肝肾损害，如肝肿大、肝痛、血尿、黄肝肾损害，如肝肿大、肝痛、血尿、黄疸等疸等v心血管系统反应，如血压下降或升高、心血管系统反应，如血压下降或升高、心律失常等。心律失常等。3 3、变态反应（、变态反应（al

14、lergic reactionsallergic reactions）：）： 即过敏反应，是指外来的抗原性物质与体即过敏反应，是指外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的非正常的免疫反应，引起不内抗体间所发生的非正常的免疫反应，引起不同程度的组织损伤或功能障碍。同程度的组织损伤或功能障碍。 如：口服阿司匹林，多数人无异常，但少如：口服阿司匹林，多数人无异常，但少数人会发生皮疹、发热、皮炎哮喘，严重可产数人会发生皮疹、发热、皮炎哮喘，严重可产生过敏性休克。生过敏性休克。 像青霉素，头孢菌素、链霉素等用药前均像青霉素，头孢菌素、链霉素等用药前均应进行皮试。应进行皮试。 变态反应只有特异质的病人才能出现

15、，变态反应只有特异质的病人才能出现，与药物剂量无关。与药物剂量无关。 变态反应变态反应皮肤反应：皮肤反应：出现表出现表皮脱落皮脱落全身反应：全身反应：主要表现主要表现为呼吸道反应为呼吸道反应过过敏性鼻炎、过敏性休敏性鼻炎、过敏性休克、支气管痉挛引起克、支气管痉挛引起的哮喘等症状。的哮喘等症状。4 4、其他不良反应：、其他不良反应：（1 1）继发反应）继发反应 （2 2）致畸作用）致畸作用（3 3）致癌作用）致癌作用 （4 4）药物依赖性）药物依赖性 由于长期使用抗菌药物而出现的菌群失调，由于长期使用抗菌药物而出现的菌群失调，二重感染，某些药物产生的依赖性、致突变等二重感染，某些药物产生的依赖性

16、、致突变等不良反应等。不良反应等。 （二）药品不良反应分类（二）药品不良反应分类1、A型药品不良反应（量变型异常）：型药品不良反应（量变型异常）： 由于药品本身的药理作用增强所致，常与由于药品本身的药理作用增强所致，常与剂量或合并用药有关。剂量或合并用药有关。特点：特点：v能预测，发生率较高而死亡率较低；能预测，发生率较高而死亡率较低；v副作用与毒性反应均属此类。副作用与毒性反应均属此类。2、B型药品不良反应（质变型异常）：型药品不良反应（质变型异常）：是与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。是与药品的正常药理作用完全无关的异常反应。特点：特点：v难预测，发生率低而死亡率高；难预测，发生率低

17、而死亡率高；v变态反应属此类。变态反应属此类。3、C型药品不良反应型药品不良反应 又称迟现型不良反应。发生率高，非特异又称迟现型不良反应。发生率高，非特异性，机制复杂，潜伏期较长。性，机制复杂，潜伏期较长。v如致畸、致癌、致突变作用。如致畸、致癌、致突变作用。三、世界重大药品不良反应三、世界重大药品不良反应/事件事件 WHO WHO上世纪上世纪7070年代指出，全球死亡患者中年代指出，全球死亡患者中有有1/31/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用药。合理用药。 全球每年住院患者中有全球每年住院患者中有10%-20%10%-20%发生发生ADRADR，其

18、中，其中，5%5%因严重因严重ADRADR死亡。因此，药品不良反死亡。因此，药品不良反应的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的应的严重性与普遍性开始公开于全世界人民的面前。仅从面前。仅从19221922年至年至20062006年，国外报道的重大年，国外报道的重大药害事件就有药害事件就有2020起左右，累计死亡万余人，伤起左右，累计死亡万余人，伤残数万人。残数万人。（一）（一）20世纪国外重大药害事件世纪国外重大药害事件时间时间/ /药品药品 地区地区 不良反应不良反应/ /后果后果 1900-1940/1900-1940/蛋白银蛋白银 欧美欧美银质沉着症约银质沉着症约100100人死人死亡亡

19、1930-1960/1930-1960/醋酸铊醋酸铊 各国各国铊中毒，约铊中毒，约10001000人死亡人死亡 1922-1970/1922-1970/氨基比林氨基比林 欧美欧美 粒细胞缺乏，约粒细胞缺乏，约2082 2082 人死亡人死亡 1935-1937/1935-1937/二硝基酚二硝基酚 欧美欧美 白内障，近万人失明，白内障，近万人失明，死亡死亡9 9人人 1938/1938/二甘醇二甘醇 美国美国 肝、肾损伤，约肝、肾损伤，约358358人人中毒，中毒，107107人死亡人死亡 1953/1953/非那西汀非那西汀 欧洲欧洲肾损伤、溶血，约肾损伤、溶血，约20002000人受损害人

20、受损害 时间时间/ /药品药品 地区地区 不良反应不良反应/ /后果后果 1954/1954/二磺二乙基锡二磺二乙基锡 法国法国 神经毒性，中毒神经毒性，中毒270270人，人，死亡约死亡约110110人人 1956-1962/1956-1962/反应停反应停 欧美日澳海豹样畸形，约欧美日澳海豹样畸形，约1000010000人受害，死亡人受害，死亡50005000余人余人 1963-1972/1963-1972/氯碘喹林脊髓变形、失明，中毒约氯碘喹林脊髓变形、失明，中毒约78567856人，死亡人，死亡5 5 1933-1972/1933-1972/乙烯雌酚阴道腺癌，约乙烯雌酚阴道腺癌，约30

21、0300人受损害人受损害 时间时间/ /药品药品 地区不良反应地区不良反应/ /后果后果 1954/1954/二磺二乙基锡二磺二乙基锡 法国神经毒性，法国神经毒性，中毒中毒270270人人 1968-1979/1968-1979/心得宁角膜、心包、腹膜损心得宁角膜、心包、腹膜损害，约害，约22572257人受损害人受损害 1991-1996/1991-1996/替马沙星替马沙星 美国美国 溶血性贫血、急溶血性贫血、急性肾衰等，性肾衰等，318318例损害，例损害，3 3人死亡人死亡 1997-2001/1997-2001/拜斯亭拜斯亭 欧美欧美 横纹肌溶解，横纹肌溶解， 5252人死亡人死亡

22、1988-2006/1988-2006/加替沙星加替沙星 各国各国 糖代谢异常，糖代谢异常， 938938例损害例损害氨基比林事件氨基比林事件 1922192219341934年，氨基比林作为一种新型年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧美，常被人们用于的解热镇痛药物流行于欧美，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡在美国死亡19811981人，在欧洲死亡人，在欧洲死亡200200余人，然余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等有许多人发生了口腔

23、炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少等现象。症状，血象检查发现粒细胞大量减少等现象。二硝基酚：二硝基酚： 三十年代初期美国流行三十年代初期美国流行“药物减肥药物减肥”，在，在美国、欧洲部分国家、巴西等国许多妇女使用美国、欧洲部分国家、巴西等国许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到二硝基酚做为减肥药。到19371937年人们发现这些年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%1%左右。左右。磺胺酏引起严重的肾脏损害：磺胺酏引起严重的肾脏损害： 1937

24、年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，多人发生肾功能衰竭，107人死亡。人死亡。 氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病： 氯碘羟喹于氯碘羟喹于19331933年上市，主要用于治疗阿年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在到许多国家。大约在3030多年后首先在日本发现多年后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症

25、状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有痪，大约有1/41/4的病人出现视力减退。的病人出现视力减退。 流行病学调查发现这是由于服用氯碘羟喹流行病学调查发现这是由于服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有而造成的残疾人大约有1 1万多人，死亡约万多人，死亡约500500人。人。 孕激素与女婴外生殖器男性化畸形：孕激素与女婴外生殖器男性化畸形： 黄体酮等孕激素是上世纪黄体酮等孕激素是上世纪3030、4040年代治疗年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在习惯性流产等妇科疾病的常

26、用药物，在5050年代年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有（大约有600600名）出现外生殖器男性化畸形，名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。幼仔发生外生殖器雄性化现象。 己烯雌酚与少女阴道癌：己烯雌酚与少女阴道癌： 少女患阴道癌的发病率非常低，但在少女患阴道癌的发病率非常低，但在1

27、966196619691969年间，美国波士顿市妇产医院的医年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了生们竟然发现了8 8例少女患有阴道癌，其比例例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。期服用己烯雌酚有密切的关系。 反应停事件：反应停事件： 反应停（沙利度胺）最早于反应停（沙利度胺）最早于19561956年在原年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、

28、亚洲（以日本效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的为主）、北美、拉丁美洲的1717个国家，美国由个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到数患者从国外自己购买了少量药品。到19601960年年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似接连在身体上，其形状酷似“海豹海豹”部分新生部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。儿还伴有心脏和消化

29、道畸形、多发性神经炎等。 大量的流行病学调查和大量的动物实验证大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种明这种“海豹肢畸形海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。娠期间服用沙利度胺所引起。 “ “海豹肢畸形海豹肢畸形”患儿在日本大约有患儿在日本大约有10001000名，名，在西德大约有在西德大约有80008000名！全世界超过名！全世界超过1 1万人！这万人！这就是著名的就是著名的“沙利度胺不良反应事件沙利度胺不良反应事件”。 （二）我国重大药品不良反应（二）我国重大药品不良反应时间时间 药品药品 出现的不良反应出现的不良反应 后果后果 2020世纪世纪

30、甲喹酮甲喹酮 药物依赖性药物依赖性 丧失劳动能力丧失劳动能力6060年代年代 双氢埃托菲双氢埃托菲 药物依赖性药物依赖性 丧失劳动能力丧失劳动能力2020世纪世纪50-7050-70年代年代 四环素类抗生素四环素类抗生素 四环素牙四环素牙2020世纪世纪70-8070-80年代年代 米唑类驱虫药米唑类驱虫药 迟发性脑炎迟发性脑炎2020世纪世纪60-9060-90年代年代 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 耳聋耳聋2020世纪世纪9090年代年代 含马兜铃酸中毒含马兜铃酸中毒 肾毒性肾毒性2020世纪世纪9090年代年代 感冒通感冒通 血尿血尿1988-20041988-2004年年 左旋咪等

31、左旋咪等 脑炎综合征脑炎综合征2003-20052003-2005年年 葛根素注射液葛根素注射液 急性血管内溶血急性血管内溶血20062006年药品不良反应通报概况年药品不良反应通报概况u 2006 2006年国家药品不良反应监测中心共收到年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应病例报告药品不良反应病例报告369392369392份。份。u 其中，新的、严重的药品不良反应病例报其中，新的、严重的药品不良反应病例报告告2629426294份，占份，占 7.17.1；来自医疗机构的病例报；来自医疗机构的病例报告告341528341528份，占份，占92.592.5；来自药品生产经营企；来自药品

32、生产经营企业的病例报告业的病例报告2489024890份，占份，占6.76.7；来自个人的；来自个人的病例报告病例报告2974 2974 份，占份，占0.80.8。近年发生的药品不良反应近年发生的药品不良反应/事件事件1 1、发现含苯丙醇胺（、发现含苯丙醇胺（PPAPPA）的增加出血性中风的危险；）的增加出血性中风的危险；2 2、发现龙胆泻肝丸，可能引起肾损害的严重不良反应；、发现龙胆泻肝丸，可能引起肾损害的严重不良反应；3 3、发现乙双吗啉治疗银屑病可能会引起白血病；、发现乙双吗啉治疗银屑病可能会引起白血病；4 4、发现苯甲醇由于可能导致儿童臀肌挛缩症；、发现苯甲醇由于可能导致儿童臀肌挛缩症

33、；5 5、甘露聚糖肽的严重不良反应；、甘露聚糖肽的严重不良反应；6 6、“葛根素注射液葛根素注射液”引起的溶血现象；引起的溶血现象；7 7、安徽泗县出现的、安徽泗县出现的“甲肝疫苗引起群体反应甲肝疫苗引起群体反应”；8 8、鱼腥草注射液等、鱼腥草注射液等7 7个注射剂严重不良反应；个注射剂严重不良反应；9 9、“齐二药齐二药”假药案件；假药案件；1010、“欣欣 弗弗”药品不良事件。药品不良事件。“齐二药齐二药”假药事件假药事件 06 06年年4 4月初，广东某医院的重症肝炎病人中先月初，广东某医院的重症肝炎病人中先后出现后出现2 2例急性肾功能衰竭症状，之后又出现多例急性肾功能衰竭症状，之后

34、又出现多例相同病症病人，引起该院高度重视，及时组织例相同病症病人，引起该院高度重视，及时组织肝肾疾病专家会诊，怀疑可能是患者新近使用齐肝肾疾病专家会诊，怀疑可能是患者新近使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注射亮菌甲素注射液液”引起。引起。5 5月，广东药监局报告，发现部分患者使用月，广东药监局报告，发现部分患者使用齐齐哈尔第二制药公司生产的齐齐哈尔第二制药公司生产的“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”后，出现严重不良反应。后，出现严重不良反应。 国家药监局立即责成黑龙江药监局暂停了国家药监局立即责成黑龙江药监局暂停了该企业该企业“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”

35、的生产，封存库存的生产，封存库存药品，并派出调查组分赴黑龙江、广东等地进药品，并派出调查组分赴黑龙江、广东等地进行调查。行调查。 经查齐齐哈尔第二制药有限公司的经查齐齐哈尔第二制药有限公司的质量管质量管理体系存在严重漏洞。在亮菌甲素注射液的生理体系存在严重漏洞。在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患者死亡！者死亡！ “亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”含有不明成分的含有不明成分的杂质，为假药。杂质，为假药。 v亮菌甲素注射液治何病？亮菌甲素注射液治何病？“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性

36、胆囊炎发作、其他胆道疾病急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。萎缩性胃炎等疾病的治疗。“欣弗欣弗”药品不良事件药品不良事件 “ “欣弗欣弗”，这个和，这个和“幸福幸福”几乎同音的词，几乎同音的词，在在0606年的一段时间里却年的一段时间里却搅乱了人们的幸福生活。搅乱了人们的幸福生活。生产于安徽华源生生产于安徽华源生物药业有限公司的物药业有限公司的“欣欣弗弗”注射液，医学名称注射液，医学名称叫克林霉素磷酸酯葡萄叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，不少患者在糖注射液，不少患者在用后发生严重不良事件。

37、用后发生严重不良事件。 经查，该公司经查，该公司2006年年6、7月生产的克月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。不符合规定。 据悉，据悉，“欣弗欣弗”批准文号是国药准字批准文号是国药准字H20010813H20010813，属抗生素药品，适用于敏感，

38、属抗生素药品，适用于敏感细菌引起的感染性疾病。细菌引起的感染性疾病。 该药临床上主要用于敏感的革兰阳性该药临床上主要用于敏感的革兰阳性菌、厌氧菌引起的多种感染。菌、厌氧菌引起的多种感染。 该药的不良反应主要为胃肠道反应、该药的不良反应主要为胃肠道反应、过敏反应，也可出现肝功能异常、肾功能过敏反应，也可出现肝功能异常、肾功能异常等。异常等。2001-20062001-2006年产生严重不良反应的中药年产生严重不良反应的中药品种（品种（1111个）：个）：壮骨关节丸壮骨关节丸 龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸 马兜铃酸中药马兜铃酸中药克银丸克银丸 白蚀丸白蚀丸 清开灵注射液清开灵注射液双黄连注射液双黄连注射液

39、 莪术油注射液莪术油注射液 莲必治注射液莲必治注射液 葛根素注射液葛根素注射液鱼腥草注射液鱼腥草注射液第二节第二节 药品不良反应监测管理药品不良反应监测管理v19681968年年WHOWHO建立了建立了WHOWHO药物监测中心，药物监测中心，19971997年年更名为乌普沙拉监测中心（更名为乌普沙拉监测中心（UMCUMC）。）。v19641964年英国建立年英国建立ADRADR自愿报告制度，即黄色卡自愿报告制度，即黄色卡片制度。片制度。v法律法规：法律法规：药品管理法药品管理法、药品不良反药品不良反应报告和监测管理办法应报告和监测管理办法一、药品不良反应监测机构一、药品不良反应监测机构1 1、

40、SFDASFDA负责全国药品不良反应监测管理工作；负责全国药品不良反应监测管理工作；国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心承办全国药品不良承办全国药品不良反应监测技术工作。反应监测技术工作。2 2、FDAFDA负责本行政区域内的药品不良反应监测负责本行政区域内的药品不良反应监测管理工作。省级药品不良反应监测中心负责本管理工作。省级药品不良反应监测中心负责本行政区域内的药品不良反应报告和监测等工作。行政区域内的药品不良反应报告和监测等工作。3 3、药品不良反应监测专业机构的人员应由医、药品不良反应监测专业机构的人员应由医学、学、 药学及有关专业的技术人员组成；药学及有关专业的技术人员组

41、成；4 4、药品生产经营企业和医疗预防保健机构应、药品生产经营企业和医疗预防保健机构应根设置机构或配备人员。根设置机构或配备人员。 药品不良反应监管网络现状：药品不良反应监管网络现状： 至至20072007年底，全国建立了年底，全国建立了3434个省级药品不个省级药品不良反应监测中心，包括良反应监测中心，包括3131省市、解放军和新疆省市、解放军和新疆建设兵团药品不良反应监测中心，国家计生委建设兵团药品不良反应监测中心，国家计生委的计生药具不良反应监测中心；的计生药具不良反应监测中心； 我国药品不良反应报告的网络系统于我国药品不良反应报告的网络系统于0303年年已基本形成，至已基本形成，至08

42、08年，年，ADRADR监测网络系统各级监测网络系统各级用户达到用户达到2512025120个。个。 0909年年医改意见医改意见指出，我国要建立和完指出，我国要建立和完善国家、省、市三级药品不良反应监测信息网善国家、省、市三级药品不良反应监测信息网络。络。二、药品不良反应的报告范围二、药品不良反应的报告范围 1 1、上市上市5 5年以内年以内的药品和列为国家重点监测的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的的药品，报告该药品引起的所有所有可疑不良反可疑不良反应。应。2 2、上市上市5 5年以上年以上的药品，主要报告该药品引的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的不良反应。起的严重、

43、罕见或新的不良反应。 三、药品不良反应报告制度三、药品不良反应报告制度（一）（一）药品不良反应报告要求药品不良反应报告要求 1 1、药品生产、经营企业和医疗机构对上市、药品生产、经营企业和医疗机构对上市5 5年以内年以内的药品按季度报告；对严重、罕见或新的药品不良反的药品按季度报告；对严重、罕见或新的药品不良反应病例，须在应病例，须在1515个工作日内报告；个工作日内报告； 2 2、省级、省级ADRADR监测中心每季度向国家监测中心每季度向国家ADRADR监测中心报监测中心报告，对严重、新的药品不良反应病例，须在告，对严重、新的药品不良反应病例，须在3 3日内报告；日内报告； 3 3、防疫药品

44、、普查普治用药品、预防用生、防疫药品、普查普治用药品、预防用生物制品出现的不良反应群体或个体病例，须随物制品出现的不良反应群体或个体病例，须随时报告；时报告； 4 4、个人发现药品引起的可疑不良反应，应、个人发现药品引起的可疑不良反应，应报告。报告。 （二）药品不良反应报告程序（二）药品不良反应报告程序1、逐级上报制度、逐级上报制度省级药品不良反应监测中心：一般的药品不省级药品不良反应监测中心：一般的药品不良反应每季度向国家药品不良反应监测中心良反应每季度向国家药品不良反应监测中心报告一次；新的或严重的报告一次；新的或严重的3日内上报；日内上报；国家药品不良反应监测中心：每半年向国家药品不良反

45、应监测中心：每半年向SFDA和卫生行政部门报告。和卫生行政部门报告。2、我国药品不良反应的报告方式、我国药品不良反应的报告方式书面报告：书面报告：填写填写药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表或或药品群药品群体不良反应体不良反应/事件报告表事件报告表、药品不良反应药品不良反应/事件定期汇总表事件定期汇总表电子报告电子报告填写电子版填写电子版药品不良反应药品不良反应/事件报告表事件报告表四、药品不良反应因果关系的评判原则四、药品不良反应因果关系的评判原则1 1、诊断试验方法，包括体内和体外激发试验。、诊断试验方法，包括体内和体外激发试验。2 2、问卷评分综合判断方法。、问卷评分综合判断方

46、法。3 3、统计学分析方法。、统计学分析方法。 KarchKarch和和LasagnaLasagna评价方法，将产生药品不评价方法，将产生药品不良反应因果关系的确实程度分为肯定、很可能、良反应因果关系的确实程度分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价可能、可能无关、待评价和无法评价6 6级。级。五、我国药品不良反应信息通报制度五、我国药品不良反应信息通报制度v根据根据药品管理法药品管理法和和药品不良反应报告药品不良反应报告和监测管理办法和监测管理办法规定，国务院药品监督管规定，国务院药品监督管理部门应发布国家药品不良反应报告和监测理部门应发布国家药品不良反应报告和监测情况，情况，v我

47、国于我国于2001年正式建立药品不良反应信息通年正式建立药品不良反应信息通报制度。至报制度。至11年年3月已发布月已发布36期。期。v药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报六、国外药品不良反应监测管理概述六、国外药品不良反应监测管理概述（一）（一）WHO国际药品监测计划国际药品监测计划1、1978年的世界卫生组织国际药物监测合作年的世界卫生组织国际药物监测合作中心；中心；2、1997年的乌普沙拉监测中心（年的乌普沙拉监测中心（UMC），下），下分研究开发部、内部事务部、外部事务部三分研究开发部、内部事务部、外部事务部三大部门。大部门。（二）美国的药品不良反应监测管理（二）美国的药品不良反应监

48、测管理1、1954年美国医学会建立了药品不良反应监年美国医学会建立了药品不良反应监测报告制度，测报告制度，1961年开始对所有药物的不良年开始对所有药物的不良反应进行监察。反应进行监察。2、美国的药品不良反应报告制度包括、美国的药品不良反应报告制度包括强制报强制报告和自愿报告告和自愿报告两种形式。两种形式。v生产商的强制报告制度；生产商的强制报告制度；v卫生服务提供者、消费者的自愿报告制度。卫生服务提供者、消费者的自愿报告制度。（三）日本的药品不良反应监测管理（三）日本的药品不良反应监测管理1 1、19671967年日本建立药品不良反应监测制度。年日本建立药品不良反应监测制度。2 2、1979

49、1979年日本通过立法确立了药品上市后的年日本通过立法确立了药品上市后的监测制度。这一制度由药品不良反应报告、监测制度。这一制度由药品不良反应报告、再审查和再评价三项制度组成。再审查和再评价三项制度组成。3 3、目前，日本的药品不良反应监测管理主要、目前，日本的药品不良反应监测管理主要有监测医院报告制度、药房监测制度（有监测医院报告制度、药房监测制度（19781978年）、企业报告制度（年）、企业报告制度（19791979年）与年）与WHOWHO国际药国际药物监测制度沟通四方面。物监测制度沟通四方面。第三节第三节 药品上市后再评价药品上市后再评价 药品管理法药品管理法33条明确指出：国务院药品

50、条明确指出：国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。再评价。一、药品上市后再评价一、药品上市后再评价（一）药品上市后再评价的概念（一）药品上市后再评价的概念 药品上市后再评价：药品上市后再评价：是指根据医药学的最是指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、面，对已批准上市的药品在社