ZCZ肺癌常用化疗药物课件.ppt

1、肺癌常用化疗药物肺癌常用化疗药物呼吸疾病国家重点实验室呼吸疾病国家重点实验室广州呼吸疾病研究广州呼吸疾病研究周承志周承志化疗药物的类别化疗药物的类别l按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l按作用机制按作用机制按药物的化学结构和来源按药物的化学结构和来源l烷化剂烷化剂l抗代谢药抗代谢药l抗生素抗生素l植物药植物药l杂类杂类l激素及内分泌药物激素及内分泌药物按作用机制按作用机制l干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成l直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能l干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成l干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能l影响激素平衡影响激素平衡周期非特异性药物周

2、期非特异性药物l作用于细胞周期中的任何时相，对整作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。个增殖周期中的细胞均有杀灭作用。l作用强而快，浓度依赖性作用强而快，浓度依赖性l如：烷化剂，抗生素，铂类如：烷化剂，抗生素，铂类周期特异性药物周期特异性药物l主要作用于特异的细胞周期，杀灭该主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞时相的肿瘤细胞l作用弱而慢，时间依赖性作用弱而慢，时间依赖性l如：植物药，抗代谢药如：植物药，抗代谢药联合化疗的应用基础联合化疗的应用基础同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞同步化：先用周期特异性药物将肿瘤细胞 阻滞于某时相，再用作用于相应阻滞于某时相

3、，再用作用于相应 时相的药物大量杀灭。时相的药物大量杀灭。铂类抗肿瘤药物研究进展 1. 第1代铂配合物 1.1顺铂（cisplatin） 化学名：顺二氨二氯铂化学名：顺二氨二氯铂 分子式：分子式：ClCl2 2H H6 6N N2 2PtPt 分子量：分子量：300.05300.05 CAS No. CAS No.：15663-27-115663-27-1 性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 结构式：结构式：顺式H3NPtH3NClCl顺铂的作用机理顺铂的作用机理 顺铂于顺铂于18441844年制得，年制得，18981898年分离得到顺反异构体，年分离得到顺反异构

4、体，19671967年发现其顺式异构体有抗癌作用，年发现其顺式异构体有抗癌作用，19691969年开始应年开始应用于临床，用于临床，19781978年投入美国市场。年投入美国市场。 目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺目前在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中，顺铂在食道癌、非小细胞肺癌等铂在食道癌、非小细胞肺癌等1818种癌症中被推荐为首种癌症中被推荐为首选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。选药物，在其他许多癌症治疗中还作为次选药物。 在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药在我国的多种癌症治疗中，顺铂也都作为首选药物参与治疗。物参与治疗。1.1.3 药代动力学 静脉注射、动脉给

5、药或腔内注射顺铂吸收均极迅静脉注射、动脉给药或腔内注射顺铂吸收均极迅速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，速，注射后广泛分布于肝、肾、前列腺、膀胱、卵巢，亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。亦可达胸、腹腔，极少通过血脑屏障。t t1/21/22 2日以上，日以上，若并用利尿剂若并用利尿剂t t1/21/2可明显缩短。主要由肾排泄，通过可明显缩短。主要由肾排泄，通过肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后肾小球过滤或部分由肾小管分泌，用药后9696小时内小时内25254545由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静由尿排出。腹腔内注射后腔内器官浓度为静脉注药的脉注药的2.52.58.08.0倍

6、。倍。1.1.5 不良反应 消化道反应消化道反应 肾毒性肾毒性 神经毒性神经毒性 骨髓抑制骨髓抑制 过敏反应过敏反应 心脏功能异常、肝功能异常心脏功能异常、肝功能异常使用中的注意事项使用中的注意事项l 避光避光l 运用较大剂量（运用较大剂量（80120mg/m280120mg/m2）时，必须同时进）时，必须同时进行水化和利尿行水化和利尿 。（。（水化：水化：DDPDDP给药前先给生理盐水或给药前先给生理盐水或葡萄糖葡萄糖溶解溶解1000ml1000ml滴注。滴注。DDPDDP用生理盐水用生理盐水200ml200ml稀释后滴注。稀释后滴注。DDPDDP给药前，一给药前，一次给次给20%20%甘露

7、醇甘露醇125ml125ml，DDPDDP滴完后再用滴完后再用125ml125ml，以达到利尿之目的。，以达到利尿之目的。一般每日液体总量一般每日液体总量30004000ml ,30004000ml ,输液从输液从DDPDDP给药前给药前612612小时开始，小时开始，持续至持续至DDPDDP滴完后滴完后6 6小时为止；有的大剂量小时为止；有的大剂量DDPDDP一次给药，则连续输液一次给药，则连续输液3 3日，输液中根据尿量，每次给速尿日，输液中根据尿量，每次给速尿40mg40mg静脉冲入。静脉冲入。) ) 顺铂_百度百科.htm#12. 第2代铂配合物 2.1 卡铂（carboplatin）

8、 化学名：顺化学名：顺-1,1-1,1-环丁烷二羧酸二氨铂环丁烷二羧酸二氨铂(） 分子式：分子式：C C6 6H H1212N N2 2O O4 4PtPt 分子量：分子量：371.26371.26 CAS No. CAS No.：41575-94-441575-94-4 性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末性状：白色或类白色冻干疏松块状物或粉末 结构式：结构式：H3NPtH3NOOCOCO 卡铂是卡铂是2020世纪世纪8080年代中期由美国施贵宝公司、英年代中期由美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及国癌症研究所以及Johnson MattheyJohnson Matthey公司合作开发上公司

9、合作开发上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市的第二代铂类抗癌药物。后又在欧洲、日本等地上市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西市。由于其副作用小，疗效和顺铂差不多，因而在西方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十方发达国家中迅速被市场认同，销售额不断上升。十多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了多年来每年都以二位数的增长率增长，很快就超过了顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。顺铂。目前在世界十大抗肿瘤药物中列第五位。 我国于我国于19901990年开发成功卡铂，目前全国有药品批年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华

10、联准文号的原料药厂主要为山东齐鲁制药厂、上海华联公司等。公司等。 2.1.2 药理毒理 卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于卡铂为周期非特异性抗癌药，直接作用于DNADNA，主，主要与细胞要与细胞DNADNA的链间及链内交联，破坏的链间及链内交联，破坏DNADNA而抑制肿瘤而抑制肿瘤的生长。其化学稳定性好，溶解度为的生长。其化学稳定性好，溶解度为16 16 mg/mLmg/mL，比顺，比顺铂高铂高1616倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。倍；除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂。 主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周主要毒副作用是骨髓抑制，表现为短暂性的外周血小板减少。作用机制与顺铂

11、相同，可以替代顺铂用血小板减少。作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药（交叉度9090）, ,与非铂类抗癌药物无交叉耐药性与非铂类抗癌药物无交叉耐药性, ,因此，它同样因此，它同样可以与多种抗癌药物联合使用。可以与多种抗癌药物联合使用。2.1.3 药代动力学 卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t t1/21/2为为2929小时。给予病人静脉滴注小时。给予病人静脉滴注202052052

12、0mg/mmg/m2 2/ /小时，小时，2424小时尿中排出铂小时尿中排出铂6767（63637373）。如为一次推）。如为一次推注（注（11119999mg/mmg/m2 2），），2424小时排出铂平均值为小时排出铂平均值为5454。2.1.5 不良反应 骨髓抑制骨髓抑制 注射部位疼痛注射部位疼痛 过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳）过敏反应（皮疹或搔痒，偶见喘咳） 视力模糊、粘膜炎或口腔炎视力模糊、粘膜炎或口腔炎 恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕恶心及呕吐、便秘或腹泻、食欲减退、脱发及头晕 变态反应和肝功能异常变态反应和肝功能异常 2.2 奈达铂（nedaplatin） 化学名

13、：顺化学名：顺- -二氨基甘醇酸铂二氨基甘醇酸铂 分子式：分子式：C C2 2H H8 8N N2 2O O3 3PtPt 分子量：分子量：303.18303.18 CAS No. CAS No.：95734-82-095734-82-0 性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末性状：白色或微黄色疏松块状物或粉末 结构式：结构式： H3NPtH3NOOCCO 奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代奈达铂是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，铂类抗肿瘤药物，19951995年在日本首次获准上市。它是年在日本首次获准上市。它是一种疗效好、毒副作用少的新一代的铂类抗癌药，水一种疗效好、毒

14、副作用少的新一代的铂类抗癌药，水溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前溶性高，动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。目前已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。 2.2.1 药理毒理 奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇子型物质（活性物质或水合物）的形成。断裂的甘醇酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子型物酸脂基配基变得不稳定并被释放，产生多种离子

15、型物质，与质，与DNADNA结合。以与顺铂相同的方式与结合。以与顺铂相同的方式与DNADNA结合，并结合，并抑制抑制DNADNA复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证复制，从而产生抗肿瘤活性。另外，已经证实奈达铂在与实奈达铂在与DNADNA反应时，所结合的碱基位点与顺铂反应时，所结合的碱基位点与顺铂相同。相同。 奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液奈达铂毒性与顺铂类似，主要毒性靶器官为血液（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色（红细胞、血小板下降）、肾脏、胰腺，可引起染色体畸变率明显增高。体畸变率明显增高。 2.2.2 药代动力学 肿瘤患者静脉滴注奈达铂肿瘤患者静脉滴注奈达铂80

16、80mg/mmg/m2 2或或100100mg/mmg/m2 2后，后，用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究其的用原子吸收光谱分析法直接测定总铂的方法研究其的体内动态，结果显示：奈达铂单次静脉滴注后，血浆体内动态，结果显示：奈达铂单次静脉滴注后，血浆中铂浓度呈双相性减少，中铂浓度呈双相性减少，t t1/21/2 大约为大约为0.10.11 1小时，小时，t t1/21/2 大约为大约为2 21313小时，小时，AUCAUC随给药量的增大而增大。随给药量的增大而增大。 奈达铂在血浆内主要以游离形式存在，动物试验奈达铂在血浆内主要以游离形式存在，动物试验可见其在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高

17、于血浆浓可见其在肾脏及膀胱分布较多，组织浓度高于血浆浓度。排泄以尿排泄为主，度。排泄以尿排泄为主，2424小时尿中铂的回收率在小时尿中铂的回收率在404069%69%之间。之间。2.2.4 不良反应 过敏性休克症状过敏性休克症状 骨髓抑制骨髓抑制 肾功能异常肾功能异常 阿阿- -斯综合症斯综合症 听觉障碍、听力低下、耳鸣听觉障碍、听力低下、耳鸣 间质性肺炎间质性肺炎 抗利尿激素分泌异常综合症（抗利尿激素分泌异常综合症（SIADHSIADH） 痉挛、血尿、变态反应、脱发痉挛、血尿、变态反应、脱发3. 第3代铂配合物 3.1 奥沙利铂（oxaliplatinoxaliplatin） 化学名：（化学

18、名：（1R1R反式）（反式）（1,1,2 2环己二胺环己二胺N,NN,N） 草酸（草酸（2 2）O O，OO合铂合铂 分子式：分子式：C C8 8H H1414N N2 2O O4 4PtPt 分子量：分子量：397.29397.29 CAS No. CAS No.：61825-94-361825-94-3 性状：白色冻干疏松块状物或粉末性状：白色冻干疏松块状物或粉末 结构式：结构式：NH2PtH2NOOCCOO 奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，由瑞士抗癌药物，由瑞士DebiopharmDebiopharm公司研制开发，法国公司研制

19、开发，法国SanofiSanofi公司生产销售，公司生产销售，19961996年年1010月在法国率先上市，月在法国率先上市，19971997年年7 7月通过美国月通过美国FDAFDA。 奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物，也是是已上市的第一个环己烷二氢基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。3.1.2 药理毒理 使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，使用奥

20、沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。性，亦无卡铂的骨髓毒性。 奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNADNA，形成链内和链间交联，从而抑制，形成链内和链间交联，从而抑制DNADNA的合成及复制。与的合成及复制。与DNADNA结合迅速，最多需结合迅速，最多需1515分钟，在分钟，在人体内给药人体内给药1 1小时之后，通过测定白细胞的加合物，小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的可显

21、示其存在。肿瘤细胞复制过程中的DNADNA合成，其合成，其后后DNADNA的分离、的分离、RNARNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。 3.1.3 药代动力学 以以130130mg/mmg/m2 2的剂量连续滴注的剂量连续滴注2 2小时，其血浆总铂达小时，其血浆总铂达峰值峰值5.15.10.80.8mg/mL/hmg/mL/h，模拟的曲线下面积为，模拟的曲线下面积为1891894545mg/mL/hmg/mL/h。当输液结束时，。当输液结束时，5050的铂与红细胞的铂与红细胞结合，而另外结合，而另外5050

22、存在于血浆中。存在于血浆中。2525的血浆铂呈游的血浆铂呈游离态，另外离态，另外7575血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药第五天后稳定于逐步升高，于给药第五天后稳定于9595的水平。药物的水平。药物的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为4040小时。小时。多达多达5050的药物在给药的药物在给药4848小时之内由尿排出。在肾功小时之内由尿排出。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。不伴有毒性的增加，因此并不需

23、要调整用药剂量。3.1.5 不良反应 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少 恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变奥沙利铂的神经毒性奥沙利铂的神经毒性l 急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性急性：四肢外周神经感觉障碍和麻木、急性咽喉感觉障碍致呼吸困难（咽喉感觉障碍致呼吸困难（遇冷加重遇冷加重）l 慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝慢性：四肢远端感觉异常和感觉迟钝草酸盐可引起电压控制的向细胞内流动的Na+电流的振幅减小，导致动作电位幅度减小，引起N毒性。3.2 乐铂（labopla

24、tinlaboplatin） 化学名：顺化学名：顺 反反1 1，2 2环丁烷二（甲胺）环丁烷二（甲胺） (S)(S)乳酸基乳酸基O O，OO合铂（合铂（） 分子式：分子式：C C9 9H H1818N N2 2O O3 3PtPt 分子量：分子量：397.34397.34 CAS No. CAS No.：135558-11-1135558-11-1 性状：白色冻干粉末性状：白色冻干粉末 结构式：结构式： H2NPtH2NOOCCOCH3 乐铂是由德国乐铂是由德国AstaAsta制药有限公司开发研制的又一制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂

25、（）复合物的）复合物的非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。同，且与顺铂无交叉耐药。 我国于我国于19981998年批准乐铂进口，山东等地医院采用年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺并在国内上市，但仍然处

26、于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的市场潜力。市场潜力。3.2.2 药理毒理 乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。 大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内

27、外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。3.2.3 药代动力学 静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度时间曲静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度时间曲线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲线，在线，在1 1小时内相似，在小时内相似，在1111小

28、时后，血循环中约小时后，血循环中约2525的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。3.2.5 不良反应 血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减少引起血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染感染 胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻 4. 其他几个正在开发的药物4.1 匹克铂（picoplatin，NX-473） NeoRxNeoRx公司于公司于20042004年年4 4月提交了一份关于匹月提交了一份关于匹克铂（克铂（picoplatinpicoplatin，NX-473NX-473）的新药临床试验申请。）的新药

29、临床试验申请。匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进行针对小细胞匹克铂是一种新生代的铂产品，它将进行针对小细胞肺癌适应症的肺癌适应症的IIII期随机临床试验。预期入选的期随机临床试验。预期入选的120120例例患者是对已有铂制剂耐受的小细胞肺癌病人；随后将患者是对已有铂制剂耐受的小细胞肺癌病人；随后将进行对结肠直肠癌的临床试验。开发匹克铂这种铂制进行对结肠直肠癌的临床试验。开发匹克铂这种铂制剂，是为了克服已有铂制剂耐药缺点、肾毒性及神经剂，是为了克服已有铂制剂耐药缺点、肾毒性及神经毒性。已有数据表明匹克铂不具有上述缺点。毒性。已有数据表明匹克铂不具有上述缺点。 4.2 JM216 JM216JM2

30、16是第一个进入临床试验的口服铂是第一个进入临床试验的口服铂()()药物。药物。由美国施贵宝公司、英国由美国施贵宝公司、英国Johnson MattheyJohnson Matthey公司和癌公司和癌症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有症研究所共同开发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，协同抗癌作用，毒性为骨髓抑制，期单药临床研究期单药临床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对表明，该药对小细胞肺癌、顽固性前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试验正在进行之中。其它一些癌种的临床试验正在进行之中。4.3 TRK-710 TRK-710TRK-710由日

31、本由日本TorayToray工业公司开发，作用机制不工业公司开发，作用机制不同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入同于顺铂，与顺铂无交叉耐药，已进入期临床。期临床。 此外，在此外，在2828个进入临床的铂类抗癌药物中，因疗个进入临床的铂类抗癌药物中，因疗效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近效欠佳或毒副作用大而被淘汰的药物有近2020个。如顺个。如顺铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙铂类化合物的环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂、二酸铂等；卡铂类化合物的恩络铂、僧尼铂、NK-121NK-121等；环己二胺类化合物的环硫铂、等；环己二胺类化合物的环硫铂

32、、DACCPDACCP等，四价铂等，四价铂类化合物的奥玛铂等。类化合物的奥玛铂等。 多年来的临床研究肯定了铂类抗肿瘤药物的抗癌多年来的临床研究肯定了铂类抗肿瘤药物的抗癌价值，但仍有许多不理想的因素存在。顺铂毒性较大，价值，但仍有许多不理想的因素存在。顺铂毒性较大，卡铂骨髓抑制严重。虽然奈达铂、奥沙利铂、乐铂等卡铂骨髓抑制严重。虽然奈达铂、奥沙利铂、乐铂等已进入临床应用，但目前这些铂族金属抗肿瘤药口服已进入临床应用，但目前这些铂族金属抗肿瘤药口服活性低，都是静脉给药，患者需住院治疗，其严重的活性低，都是静脉给药，患者需住院治疗，其严重的毒副反应极大地影响了病人的生存质量。因此期待有毒副反应极大地

33、影响了病人的生存质量。因此期待有其他剂型和可综合应用的口服剂型、局部应用和放射其他剂型和可综合应用的口服剂型、局部应用和放射增敏等新抗癌铂配合物不断问世，以供临床应用。增敏等新抗癌铂配合物不断问世，以供临床应用。紫杉醇紫杉醇l 紫杉醇（紫杉醇（Paclitaxel）是近年来发现的化学）是近年来发现的化学结构新颖、作用机理独特的新型抗癌药。是从红结构新颖、作用机理独特的新型抗癌药。是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物。1988年美国开始年美国开始期临床试验。期临床试验。1992年年12月月FDAFDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批正

34、式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌，准用于转移性乳腺癌，1997年批准其作为治疗肺年批准其作为治疗肺癌的一线用药。癌的一线用药。作用机理作用机理紫杉醇紫杉醇 微管微管 构成有丝分裂纺锤体的主要组成部分构成有丝分裂纺锤体的主要组成部分 异常聚合并保持其稳定异常聚合并保持其稳定 抑制纺锤体形成抑制纺锤体形成( (阻断阻断C分裂的分裂的G2/M期期) ) ( (其它抗微管药如长春花碱的作用是使微管解聚其它抗微管药如长春花碱的作用是使微管解聚) )预处理方法预处理方法l第一次使用紫素前第一次使用紫素前 地塞米松：地塞米松：3.75mg3.75mg口服，用紫素前口服，用紫素前12

35、12小时、小时、6 6小时小时各一次各一次 苯海拉明（或同类药）：苯海拉明（或同类药）：40mg iv, ,用紫素前用紫素前3030分分钟钟 西米替丁（或同类药）：西米替丁（或同类药）：300mg iv用紫素前用紫素前30分分钟钟l之后再使用紫素前之后再使用紫素前 地塞米松地塞米松10mg iv, ,用紫素前用紫素前30分钟分钟禁忌症禁忌症l紫杉醇禁用于已表现对紫杉醇有过敏反应的人紫杉醇禁用于已表现对紫杉醇有过敏反应的人l不能用于对聚氧乙基不能用于对聚氧乙基-35-35-蓖麻油蓖麻油(Cremophor(Cremophor EL) EL) 或用聚或用聚氧乙基氧乙基-35-35-蓖麻油配制的药物

36、蓖麻油配制的药物( (如环胞霉素浓缩注射液和替如环胞霉素浓缩注射液和替尼泊甙尼泊甙(teniposide(teniposide) )有过敏史的病人有过敏史的病人) )l禁用于严重性粒细胞减少的病人禁用于严重性粒细胞减少的病人吉西他滨l 吉西他滨（gemcitabinegemcitabine）为一新的胞嘧啶核苷衍生物，本品抗瘤谱广，对大多数实体瘤均有一定疗效，是唯一证实可以改善胰腺癌疗效的化疗药物。 抗肿瘤药物孙燕作用机理作用机理l 本品需要进入人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他滨磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐(dFdCTP)，其中dF

37、dCDP和dFdCTP为活性物质可以抑制DNA合成。l 本品为嘧啶类周期特异性抗肿瘤药物，其主要代谢物在细胞内参入DNA，主要作用与G1/S期。抗肿瘤药物孙燕不良反应不良反应在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需特殊治疗即可消失，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。吉西他滨的剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。轻到中度的消化道反应，如恶心、呕吐，少数可以有便秘、腹泻、口腔炎等。少数患者出现过敏反应，表现为皮疹，皮肤瘙痒，偶尔伴有脱皮、水泡和溃疡。通常皮疹轻度，无需减少用药剂量，局部治疗有效。抗

38、肿瘤药物孙燕：培美曲塞的药理作用培美曲塞的药理作用l 培美曲塞（培美曲塞（PEMPEM）是一种结构上含有核心）是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶、二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶和甘氨酰胺核苷酸和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶甲酰转移酶的活性，的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷

39、酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。 培美曲塞的副作用培美曲塞的副作用l 培美曲塞的副作用可在各系统均有培美曲塞的副作用可在各系统均有表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统、表现，如血液和淋巴系统、胃肠道系统、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经毒性、肝胆、肾脏、新陈代谢系统、神经毒性、眼睛、皮肤及皮下组织各系统的异常。眼睛、皮肤及皮下组织各系统的异常。 说明书中提到单药使用最常见的不良说明书中提到单药使用最常见的不良反应反应(

40、(发病率发病率20%)20%)的表现是疲劳、恶的表现是疲劳、恶心和厌食症。心和厌食症。 重在预防重在预防l 一般来说，一般来说，PEMPEM的主要副作用还是主要表现为的主要副作用还是主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具有剂量依赖性，而皮疹的预防主要是通过化有剂量依赖性，而皮疹的预防主要是通过化疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治。疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治。药物说明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前药物说明书推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗当日、化疗次日连续日、化疗当日、化疗次日连续3 3天每天口服地天每天口服地塞米松片塞米松片4mg

41、 bid4mg bid。在开始化疗之前。在开始化疗之前1 1周每天周每天补充叶酸补充叶酸0.4mg0.4mg和维生素和维生素B12 1000ugB12 1000ug，如出现，如出现严重不良反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。严重不良反应，应使用甲酰四氢叶酸解救。植物碱类l 长春瑞滨( (诺威本，盖诺诺威本，盖诺) ) 骨髓抑制骨髓抑制较明显，主要是白细胞减少，多在较明显，主要是白细胞减少，多在7 7 天内恢复。神经毒性主要表现为天内恢复。神经毒性主要表现为腱反射减低及便秘腱反射减低及便秘 ，个别病人可，个别病人可有肠麻痹，有肠麻痹，2%2%6% 6% 的病人有指的病人有指( ( 趾趾) )麻木。此药

42、对麻木。此药对静脉有剌激性，静脉有剌激性，应避免漏于血管外。应避免漏于血管外。植物碱类l依托泊苷 ( ( 鬼臼乙叉甙，足叶乙甙，鬼臼乙叉甙，足叶乙甙，VP-16)VP-16)的毒副作用：骨髓的毒副作用：骨髓抑制较明显抑制较明显( (最低值最低值 2 2 周，周，3 3 周时可恢复周时可恢复) )，消化道反应，脱发，消化道反应，脱发，位置性低血压位置性低血压( (快速滴注时快速滴注时) )。注射于血管处可引起局部剌激。本。注射于血管处可引起局部剌激。本品在品在 5% 5% 葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。葡萄糖液中不稳定，可形成微细沉淀。l依托泊甙软胶囊 主要为血液学和消化道毒性，与静脉制剂比

43、较，主要为血液学和消化道毒性，与静脉制剂比较，呕吐发生率较低。极少数可发生严重过敏反应，宜饭前服用，有呕吐发生率较低。极少数可发生严重过敏反应，宜饭前服用，有骨髓抑制作用，用药期间应定期检查病人的血象。骨髓抑制作用，用药期间应定期检查病人的血象。l替尼泊苷( ( 卫萌，威猛，邦莱，卫萌，威猛，邦莱，VM-26) 1VM-26) 1、骨髓毒性，用药、骨髓毒性，用药7 71414日后常见白细胞和血小板降低。日后常见白细胞和血小板降低。2 2、胃肠道反应：恶心呕吐是、胃肠道反应：恶心呕吐是最常见的消化道不良反应。最常见的消化道不良反应。3 3、脱发也较常见。、脱发也较常见。4 4、低血压：快速、低血压：快速输注时会发生一过性的低血压。输注时会发生一过性的低血压。5 5、过敏反应：可发生急性过敏、过敏反应：可发生急性过敏反应：反应：6 6、输注于静脉外造成组织坏死和血栓性静脉炎。、输注于静脉外造成组织坏死和血栓性静脉炎。