中药比较药代动力学研究思路与应用(宋敏)课件.ppt

1、1中药比较药代动力学研究思路与应用中药比较药代动力学研究思路与应用 宋敏宋敏博士博士 副教授副教授 药物分析教研室药物分析教研室 中国药科大学中国药科大学2中药研究现状中药研究现状中药研究热点：质量控制、药效物质基础中药研究热点：质量控制、药效物质基础质量控制：质量控制：DNA分子标记技术分子标记技术建立部分动物药的鉴别方法建立部分动物药的鉴别方法采用采用生物自显影技术、细胞膜技术、生物活性测定生物自显影技术、细胞膜技术、生物活性测定等生物方法建立药材的定性鉴别和定量分析方法等生物方法建立药材的定性鉴别和定量分析方法采用采用“一标多测一标多测”技术建立多成分含量测定方法；技术建立多成分含量测定

2、方法；采用采用指纹图谱分析指纹图谱分析法建立部分药材的整体质量控制法建立部分药材的整体质量控制方法方法 -逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡及生物测定的综合检测过渡 3v中药药代动力学中药药代动力学药效物质基础研究药效物质基础研究 目前，研究手段大多与化学药物相类似，针对已知活性成分单体进行研究，但单味中药即是一个化学分子库，且有效成分不甚明确，相互间可能存在的影响关系不明确。 the kava extract increased the oral bioavailability of kawain in rat w

3、hich was also the main cause of the adverse drug reaction Pharmacokinetics and disposition of the kavalactone kawain:interaction with kava extract and kavalactones in vivo and invitro. Drug. Metab. Dispos. 2005, 33, 15551563.中药药代动力学研究现状中药药代动力学研究现状4v中药药代动力学中药药代动力学药效物质基础研究药效物质基础研究 中药中化学成分存在相互影响中药中化学成分

4、存在相互影响 The coexisting ingredients in Gentiana manshurica had remarkable influence on the pharmacokinetics of gentiopicrin Studies on pharmacokinetics of gentiopicrin in longdan and its compound preparation in rats. Chin. Pharm. J. 2003, 40, 212215.中药药代动力学研究现状中药药代动力学研究现状5中药药代动力学中药药代动力学v有效成份单体与其在中药提取物

5、中的体内过程并有效成份单体与其在中药提取物中的体内过程并不一致，势必在药理作用上得以体现不一致，势必在药理作用上得以体现 Such as dihydrotanshinone and cryptotanshinone were less active in acetylcholinesterase inhibitory when isolated Ren, Y.H., Peter, J.H., Robert, C.H., Melanie-Jayne, R.H., 2004. Novel diterpenoid acetylcholinesterase inhibitors from Salvia

6、 miltiorrhiza. Planta Med. 2004, 70, 201204.6中药药代动力学中药药代动力学v药理作用差异药理作用差异 salvinolic acid B, which is the main hydrophilic component in S. miltiorrhiza Bge., showed lower effective concentration in in vitro angiogenesis study than the crude extract Crude extract of Salvia miltiorrhiza and salvianolic

7、 acid B enhance in vitro angiogenesis in murine SVR endothelial cell line. Planta Med. 2003, 69, 26-32v中草药间的相互配伍反应及与其他药物的相互作中草药间的相互配伍反应及与其他药物的相互作用日益得到重视，但仍需进一步研究用日益得到重视，但仍需进一步研究7 挖掘丹参药材中共存组份之间可能存在的相互影响情况，认识丹参药效物质基础，为临床用药提供指导，为新药开发提供理论依据。第一部分第一部分丹参提取物有效成分比较药代动力学丹参提取物有效成分比较药代动力学8第一部分第一部分丹参提取物有效成分比较药代动

8、力学丹参提取物有效成分比较药代动力学v丹参水溶性成分丹参水溶性成分v丹参酯溶性成分丹参酯溶性成分9丹参水溶性成分丹参水溶性成分:丹酚酸丹酚酸B和原儿茶醛和原儿茶醛丹酚酸丹酚酸B：丹参水溶性成分中含量最高和药典：丹参水溶性成分中含量最高和药典规定的含量测定指标成分。规定的含量测定指标成分。原儿茶醛：丹酚酸原儿茶醛：丹酚酸B在体外可能的降解产物。在体外可能的降解产物。 10实验条件实验条件v Thermo Finnigan Surveyor LC-TSQ Quantum Ultra AM液相色谱串联四极质谱系统(美国菲尼根质谱公司)。v 色谱柱：Waters-C18 250mm4.6mm, 5m

9、(预柱为C18,10mm4.6mm, 5m)；v 流动相：甲醇(A)1冰乙酸(B) 为流动相，梯度洗脱：0min(40A)-4min(40A)-4.1min(80A)-10min(80A) ；v 流速：1.0mLmin-1，柱后分流，0.3 mLmin-1进入质谱检测器 ；v 进样量：20l。一、原儿茶醛的药动学研究一、原儿茶醛的药动学研究 11质谱图质谱图 Mass spectra of protocatechualdehyde (A) and internal guaiacol (B) AB12A: Blank plasmaB: Protocatechualdehyde added to

10、blank plasma, C protocatechualdehyde =200.0ngml-1 (tR=4.90min)C: Rat plasma sample taken 20min after ig of protocatechualdehyde, C protocatechualdehyde =1002.7ngml-1 (tR=4.89min)ABC13药动学试验设计药动学试验设计v Sprague-Dawley大鼠大鼠6只，雌雄各半，体重只，雌雄各半，体重25010g，由南京医科大学动物实验中心提供。大鼠于受试的由南京医科大学动物实验中心提供。大鼠于受试的前晚起禁食，不禁水，于灌药

11、前晚起禁食，不禁水，于灌药4小时后给食。大鼠灌小时后给食。大鼠灌胃给药原儿茶醛胃给药原儿茶醛62 mgkg-1。分别于给药后。分别于给药后2、5、10、15、20、30、40min和和 1.0、1.5、2.0、3.0h从眼底静从眼底静脉丛取血脉丛取血0.5mL，置肝素钠抗凝处理过的试管中，置肝素钠抗凝处理过的试管中，3000 rmin-1离心离心10min，转移血浆，置，转移血浆，置-20保存待保存待测。测。14原儿茶醛药时曲线原儿茶醛药时曲线Mean plasma concentration-time curve after ig protocatechualdehyde 62mgkg-1

12、in rat 达峰时间在达峰时间在1015min，而后以极快的速度消，而后以极快的速度消除，除，180min后只能测到少数大鼠的血药浓度。后只能测到少数大鼠的血药浓度。15色谱条件与质谱条件色谱条件与质谱条件 v 质谱条件质谱条件 丹酚酸丹酚酸B是三分子丹参素和一分子是三分子丹参素和一分子咖啡酸的缩合物，虽然在负离子监测咖啡酸的缩合物，虽然在负离子监测模式下也可生成模式下也可生成m/z717的的M-H-，继，继而经二级碰撞脱去一分子丹参素产生而经二级碰撞脱去一分子丹参素产生子离子子离子m/z519M-198-H-，但在相同，但在相同的碰撞能量下也可生成脱去两分子丹的碰撞能量下也可生成脱去两分子

13、丹参素的子离子参素的子离子m/z321，两者丰度相差，两者丰度相差不大，不够稳定如图所示；相比较正不大，不够稳定如图所示；相比较正离子监测模式下离子监测模式下M+Na峰峰m/z741较较稳定，且其子离子稳定，且其子离子m/z561为脱去一分为脱去一分子咖啡酸后生成，丰度较强，因此被子咖啡酸后生成，丰度较强，因此被选用。选用。 ABA. Negative mode;B. Positive mode二、丹酚酸二、丹酚酸B的药动学研究的药动学研究 16丹酚酸丹酚酸B在大鼠体内的药时曲线在大鼠体内的药时曲线Mean plasma concentration-time curve of salviano

14、lic acid B after ig. salvianolic acid B 260mgkg-1 in rat 17三、丹参水溶性提取物的中三、丹参水溶性提取物的中丹酚酸丹酚酸B和原儿茶醛的药动学和原儿茶醛的药动学灌胃试液的配制：灌胃试液的配制：v取丹参干燥药材粉末取丹参干燥药材粉末500g，水，水1000mL提取三次，每次提取三次，每次1hour，过滤后滤液浓缩，再分别用，过滤后滤液浓缩，再分别用60%, 85%和和95%的乙醇沉淀鞣质，过滤，滤液减压浓缩至干，用适量的乙醇沉淀鞣质，过滤，滤液减压浓缩至干，用适量生理盐水溶液即得，生理盐水溶液即得，HPLC-UV测定其中丹酚酸测定其中丹酚酸

15、B含量含量为为26mg/mL，原儿茶醛为，原儿茶醛为6.2mg/mL。18血药浓度经时过程血药浓度经时过程 大鼠灌胃给药丹参水提物大鼠灌胃给药丹参水提物 （其中相当于丹酚酸（其中相当于丹酚酸B 260mgkg-1和原和原儿茶醛儿茶醛62mgkg-1）后的丹酚酸）后的丹酚酸B和原儿茶醛的药时曲线。和原儿茶醛的药时曲线。Mean plasma concentration-time profiles of salvianolic acid B and protocatechualdehyde in rat after ig of Danshen water soluble extract 19小结与

16、讨论小结与讨论v 原儿茶醛：大鼠灌胃给药原儿茶醛原儿茶醛：大鼠灌胃给药原儿茶醛单 体 后 的单 体 后 的 A U C 为为 6 4 7 5 4 . 0 ng/mlmin，而灌胃给药含有相同，而灌胃给药含有相同含量原儿茶醛的丹参水提物后，其含量原儿茶醛的丹参水提物后，其AUC只有只有25067.9 ng/mlmin，即，即单体给药的单体给药的AUC为提取物给药的为提取物给药的2.6倍，倍，Cmax为为5.1倍，倍，MRT为为0.4倍，倍，可见原儿茶醛单体给药时吸收较好，可见原儿茶醛单体给药时吸收较好，而消除快而消除快；以提取物方式给药后的；以提取物方式给药后的原儿茶醛呈一房室模型，即只在中原儿

17、茶醛呈一房室模型，即只在中央室少量吸收，未向周边室分布就央室少量吸收，未向周边室分布就开始消除。开始消除。 Comparison of the plasma concentration-time profiles of protocatechualdehyde 20小结与讨论小结与讨论v 丹酚酸丹酚酸B：以提取物方式给药后：以提取物方式给药后的丹酚酸的丹酚酸B的的AUC为为98904.3 ng/mlmin，是单体方式给药后，是单体方式给药后的的AUC(为为22569.4 ng/mlmin)的的4.4倍，倍，Cmax为为3.4倍，倍，MRT为为1.5倍倍，即提取物方式给药使即提取物方式给药使丹酚

18、酸丹酚酸B的吸收变好了，消除减的吸收变好了，消除减慢了。慢了。可能的原因包括提取物可能的原因包括提取物中的并存成分促进了丹酚酸中的并存成分促进了丹酚酸B的的吸收并减缓其消除，或其它成吸收并减缓其消除，或其它成分的代谢转化。分的代谢转化。 Comparison of the plasma concentration-time profiles of salvianolic acid B 21小小 结结 经过大鼠原儿茶醛和丹酚酸经过大鼠原儿茶醛和丹酚酸B的药动学比较研究可知，的药动学比较研究可知，丹参药材水溶性提取物中的其他组份可直接影响原儿丹参药材水溶性提取物中的其他组份可直接影响原儿茶醛和丹酚

19、酸茶醛和丹酚酸B的吸收及消除，分别对它们产生抑制和的吸收及消除，分别对它们产生抑制和促进作用促进作用。因此，利用中药中含有的。因此，利用中药中含有的“标志成分标志成分”的的纯品（或标准品）进行药动学研究是必要的，这也是纯品（或标准品）进行药动学研究是必要的，这也是目前中药药动学研究的重要方法，可以提供较好的参目前中药药动学研究的重要方法，可以提供较好的参考，但却不能以此代替中药材提取物或中药复方制剂考，但却不能以此代替中药材提取物或中药复方制剂（更复杂）的药动学研究。（更复杂）的药动学研究。22丹参脂溶性成分的大鼠药代动力学研究丹参脂溶性成分的大鼠药代动力学研究同时分析检测同时分析检测7个活性

20、成分，个活性成分，获得其中获得其中5个成分的大鼠体内个成分的大鼠体内的经时过程的经时过程Mean ratio-time profile of several compounds in Danshen acetic ether extract 23药代动力学试验设计药代动力学试验设计 Sprague-Dawley大鼠18只，平分为3组，每组雌雄各半，体重25010g，大鼠于受试的前晚起禁食，不禁水，于给药4小时后进食。3组大鼠分别灌胃给药 丹参酮丹参酮A单体单体8.0mgkg-1 隐丹参酮单体隐丹参酮单体5.7mgkg-1 丹参脂溶性提取物丹参脂溶性提取物（相当于分别含隐丹参酮、丹参酮A为5.7

21、和8.0 mgkg-1） 分别于给药后5、10、15、20、30、40min和 1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24.0h从眼底静脉丛取血0.5mL，置肝素钠抗凝处理过的试管中，3000 rmin-1离心10min，转移血浆，置-20保存待测。24药代动力学结果药代动力学结果-1Mean concentrationtime profiles of cryptotanshinone in rat plasma after intra-gavage of cryptotanshinone (5.7 mg/kg) and tanshinones extract (23.3 mg/kg) (

22、meanS.D., n = 6). The Cmax and AUC were significantly different (P 0.001).25 Mean concentrationtime profiles of tanshinone IIA in rat plasma after intra-gavage of cryptotanshinone (5.7 mg/kg), tanshinone IIA (8.0 mg/kg) and tanshinones extract (23.3 mg/kg) (meanS.D., n = 6). 药代动力学结果药代动力学结果-226结果分析与讨

23、论结果分析与讨论u1. 灌胃丹参酮灌胃丹参酮A 或隐丹参酮单体后丹参酮或隐丹参酮单体后丹参酮A 的药动学结果比较：的药动学结果比较： 根据隐丹参酮的代谢物丹参酮根据隐丹参酮的代谢物丹参酮ATmax为为25min可以发现，隐丹参可以发现，隐丹参酮在大鼠体内很快就发生脱氢反应被代谢丹参酮酮在大鼠体内很快就发生脱氢反应被代谢丹参酮A，灌胃丹参酮，灌胃丹参酮A 8mg/kg时时AUC为为499.37ng/mlmin还没有灌胃隐丹参酮还没有灌胃隐丹参酮5.7mg/kg时代谢时代谢产生的丹参酮产生的丹参酮A的的AUC为为560.68ng/mlmin高，说明丹参酮高，说明丹参酮A的口服的口服吸收很不好。吸收

24、很不好。 比较灌胃丹参酮比较灌胃丹参酮A和灌胃隐丹参酮后丹参酮和灌胃隐丹参酮后丹参酮A的消除半衰期，的消除半衰期，经方差分析（经方差分析（P=0.460.05）结果表明两者无明显差异。）结果表明两者无明显差异。OOOOOO丹参酮丹参酮A 隐丹参酮隐丹参酮27结果分析与讨论结果分析与讨论u2. 灌胃隐丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后隐丹参酮灌胃隐丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后隐丹参酮 的药动学结果比较：的药动学结果比较：cryptotanshinonecompartment modelCmaxTmaxt1/2AUC(Tn)ng/mLminminng/mlminig. cryptotanshinon

25、eOne9.7833.3172.662346.60ig. extractTwo51.4535.00464.928822.31P0.0080.050.7340.050.0820.050.0270.05 灌胃丹参酮提取物后所测得的隐丹参酮的灌胃丹参酮提取物后所测得的隐丹参酮的Cmax和和AUC(Tn)分别提高了分别提高了5.3倍和倍和3.8倍。说明，丹参酮提取物中的其他成份可促进药效成份隐丹参酮的吸收从而对其倍。说明，丹参酮提取物中的其他成份可促进药效成份隐丹参酮的吸收从而对其药动学行为产生明显的影响。药动学行为产生明显的影响。 大鼠分别灌胃给予隐丹参酮单体和丹参酮提取物后，隐丹参酮的药时曲线分大

26、鼠分别灌胃给予隐丹参酮单体和丹参酮提取物后，隐丹参酮的药时曲线分别符合一、二房室模型，别符合一、二房室模型，Tmax无差异。说明提取物中的其他成份对使隐丹参酮在大无差异。说明提取物中的其他成份对使隐丹参酮在大鼠体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布。鼠体内的吸收速度加快，同时使其从中央室向周边室分布。 28tanshinoneAcompartment modelCmaxTmaxt1/2AUC(Tn)ng/mLminminng/mlminig. cryptotanshinoneTwo3.5825.0331.22560.68ig. tanshinoneATwo3.4019.2293.16

27、499.37ig. extractTwo34.0438.3462.629257.19P0.0030.051.23E-60.050.3570.050.0040.05结果分析与讨论结果分析与讨论u3. 灌胃丹参酮灌胃丹参酮A单体或丹参脂溶性提取物后丹参酮单体或丹参脂溶性提取物后丹参酮A的药动学结果比较：的药动学结果比较： 灌胃丹参酮提取物后所测得的丹参酮灌胃丹参酮提取物后所测得的丹参酮A的的Cmax和和AUC(Tn) 分别提高了分别提高了10.0倍和倍和18.5倍。说明，丹参酮提取物中的其他成份可促进药效成份丹参酮倍。说明，丹参酮提取物中的其他成份可促进药效成份丹参酮A的吸收、影响其代的吸收、影响

28、其代谢消除、或存在转化，从而对其药动学行为产生明显的影响。谢消除、或存在转化，从而对其药动学行为产生明显的影响。 对于大鼠分别灌胃给予丹参酮对于大鼠分别灌胃给予丹参酮A、隐丹参酮单体和丹参酮提取物后，丹参酮、隐丹参酮单体和丹参酮提取物后，丹参酮A的的药动学参数比较可以发现，在丹参酮提取物中的其他组份可协同促进丹参酮药动学参数比较可以发现，在丹参酮提取物中的其他组份可协同促进丹参酮A在大鼠体在大鼠体内的吸收的同时，隐丹参酮也脱氢反应代谢产生丹参酮内的吸收的同时，隐丹参酮也脱氢反应代谢产生丹参酮A，两种作用的加合致使丹参酮，两种作用的加合致使丹参酮提取物组丹参酮提取物组丹参酮A的的AUC为丹参酮为

29、丹参酮A组的组的18.5倍，倍，Tmax的显著性差异也说明这一点，的显著性差异也说明这一点，与文献报道从十二指肠给药情况相一致。与文献报道从十二指肠给药情况相一致。 29第一部分第一部分 结结 论论 丹参提取物比较药代动力学研究结果表明，中丹参提取物比较药代动力学研究结果表明，中药材中的其他成分对其药材中的其他成分对其“标志成分标志成分”或或“药效成分药效成分”的体内过程有较大的影响。的体内过程有较大的影响。拮抗：原儿茶醛；拮抗：原儿茶醛；协同：丹酚酸协同：丹酚酸B、丹参酮、丹参酮A及隐丹参酮；及隐丹参酮；促进转化：隐丹参酮代谢为丹参酮促进转化：隐丹参酮代谢为丹参酮A。30第二部分第二部分 复

30、方中药药代动力学复方中药药代动力学v有效成份单体与其在中药提取物中的体内过有效成份单体与其在中药提取物中的体内过程并不一致，复方中药成分更加复杂，是否程并不一致，复方中药成分更加复杂，是否也存在相互作用也存在相互作用 some ingredients in the HuangLianJieDuTang had pharmacokinetic interaction with baicalin and wogonoside Comparative pharmacokinetics of baicalin after oral administration of pure baicalin, Ra

31、dix Scutellariae extract and HuangLianJieDuTang to rats. J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 412418. 31第二部分第二部分复方丹参制剂比较药代动力学复方丹参制剂比较药代动力学丹参和三七配伍后主要活性丹参和三七配伍后主要活性成分药代动力学相互作用，探讨成分药代动力学相互作用，探讨它们的配伍机制它们的配伍机制 32复方丹参方的药代动力学研究复方丹参方的药代动力学研究v 复方丹参方由复方丹参方由丹参丹参、三七三七和和冰片冰片三味药三味药材组成。材组成。v 是是活血化瘀活血化瘀的名方，广泛用于治疗冠心的名方，广泛用

32、于治疗冠心病、心肌梗塞、心绞痛、抗血栓等心血病、心肌梗塞、心绞痛、抗血栓等心血管疾病。管疾病。v 来源于丹参的来源于丹参的酚酸类酚酸类成分和成分和二萜醌类二萜醌类成成分及来源于三七的分及来源于三七的皂苷类皂苷类成分是复方丹成分是复方丹参方中的主要药效物质。参方中的主要药效物质。 33复方丹参方主要活性成分结构复方丹参方主要活性成分结构OCH3OOCH3CH3Tanshinone AOHOHOHCOOHDanshensuOHOHGlcOOGlcXyl(2-1)GlcOOHGlcOGlc-Glc-62OHOHGlcOOGlc三七皂苷R1人参皂苷Rg1人参皂苷Rb1酚酸类成分二萜醌类成分皂苷成分OC

33、H3OOCH3CH3cryptotanshinone34受试灌胃混悬液的制备和含量测定受试灌胃混悬液的制备和含量测定 丹参灌胃液：丹参灌胃液：丹参片丹参片30片，片，CMC-Na制制备备 三七灌胃液：三七灌胃液：三七片三七片20片，同法制备片，同法制备 丹参丹参-三七配伍灌胃液：三七配伍灌胃液：丹参片丹参片30片片+三七片三七片20片，片，同法制备同法制备含量测定含量测定(mgmL-1)丹参丹参三七三七丹参丹参-三七三七丹参素丹参素0.210.21紫草酸紫草酸 0.440.44迷迭香酸迷迭香酸 0.270.27丹酚酸丹酚酸B 4.054.05丹酚酸丹酚酸 A 0.160.16丹参酮丹参酮A 0

34、.190.19隐丹参酮隐丹参酮 0.200.20三七皂苷三七皂苷R10.460.46人参皂苷人参皂苷Rg1 1.751.75人参皂苷人参皂苷Rb1 2.022.0235药代动力学试验设计药代动力学试验设计v 三周期自身对照试验设计三周期自身对照试验设计 v 健康比格犬健康比格犬8只，雌雄各半，给药剂量均为只，雌雄各半，给药剂量均为1ml/kgv 周期周期1 丹参混悬液：丹参混悬液：相当于丹参素相当于丹参素0.21 mgkg-1，丹参酮，丹参酮A0.19 mgkg-1，隐丹参酮，隐丹参酮0.20 mgkg-1 v 周期周期2 三七混悬液三七混悬液 ：相当于三七皂苷：相当于三七皂苷R10.46 m

35、gkg-1，人参，人参皂苷皂苷Rg11.75 mgkg-1和人参皂苷和人参皂苷Rb12.02 mgkg-1v 周期周期3 丹参丹参-三七配伍混悬液三七配伍混悬液 灌服前及灌服后灌服前及灌服后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、48、72、96和和120 h分别经前肢静脉取血约分别经前肢静脉取血约3.5mL，置，置肝素化离心管中，肝素化离心管中，900 g离心离心10 min分取血浆，于分取血浆，于-80避避光保存供血药浓度测定用。光保存供血药浓度测定用。 比格犬经过足够长的清洗期后开始下一周期试验。比格犬经过足够长的清洗期后开始下一周期试验。 36血药浓度测定结果

36、血药浓度测定结果配伍前后药动学行为有显著差异：配伍前后药动学行为有显著差异：丹参素、三七皂苷丹参素、三七皂苷R1、人参皂苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷、人参皂苷Rb1配伍后，配伍后， AUC减少减少44%， Cmax显著显著降低，降低，t1/2缩短，清缩短，清除速率加快。除速率加快。配伍后，配伍后， AUC显著显著降低降低 ，Cmax显著减显著减小，小，CLz/F增大增大 配伍后，配伍后， AUC显著显著降低降低 ，Cmax显著减显著减小，小，Tmax延后，延后，CLz/F未见明显变化未见明显变化 37血药浓度测定结果血药浓度测定结果配伍前后药动学行为无显著差异：配伍前后药动学行为无显著差异：丹

37、参酮丹参酮A 、隐丹参酮、隐丹参酮38小结与讨论小结与讨论v 药动与药效：配伍对于丹参素和三个皂苷成分的药代动力药动与药效：配伍对于丹参素和三个皂苷成分的药代动力学行为有较大影响。但这并不一定意味着中药配伍后整体学行为有较大影响。但这并不一定意味着中药配伍后整体药效的下降。丹参、三七配伍作为经典的药对，其活血化药效的下降。丹参、三七配伍作为经典的药对，其活血化瘀的疗效优于单味药已久经考验。文献报道，人参皂苷瘀的疗效优于单味药已久经考验。文献报道，人参皂苷Rb1对于心肌细胞长时程增强的活性在对于心肌细胞长时程增强的活性在5nmol时出现最大值；时出现最大值；人参皂苷人参皂苷Rg1和和Rb1均在浓

38、度为均在浓度为40 gmL-1时有最强的神经时有最强的神经保护作用，而在更高剂量时无作用甚至出现反作用保护作用，而在更高剂量时无作用甚至出现反作用 v 肠道菌群作用：皂苷成分口服进入体内后，大部分在肠道肠道菌群作用：皂苷成分口服进入体内后，大部分在肠道菌群的作用下水解生成其代谢产物，仅有小部分能进入体菌群的作用下水解生成其代谢产物，仅有小部分能进入体内循环。内循环。39PublicationsvMin Song, Tai-jun Hang, Zhengxing Zhang, Hong-Yuan Chen. Effects of the coexsting diterpenoid tanshin

39、ones on the pharmacokinetics of cryptotanshinone and tanshinone A in rat. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2007(32): 247-253. (IF 3.127）v宋敏，杭太俊，张正行宋敏，杭太俊，张正行. 隐丹参酮及丹参酮提取物在大鼠体内药动学比较研究。隐丹参酮及丹参酮提取物在大鼠体内药动学比较研究。中国药学杂志，中国药学杂志，2008，43（1）：）：5154vMin Song, Tai-jun Hang, Zheng-xing Zhang, et al.

40、Determination of cryptotanshinone and its metabolite in rat plasma by liquid chromatographytandem mass spectrometry J. Journal of Chromatography B. 2005, 827: 205209 (IF 2.77)v宋敏，杭太俊，张正行宋敏，杭太俊，张正行. 丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互影响研究。药学学报，影响研究。药学学报，2007，42（3）：）：301307v张丝韵，宋敏，卢俊刚，杭太俊张丝

41、韵，宋敏，卢俊刚，杭太俊.丹参与三七配伍对主要活性成分药代动力学行丹参与三七配伍对主要活性成分药代动力学行为的影响。药学学报，为的影响。药学学报，in print.vMin Song, Siyun Zhang, Xiaoyan Xu, Taijun Hang, Lee Jia. Simultaneous determination by LC-MS/MS of three Panax notoginseng saponins at sub-nanograms in dogs from oral Compound Danshen Tablets. Journal of Chromatography B. in print. 40谢谢 谢！谢！