血管内皮功能与心血管疾病[药理学]课件.ppt

1、医学资料1 心血管药理学心血管药理学医学资料2血管内皮结构v血管壁由内膜、中膜、外膜构成血管壁由内膜、中膜、外膜构成v内膜由内皮和内皮下层构成内膜由内皮和内皮下层构成v内皮：单层扁平细胞内皮：单层扁平细胞动脉、静脉结构示意图动脉、静脉结构示意图医学资料3血管内皮的生理功能F血液与血管壁间的重要屏障血液与血管壁间的重要屏障F合成分泌功能合成分泌功能F调节血管壁通透性调节血管壁通透性F维持血管张力和血液正常流动维持血管张力和血液正常流动F抗粘附性抗粘附性F调节调节VSMC的生长和增殖的生长和增殖医学资料4血管内皮细胞的分泌功能1.EDRF:NO一、内皮细胞合成与释放的舒一、内皮细胞合成与释放的舒/

2、缩血管物质缩血管物质eNOS NOBH4GTPcGMPRelaxationL-ArginieL-CitrullineO2Endothelial cellVacular smooth muscle cellsGC医学资料5血管内皮细胞的分泌功能NO的功能：的功能：q调节血管平滑肌张力调节血管平滑肌张力q抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集q抑制内皮素等缩血管物质的分泌抑制内皮素等缩血管物质的分泌q抑制粘附因子（抑制粘附因子（ICAM-1、VCAM-1）表达）表达q抑制抑制LDL的氧化及血管平滑肌增生和迁移的氧化及血管平滑肌增生和迁移 vNO 产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因

3、产生减少或生物活性下降是导致内皮功能障碍的主要原因NO具有抗动具有抗动脉粥样脉粥样硬化和抗血硬化和抗血栓作用栓作用医学资料6血管内皮细胞的分泌功能2.PGI2COXATPcAMPRelaxationInhibition of platelet aggregation and adhesion AAPGH2Endothelial cellVSMC PlateletACPGI2 EPGI2医学资料7血管内皮细胞的分泌功能3.EDHFn是一个或一类活性因子是一个或一类活性因子,由由EC 合成释放并诱导平滑肌细合成释放并诱导平滑肌细胞膜电位超极化的非胞膜电位超极化的非NO ,非非PG类物质类物质,其内

4、皮依赖性超极其内皮依赖性超极化作用不受化作用不受NOS 及环氧酶抑制剂的影响。及环氧酶抑制剂的影响。nEDHF 引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道引起的超极化是平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放开放,致使致使K+ 外流而引起平滑肌超极化所致。外流而引起平滑肌超极化所致。nEDHF的本质依然处于争议中的本质依然处于争议中医学资料8血管内皮细胞的分泌功能3.EDHFl心血管疾病时心血管疾病时,NO 的生成和利用受到干扰的生成和利用受到干扰,cGMP 生成减生成减少少, EDHF 通路发挥更重要的作用。通路发挥更重要的作用。l高血压病人的高血压病人的EDHF 代谢异常代谢异常,是高血压导致内皮

5、舒张功是高血压导致内皮舒张功能异常的重要环节能异常的重要环节; lEDHF 释放减少与动脉粥样硬化密切相关释放减少与动脉粥样硬化密切相关医学资料9血管内皮细胞的分泌功能NOPGI2EDHFL-ArgAgonistsVascular smooth muscle cellsRCa2+Ca2+Ca2+SRCa2+Ca2+-CalmodulineNOSNOCOXNOsGCGTPcGMPK+K+XEDHFEDHFHyperpolarizationCa2+RelaxationATPcAMPACPGI2AAPGI2Endothelial cell医学资料10血管内皮细胞的分泌功能4.ET1988 年年Yan

6、agisawa从猪主动脉从猪主动脉EC 中分离提纯中分离提纯出出21 个氨基酸组成的多肽，称内皮素个氨基酸组成的多肽，称内皮素ET可分为可分为ET1，ET2，ET-3 种。种。ET-1 是目前是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽发现的最强烈的缩血管活性多肽ET通过激活钙通道，增加钙内流，促进血管平通过激活钙通道，增加钙内流，促进血管平滑肌收缩，其缩血管作用是滑肌收缩，其缩血管作用是Ang 的的10 倍。倍。医学资料11血管内皮细胞的分泌功能5. Ang uAng 主要在主要在VEC 生成生成uAng 能增加内皮细胞或内膜的通透性能增加内皮细胞或内膜的通透性,影响影响VEC 的物的物质交换质交换,

7、有助于脂质的沉积有助于脂质的沉积,成为引发成为引发AS 的重要原因之一。的重要原因之一。uAng 也可直接作用于血管平滑肌细胞也可直接作用于血管平滑肌细胞,引起血管收缩引起血管收缩,从而起到调节血压的作用从而起到调节血压的作用uAng 对于对于VEC 产生其他血管活性物质也有影响产生其他血管活性物质也有影响,它能它能促进促进VEC 表达表达ET - 1 ,抑制一氧化氮合成酶抑制一氧化氮合成酶(NOS) 合成合成NO。 医学资料12二、影响凝血系统活性的相关因子二、影响凝血系统活性的相关因子1. 血栓调节蛋白（血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）FTM是一种跨膜糖蛋白是一种跨膜糖

8、蛋白,存在于几乎所有存在于几乎所有EC 和血小板膜表面和血小板膜表面FTM 与凝血酶结合与凝血酶结合,改造凝血酶的构造改造凝血酶的构造,使凝血酶能激活蛋白使凝血酶能激活蛋白C（PC） 和凝血酶激活的纤溶抑制因子和凝血酶激活的纤溶抑制因子( TAFI) ，活化的，活化的PC 和和TAFI 分别抑制凝血酶和纤溶过程，因此分别抑制凝血酶和纤溶过程，因此TM 为内源为内源性调节凝血和纤溶的桥梁。性调节凝血和纤溶的桥梁。FTM 的血浆水平降低是体内的血浆水平降低是体内EC 损伤的一种标志损伤的一种标志,是动脉粥样是动脉粥样硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。硬化、心脑缺血、血栓形成的潜在危险因素。血

9、管内皮细胞的分泌功能医学资料132. 蛋白蛋白C（Protein C， PC）l蛋白蛋白C( PC) 是由是由EC 合成的维生素依赖性糖蛋白合成的维生素依赖性糖蛋白,它它只能由凝血酶激活。只能由凝血酶激活。lTM 存在于存在于EC表面表面,能与凝血酶结合并因此明显加能与凝血酶结合并因此明显加强凝血酶对强凝血酶对PC的激活的激活;进而水解、灭活因子进而水解、灭活因子a 和和a ,与纤溶酶激活抑制剂与纤溶酶激活抑制剂-1 （PAI-1） 反应形成共反应形成共价复合物价复合物,使使PAI-1 灭活灭活,从而促进纤维蛋白溶解。从而促进纤维蛋白溶解。l先天性先天性PC 缺乏常与致命的血栓性疾病相关联，提

10、缺乏常与致命的血栓性疾病相关联，提示示PC 在体内调节凝血中起重要作用。在体内调节凝血中起重要作用。血管内皮细胞的分泌功能医学资料143. 组织因子途径抑制剂（组织因子途径抑制剂（TFPI）q组织因子途径抑制剂组织因子途径抑制剂( TFPI) 是是Kunitz型蛋白激酶型蛋白激酶抑制剂抑制剂,可抑制凝血反应。可抑制凝血反应。qTFPI 的主要生成库的主要生成库EC 在调节血管壁细胞的功能在调节血管壁细胞的功能中起重要作用中起重要作用血管内皮细胞的分泌功能医学资料15三、影响纤溶系统活性的因子三、影响纤溶系统活性的因子T-PAT-PA和和PAI-1PAI-1 T-PA T-PA：组织型纤溶酶原激

11、活物：组织型纤溶酶原激活物 PAI-1PAI-1：纤溶酶原激活物抑制剂：纤溶酶原激活物抑制剂TAFITAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物：凝血酶激活的纤溶抑制物血管内皮细胞的分泌功能医学资料16四、四、血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子血管内皮细胞与血细胞及血小板之间的粘附相关因子免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1、PECAM-1PECAM-1选择素超家族选择素超家族 L-L-SelectinSelectin、E-E-SelectinSelectin、P-P-SelectinSelectin 整合素整合素血管内皮细胞的分泌功能医学资料1

12、7五、五、VEC合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质合成释放的促进与抑制平滑肌生长的物质转化生长因子转化生长因子TGF-TGF-（1 1）体内刺激新血管形成和血管发生）体内刺激新血管形成和血管发生, ,（2 2）体外抑制）体外抑制EC EC 的迁移和增殖的迁移和增殖, ,改变基质的形成改变基质的形成血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGFVEGF（1 1）促进血管生成）促进血管生成（2 2）促进）促进NONO、PGI2PGI2合成合成（3 3）抑制）抑制WBCWBC滚动及粘附滚动及粘附（4 4）抑制）抑制ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1引起的保内粘附引起的保内粘附血管内皮细胞

13、的分泌功能医学资料18五、五、NF-Bn核因子核因子- -kappa B kappa B 蛋白家族是一种多效性的转录蛋白家族是一种多效性的转录因子因子，活化后能调控一系列基因的表达如活化后能调控一系列基因的表达如ICAMICAM- -1 1、VCAMVCAM- -1 1 、E E- -SelectinSelectin、TNFTNF、ILIL- -1 1等。等。血管内皮细胞的分泌功能医学资料19血管内皮功能障碍内皮功能障碍内皮功能障碍（Endothelial dysfunction)Endothelial dysfunction)缺血缺血内皮细胞分泌血管调节因子平衡失调内皮细胞分泌血管调节因子平

14、衡失调血管舒张功能下降血管舒张功能下降血管通透性增加血管通透性增加白细胞粘附白细胞粘附平滑肌增生平滑肌增生血管炎症血管炎症血小板聚集血小板聚集动脉粥样硬化等动脉粥样硬化等脂类物质沉着脂类物质沉着血流动力学机械损伤血流动力学机械损伤血管内皮血管内皮（Vascular endotheliumVascular endothelium）各种心血管疾病各种心血管疾病医学资料20一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化一、血管内皮障碍与动脉粥样硬化q内皮细胞功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素和早期表现。 血管内皮功能与心血管疾病医学资料21血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍凝血酶原活性NOET炎症反应单核与EC粘附

15、性增加血小板聚集、平滑肌细胞增生促栓物质增多，斑块形成与发展激活PLC，刺激VSMC增殖动脉粥样硬化动脉粥样硬化医学资料22二、血管内皮障碍与高血压二、血管内皮障碍与高血压p研究认为高血压时研究认为高血压时VEC VEC 损伤损伤, ,其受损程度与高血压的严重程度呈正相其受损程度与高血压的严重程度呈正相关关pVEC VEC 分泌的分泌的ETET与与NO NO 的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用的失衡在高血压的发生发展中起着重要作用 血管内皮功能与心血管疾病医学资料23血管内皮功能与心血管疾病内皮功能障碍vWFNOET血管舒张功能受损反应高血压的轻重强烈收缩血管刺激VSMC增殖促使心肌肥大增

16、加5-HT、NA等缩血管作用NO、PGI2合成减少高血压高血压医学资料24三、血管内皮障碍与心力衰竭三、血管内皮障碍与心力衰竭p越来越多的研究证明越来越多的研究证明eNOS 功能下降功能下降,不仅导致不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症重塑及功能失调等病理综合症p研究已经证明血管内皮及心肌的研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS 的大量表达的大量表达都可以改善心梗塞都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能后的左室功能p对对CHF 患儿血浆患儿血浆NO ,ET,ACE 的研究表明三者的的研究表明三者的活性改变，参与活性

17、改变，参与CHF病理过程病理过程血管内皮功能与心血管疾病医学资料25三、血管内皮障碍与心力衰竭三、血管内皮障碍与心力衰竭p越来越多的研究证明越来越多的研究证明eNOS 功能下降功能下降,不仅导致不仅导致CHF病人的血管运动功能障碍病人的血管运动功能障碍,而且会引起左心室而且会引起左心室重塑及功能失调等病理综合症重塑及功能失调等病理综合症p研究已经证明血管内皮及心肌的研究已经证明血管内皮及心肌的eNOS 的大量表达的大量表达都可以改善心梗塞都可以改善心梗塞(MI) 后的左室功能后的左室功能p对对CHF 患儿血浆患儿血浆NO ,ET,ACE 的研究表明三者的的研究表明三者的活性改变，参与活性改变，

18、参与CHF病理过程病理过程血管内皮功能与心血管疾病医学资料26pACEI（1）抑制）抑制Ang生成，减轻氧化应激，保护生成，减轻氧化应激，保护NONO（2 2）保护缓激肽活性，促进）保护缓激肽活性，促进NONO和和PGIPGI2 2合成合成pAT1-R拮抗剂拮抗剂（1）抑制）抑制NOX（NADPH Oxidase)，保护，保护NO（2）增加抗氧化的活性，保护）增加抗氧化的活性，保护NO pRenin 抑制剂抑制剂改善血管内皮功能障碍的药物一、作用于一、作用于RAAS 药物药物医学资料27p卡维地洛（卡维地洛（carvedilol）（）（a a、b-b-R阻断剂）阻断剂）（1）阻断）阻断a a1

19、 1- -R，扩张血管，扩张血管（2）抗氧化作用）抗氧化作用pNebivolol（选择性（选择性b b1 1-R-R阻断剂）阻断剂）（1 1）激活）激活eNOSeNOS，促进，促进NONO合成合成（2 2）抗氧化作用）抗氧化作用（3 3）增加）增加InsulinInsulin的敏感性，改善脂代谢异常的敏感性，改善脂代谢异常改善血管内皮功能障碍的药物二、二、b-b-R阻断剂（第三代）阻断剂（第三代）医学资料28p抗氧化作用抗氧化作用p使血小板释放使血小板释放NO 增加增加改善血管内皮功能障碍的药物三、三、钙拮抗剂钙拮抗剂p降低血脂降低血脂p抗炎作用抗炎作用p降低原发性和继发性心血管事件的发生率降

20、低原发性和继发性心血管事件的发生率四、四、HMGCoA-reductase 抑制剂抑制剂医学资料29pAS是炎症性疾病，与免疫反应有关是炎症性疾病，与免疫反应有关pVarious vaccines tested against lipoproteins, cholesterol, the molecules involved in cholesterol metabolism, atherosclerosis-associated micro-organisms, and other molecules (heat shock protein, CD99, vascular endotheli

21、al growth factor-receptor, interleukin-2) have led to promising results改善血管内皮功能障碍的药物五、五、疫苗疫苗医学资料30l随着细胞陪养技术的进步随着细胞陪养技术的进步,人们对人们对VEC 的发生、功的发生、功能及其与疾病的关系有了更为深入的认识。通过对能及其与疾病的关系有了更为深入的认识。通过对VEC 标记物的检测标记物的检测,可帮助人们判断内皮细胞的功可帮助人们判断内皮细胞的功能能,并为防治心血管疾病提供新的思路。并为防治心血管疾病提供新的思路。l改变改变eNOS 活性也是目前心血管疾病研究的一个热活性也是目前心血管疾病研究的一个热点点,eNOS 的适量表达具有调节血管张力、清除氧自的适量表达具有调节血管张力、清除氧自由基、维持血管内皮功能稳定的作用由基、维持血管内皮功能稳定的作用l此外此外,研究作用于细胞生长因子的药物研究作用于细胞生长因子的药物,干预干预VEC 的的损伤、调亡也是心血管药物研究的一个方向。损伤、调亡也是心血管药物研究的一个方向。未来及展望医学资料31